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Verfahren zur Herstellung von Reserpin und reserpinähnlichen Verbindungen
oder deren Salze Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Reserpin
und reserpinähnlichen Verbindungen, deren optischen Antipoden, Racematen und deren
Salzen. Die Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R' eine niedermolekulare
Alkylgruppe und R" ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet und der Ring
A gegebenenfalls substituiert sein kann. Der Ring A kann unsubstituiert oder durch
Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratome, eine unsubstituierte oder substituierte
Aminogruppe oder vorzugsweise durch niedermolekulare Alkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxy-
oder Methylendioxygruppen, substituiert sein. Vorzugsweise befinden sich diese Substituenten
in 10- und bzw. oder 11-Stellung des Reserpingerüstes, in erster Linie in 11-Stellung.
Die Reste R, sofern dieser einen niedermolekularen Alkylrest darstellt, und R' sind
vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen. R" ist, sofern er einen Acylrest darstellt,
vorzugsweise der Rest einer aromatischen, aliphatischen,-heterocyclischen oder araliphatischen
Carbon- oder Sulfonsäure, wie niedermolekulare Fettsäuren, z. B. Essigsäure oder
Propionsäure, Benzoesäuren, wie Alkoxybenzoesäuren, z. B. 4-Methoxybenzoesäure,
3,4-Dimethoxybenzoesäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, 3,4-Methylendioxybenzoesäure,
3,4-Diäthoxybenzoesäure, Syringasäure oder O-Carbalkoxysyringasäuren, alkoxyphenylsubstituierte,
aliphatische Carbonsäuren, wie Alkoxyzimtsäure; monocyclische, heterocyclische Carbonsäuren,
wie Furancarbonsäuren, z. B. Furan-2-carbonsäuren, Pyridincarbonsäuren, z. B. Nicotin-
oder Isonicotinsäure, Thiophencarbonsäuren, z. B. Thiophen-2-carbonsäure oder Arylsulfonsäuren,
z. B. Benzol- oder p=Toluolsulfonsäure. Diese Verbindungen können links- oder rechtsdrehend
oder Racemate sein. Die rechtsdrehenden Verbindungen und die Racemate sind neue
Verbindungen.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen, in
welchen R und R" Alkyl- bzw. Acylgruppen bedeuten, und zwar die links- wie die rechtsdrehenden
oder die racemischen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie zeigen eine blutdrucksenkende und eine beruhigende Wirkung und können als Heilmittel
zur Behandlung von Angst-, Spannungszuständen und Nervosität verwendet werden. Verbindungen
der folgenden allgemeinen Formel sind besonders wertvoll:
in der X ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R und R' eine Methyl- oder
Äthylgruppe und R" den Acetyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 3,4-Dimethoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-,
3,4-Methylendioxybenzoyl-, Cinnamoyl-, 4-Methoxycinnarnoyl-, 3,4-Dimethoxycinnamoyl-
oder 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-, Furoyl-2-, Nicotinoyl- oder O-Carbäthoxysyringoylrest
bedeuten. Die übrigen Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch
wirksamen Verbindungen, in welche sie in an sich bekannter Weise übergeführt werden
können.
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Nach dem Verfahren der Erfindung können besonders Reserpin, Rescinnamin
oder Deserpidin, welche beruhigend
und blutdrucksenkend wirken,
hergestellt werden. Die linksdrehenden Verbindungen, soweit sie bekannt sind, konnten
bis jetzt nur aus Pflanzen, z. B. aus Rauwolfiapflanzen, oder aus Verbindungen,
die aus diesen Pflanzen abgetrennt wurden, erhalten werden. Die rechtsdrehenden
und racemischen Verbindungen wurden bisher aus Pflanzen nichtgewonnen und werden
zum erstenmal nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt.
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Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen
der allgemeinen Formel
in der R, R` und R" die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und der Ring A
gegebenenfalls substituiert sein kann, oder deren Salze mit niedermolekularen aliphatischen
Carbonsäuren, aromatischen Sulfonsäuren, Mineralsäuren oder Mischungen dieser Säuren
isomerisiert und aus dem entstandenen Gleichgewichtsgemisch aus 3-Iso- und anormalen
Verbindungen die anormalen Verbindungen in an sich bekannter Weise abtrennt.
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Zur Isomerisierung werden niedermolekulare aliphatische Carbonsäuren,
wie Essig- oder Propionsäure, besonders Eisessig, oder aromatische Sulfonsäuren,
wie p-Toluolsulfonsäure, oder Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B.
