DE2003653B2 - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-20-on-3beta, 5beta, 14beta, 21-tetrol bzw. dessen 3,21-di-tetrahydropyranyläther sowie die entsprechenden Zwischenprodukte - Google Patents

Description

Aus der deutschen Auslegeschrift 12 40 075 ist bereits bekannt, daß man, ausgehend von I¹⁴-! 1-Dcsoxycorticosteron-acelat, in einer lOstufigen Reaktionsfolgc zum Pregnai->-20-on-3/i,5/i,l4/;,2l-tctrol-3,21-diacetat gelangt, welches anschließend in drei weiteren Reaktionsschrilten in Periplogenin, das AgIukon eines natürlichen Herzglykosids, überführt werden kann.

Bei diesem Syntheseweg wird die für die spätere Umsetzung mit Lithiumäthoxyacetylid notwendige 20-Ketofunktion zunächst zwangsläufig zur 20-Alkoholgruppe reduziert; diese muß später reoxydiert werden. Hierfür müssen zwei experimentell nur schwer zu beherrschende selektive Acetylierungen in 3- und anschließend in 21-Stellung durchgeführt weiden. Vorteilhafter für den Butenolidringschluß ist das freie Tetrol bzw. sein 3,21-Bis-tetrahydropyranyläther. Das Pregnan-20-on-3/y,5/i, 14/i,21 -tetrol-3,21 -diacetat läßt sich aber nur teilweise in das freie Tetrol verseifen, da dabei in erster Linie offenbar die l4/)'-Hydroxygruppe in irreversibler Reaktion mit der 20-Ketofunktion zum cyclischen Halbacetal der Tcilformel

HO

St < C

CH₂OH

reagiert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein vorteilhaftes Herstellungsverfahren von Pregnan-20-on-3/i,5/i,l4/i',21-tetrol mit freien Hydroxygruppen, bei dem auf den durchlaufenen Zwischenstufen die 20-Ketofunktion mit Kelalschutzgruppe latent cr-

j^r> halten bleibt und in letzter Stufe durch Hydrolyse gespalten wird.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die genannten Verbindungen sowie die entsprechenden Zwischenprodukte.

i« Das Verfahren zur Herstellung von Prcgnan-20-on-3/)',5/;, 14/;,21-tetrol der Formel X bzw. dessen 3,21-diletrahydropyranyläther ist dadurch gekennzeichnet, daß man l⁴¹⁴-Pregnadicn-3,20-dion-21-ol I mit Äthylenglykol oder Neopentylglykol in das entsprechende

»■> 3,20-Bis-alkylendioxy- I -pregnadien-21-ol Il überführt, dieses mit Aeylierungsmilteln behandelt, das erhaltene 21-Acy la! Ill anschließend partiell entkelalisiert, die 3-Kelogruppe des 20-Alkylcndioxy- I⁴¹⁴-pregnadien-3-on-2I-ol-acelats IV mit metallorganischen

-,o Reduktionsmitteln zur 3-