Salzsäure, oder Mischungen dieser Säuren verwendet. Die Mineralsäuren werden vorzugsweise
zusammen mit einer der genannten organischen Säuren verwendet, z. B. Salzsäure mit
Essigsäure. Die besten Ausbeuten lassen sich erzielen, wenn man aus dem Reaktionsgemisch
laufend die anormale Verbindung entfernt und so das Reaktionsgleichgewicht entsprechend
verändert. Die isomerisierten Verbindungen lassen sich sowohl als Base wie auch
als Salze aus der Reaktionsmischung infolge der verschiedenen Löslichkeiten der
Ausgangs- und Endverbindung in einem bestimmten Lösungsmittel leicht entfernen.
So kann man bei der Isomerisierung von 3-Isoreserpin zu Reserpin in Eisessig das
Reserpin oder ein Salz davon vom 3-Isoreserpin oder einem Salz davon entweder durch
Adsorption an ein geeignetes Adsorptionsmittel, wie Aluminiumoxyd oder Cellulose,
oder durch fraktionierte Kristallisation abtrennen. Die aus dem Reaktionsgemisch
abgetrennte Ausgangsverbindung kann man zur Verbesserung der Gesamtausbeute erneut
isomerisieren.
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Die Isomerisation läßt sich in Ab- oder Anwesenheit von Lösungsmitteln;
bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur im offenen Gefäß oder
unter Druck, besonders in einer Stickstoffumgebung durchführen.
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Entsprechend den Bedingungen der Isomerisation erhält man die Endprodukte
als freie Basen oder als Salze, vorzugsweise als Salze mit Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure,
z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Essigsäure,
Zitronensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure, -p-Aminosalicylsäure oder Acetylsalicylsäure.
Die Basen lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen und die
erhaltenen Salze wie üblich in ihre Basen umwandeln. Von Verbindungen mit freien
Carbonsäuren lassen sich auch Metallsalze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze,
herstellen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Isoverbindungen sind bekannt
oder lassen sich z. B. nach dem Verfahren von R. B. Woodward und Mitarbeitern. (vgl.
Journal of the American Chemical Society, Bd. 78, 1956, S. 2023 bis 2025) herstellen.
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Die Ausgangsverbindungen lassen sich in Form ihrer optischen Antipoden
oder ihrer Racemate verwenden. Die Racemate können in irgendeiner Stufe des Verfahrens
in ihre optischen Antipoden zerlegt werden, auch die Endprodukte lassen sich entsprechend
zerlegen. Dabei verwendet man vorzugsweise die Umsetzung der Racemate mit einer
optisch aktiven Säure oder Base, trennt die stereoisomeren Verbindungen durch fraktionierte
Kristallisation und setzt die optisch aktiven Verbindungen frei. In den erhaltenen
Verbindungen lassen sich die freien Carboxylgruppen in an sich bekannter Weise verestern,
beispielsweise durch Umsetzen mit niedermolekularen Diazoalkanen oder niedermolekularen
Alkanolen in. Gegenwart von Veresterungskatalysatoren. Veresterte Carboxylgruppen
lassen sich hydrolysieren, z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyde
in. niedermolekularen Alkanolen. Freie Hydroxylgruppen lassen sich in üblicher Weise,
vorzugsweise durch Umsetzen mit Säurehalogeniden, z. B. mit den Chloriden oder Anhydriden,
verestern.
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Es ist bekannt, daß man Reserpin aus Pflanzen, wie Rauwolfiapflanzen,
gewinnen kann (vgl. Angewandte Chemie, Bd.66, 1954, S.386 bis 390). Ferner ist es
bekannt, daß man Reserpin und reserpinähnliche Verbindungen in Gegenwart von Säuren
vollständig zu den 3-Isoverbindungen isomerisieren kann (vgl. Journal of the American
Chemical Society, Bd. 77, 1955, S.4335 bis 4343, insbesondere S. 4338, und Experientia,
Bd. 11, 1955, S.303/304, insbesondere S.303, rechte Spalte, und S. 304 die Zusammenfassung).
Es war somit nicht zu erwarten, daß sich die 3-Isoverbindungen des Reserpins oder
Deserpidins oder deren Derivate mit Säuren isomerisieren lassen.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Die
Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Man erhitzt 1 g linksdrehendes
3-Isoreserpin 24 Stunden in einer Stickstoffumgebung mit 35 cm3 Eisessig zum Sieden,
entfernt dann aus der Mischung den größten Teil des Lösungsmittels im Vakuum der
Wasserstrahlpumpe, verdünnt die Mischung mit Wasser, macht mit Ammoniak alkalisch
und extrahiert mit 50 cm3 Chloroform. Die Chloroformlösung wäscht man reit Wasser,
trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur
Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 cm' heißem Methanol gelöst, die Lösung gekühlt,
wobei eine Mischung aus Reserpin und 3-Isoreserpin auskristallisiert. Man filtriert
die Kristalle ab, rührt sie 10 Minuten mit 7 cm3 Essigsäureäthylester bei Raumtemperatur,
wobei das leichtlösliche 3-Isoreserpin in Lösung geht. Man filtriert das Reserpin
ab, wäscht es mit wenig Essigsäureäthylester und erhält 0,25 g Reserpin vom F. 250
bis 265°. Durch UmkristaBisation aus einer Mischung aus Methylendichlorid und Methanol
läßt es sich weiter reinigen. Da sowohl, Reserpin und 3-Isoreserpin gegenüber kochender
Essigsäure unempfindlich sind und die Trennung von Reserpia und 3-Isoreserpin einfach
ist, kann das zurückgewonnene
3-Isoreserpin immer wieder als neuer
Ausgangsstoff verwendet werden.
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Beispiel 2 1 g 3-Isoreserpin wird mit 0,35 g p-Toluolsulfonsäure 2
Stunden in 10 cm3 Kollidin unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann verdünnt man
die :Mischung mit 50 cm3 Chloroform und schüttelt sie mit einem Überschuß an verdünntem
wäßrigem Ammoniak. Man trennt die Chloroformlösung ab, trocknet sie über wasserfreiem
Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel unter ungefähr 50 mm Quecksilberdruck
und trennt von der gummiartigen Mischung wie im Beispiel 1 das Reserpin vom Ausgangsmaterial
ab (Ausbeute 30 °/o). Die Trennung läßt sich auch chromatographisch durchführen.
Beispiel 3 1 g 3-Isoreserpin wird in 25 cm3 wasserfreier 3n äthanolischer Salzsäure
18 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel wird dann im Vakuum
der Wasserstrahlpumpe entfernt und der Rückstand mit einer Mischung aus Chloroform
und einem Überschuß an verdünntem wäßrigem Ammoniak geschüttelt. Der abgetrennte
Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
der Wasserstrahlpumpe zur Trockne eingedampft. Entsprechend dem Beispiel 1 trennt
man das Reserpin vom 3-Isoreserpin. Die Ausbeute beträgt 20 °/o.
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Beispiel 4 Man erhitzt 1 g 0-Acetyl-3-isoreserpsäuremethylester 18
Stunden unter Rückfluß in 25 cm3 Essigsäure zum Sieden, destilliert dann unter vermindertem
Druck den größten Teil der Essigsäure ab, macht die Lösung mit verdünntem Ammoniak
alkalisch und extrahiert sie mit Chloroform. Aus der getrockneten und eingedampften
Chloroformlösung erhält man eine Mischung aus 0-Acetylreserpsäuremethylester und
OAcetyl-3-isoreserpsäuremethylester, die man auf eine mit Formamid imprägnierte
Cellulosesäule bringt. Die Säule wird mit einer Mischung aus Benzol und Cyclohexan
im Verhältnis 1:1 ausgewaschen, wobei die 3-Isoverbindung rascher durchläuft. Die
Trennung der beiden Isomeren wird durch die Fluoreszenz im ultravioletten Licht
beobachtet. Durch Eindampfen der den 0-Acetyl-reserpsäuremethylester enthaltenden
Lösungen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton erhält man reinen 0-Acetylreserpsäuremethylester
vom F.297 bis 298°. Die Ausbeute beträgt 100/,.
Beispiel 5 1 g 3-Isodeserpidin
und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure werden in 25 cm3 Eisessig 24 Stunden unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Dann entfernt man unter einem Druck von etwa 20 mm Quecksilber
den größten Teil des Lösungsmittels und schüttelt die erhaltene Mischung mit einem
Überschuß an verdünntem wäßrigem Ammoniak und 50 cm3 Chloroform. Nach dem Trennen
der Schichten trocknet man die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat
und dampft sie im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockne ein. Man löst den Rückstand
in 5 cm3 Methanol bei Raumtemperatur, wobei das Deserpidin kristallisiert. Es wird
abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. F. 224 bis 227°. Die Ausbeute beträgt
20 °/o. Das 3-Isodeserpidin bleibt in der methanolischen Mutterlauge.
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Die Trennung der beiden Verbindungen läßt sich auch entsprechend Beispiel
4 chromatographisch durchführen, wobei wiederum die Isoverbindung zuerst aus der
Säule ausgewaschen wird. Geht man in diesen Beispielen von racemischen 3-Isoverbindungen
aus, so erhält man die entsprechenden dl-Verbindungen mit normalem Aufbau in 3-Stellung.
Beispielsweise wird der dl-O-Acetyl-isoreserpsäuremethylester, F. 267 bis 268°,
zum dl-O-Acetyl-reserpsäuremethylester, der sich aus Aceton umkristallisieren läßt,
isomerisiert. Die Ausbeute beträgt 22 %.
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Beispiel 6 1 g racemisches 3-Isoreserpin wird 26 Stunden in einer
Stickstoffumgebung mit 40 cm3 Eisessig unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der größte
Teil des Eisessigs wird dann unter einem Druck von etwa 18 mm Quecksilber entfernt,
die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Man extrahiert
die Mischung mit 100 cm3 Chloroform, wäscht den Chloroformextrakt mit Wasser, trocknet
ihn über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockne
ein. Den Rückstand behandelt man mit Äthanol, wobei Kristalle gebildet werden. Die
papierchromatographische Analyse zeigt, daß der Rückstand aus einer Mischung aus
dl-Reserpin und dl-3-Isoreserpin besteht. Die Rf-Werte stimmen mit denen der natürlichen
optisch aktiven Verbindungen überein. Bei der papierchromatographischen Trennung
werden die racemischen Verbindungen erhalten. Die Ausbeute beträgt 25 °/o. Das Infrarot-Spektrum
des so erhaltenen dl-Reserpins zeigt in einem Paraffinöl (bekannt unter der Handelsbezeichnung
»Nujol«) die folgenden charakteristischen starken Banden: 2,92, 5,76, 5,83, 6,13,
6,28, 6,67a. Beispiel 7 3 g dl-3-Isoreserpsäure, welche durch Hydrolyse von dl-O-Acetyl-3-isoreserpsäuremethylester
mit einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung erhalten wurde, werden in 100 cm3
wasserfreier 3 n äthanolischer Bromwasserstofflösung 20 Stunden unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum der Wasserstrahlpumpe,
schüttelt den Rückstand mit einer Mischung aus Chloroform und 200 cm3 1,5 n wäßrigem
Ammoniak, trocknet den Chloroformextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft
ihn unter einem Druck von etwa 20 mm Quecksilber zur Trockne ein. Aus der rohen
Mischung läßt sich die dl-Reserpsäure durch fraktionierte Kristallisation aus einer
Mischung aus Aceton und Methylenchlorid erhalten. Die Ausbeute beträgt 22"/,. Die
dl-Reserpsäure bildet ein wasserlösliches Hydrochlorid. Die freie dl-Reserpsäure
zeigt, aufgeschlämmt in einem Paraffinöl (»Nujol«), im Infrarotteil des Spektrums
die folgenden charakteristischen Absorptionsbanden: 3520 bis 3480, 3240 cm-' (breite
Bande), 2900, 2850 cm-' (breite Bande), 1625, 1605 bis 1585 cm-' (breite Bande),
1570, 1505, 1465, 1395, 1378, 1365, 1317, 1280, 1242, 1221 cm-' (flach), 1201, 1163,
1140, 1108, 1078, 1028, 973, 950, 905, 829, 804, 750 und 720 cm-'.
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In entsprechender Weise kann die dl-Deserpidinsäure in einer Ausbeute
von 190/, aus dl-3-Isodeserpidinsäure erhalten werden. Die dl-Deserpidinsäure
kristallisiert aus Methanol und zeigt im Infrarotspektrum in Paraffinöl (»Nujol«)
die folgenden Absorptionsbanden: Starke Banden bei 3379 bis 3201, 1580, 1454, 1377,
1318, 1199, 1137, 1082, 740 cm-'; mittlere Banden bei 1709, 1241, 1227, 1190, 1025,
1009, 977 cm-'; schwache Banden bei 925, 900, 877, 849 cm-' und Schultern bei 1301,
1156, 837, 765 und 720 cm-'.
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Beispiel 8 1,5g dl-3-Isoreserpsäuremethylester werden 24 Stunden in
22 cm3 Essigsäure unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Der größte
Teil der Essigsäure wird dann unter einem Druck von etwa 14 mm Quecksilber abdestilliert,
die Lösung mit verdünntem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äthylentrichlorid
extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man eine rohe Mischung
aus dl-Reserpsäuremethylester und dl-3-Isoreserpsäuremethylester. Diese wird auf
eine mit Formamid imprägnierte Säule aus Cellulose gebracht und mit einer Mischung
aus Benzol und Cyclohexan ausgewaschen, wobei die Isoverbindung zuerst durchläuft.
Nach dem Eindampfen des Eluates und Umkristallisieren des Rückstandes aus einer
Mischung aus Chloroform und Aceton erhält man den reinen dl-Reserpsäuremethylester.
Die Ausbeute beträgt 23"/,. Der dl-Reserpsäuremethylester, aufgeschlämmt in. einem
Paraffinöl (»Nujol«), zeigt im infraroten Teil des Spektrums die folgenden Absorptionsbanden:
3510, 3365, 2850 bis 2950 cm-' (breite Bande), 1724, 1632, 1578, 1500, 1465, 1380,
1362, 1355, 1340, 1332, 1312, 1298, 1268, 1245, 1225, 1202, 1155, 1088, 1068, 1055,
1040, 1030, 1020, 1008, 970, 940, 912, 890, 860, 848, 835, 785, 770, 753, 720, 710,
655 und 625 cm-1, Beispiel 9 Man erhitz 0,5g dl-3-Isodeserpidin und 0,25g p-Toluolsulfonsäure
in 30 cm3 Essigsäure 20 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, entfernt den größten.
Teil des Lösungsmittels unter einem Druck von etwa 18 mm Quecksilber und schüttelt
die Mischung mit 30 cm3 Chloroform und einem Überschuß an verdünntem wäßrigem Ammoniumhydroxyd,
trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie zur
Trockne ein. Der Rückstand besteht entsprechend. den Ergebnissen der papierchromatographischen
Analyse aus einer Mischung aus dl-3-Isodeserpidin und dl-Deserpidin. Die Trennung
dieser beiden Isomeren wird auf einer Cellulosesäule entsprechend Beispiel 8 durchgeführt.
Das dl-Deserpidin, das in einer Ausbeute von 25 °/o erhalten wird, bildet kristalline
Salze, wie das Hydrochlorid, das Nitrat oder das Pikrat. Es löst sich in einem Überschuß
von verdünnter Essigsäure und bildet so das Acetat. Sein Infrarotspektrum in Paraffinöl
(»Nujol«) zeigt die folgenden starken Banden: 1731, 1715, 1590, 1504, 1415,
1332, 1274, 1250, 1226, 1124, 1100, 1005, 977, 761, 728 cm-'. , In gleicher
Weise, ausgehend vom dl-3-Isodeserpidinsäuremethylester, gewinnt man den dl-Deserpidinsäuremethylester
in einer Ausbeute von 210/,. Er zeigt im Ultraviolett-Absorptionsspektrum
in äthanolischer Lösung die folgenden Banden: Maxima A. = 222 m#t (a = 7510), 289
m#t (a = 6400) ; Minima bei Z. = 248 mp. (a = 2000) und 288 m#t (a = 6360).
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Aus den entsprechenden Isoverbindungen erhält man, in gleicher Weise
die folgenden Verbindungen:
| Ri R@ R3 I R,, ( F. _ |
| H H Cl - CH, 282° |
| H H - C113 - C113 265 bis 269° |
| H C1130 - H - C113 159 bis 162° |
| H H CH,CH20- - C113 291 bis 293° |
| H R2 und R3 = - 0 - C Hz - 0 = - CH, 248 bis 249° |
| H H C1130- -C2115 235 bis 239° |
| -C113 H H - C113 >300° |
| H - C1120 - H - C113 266 bis 267° |
| H H CH3S - - C113 >300° |
| C1130 - H H - C113 298 bis 300° |
| H C1130 - C1130 - - C113 >300° |
| H Cl - C1130- -C113 "310° |
| (Zersetzung) |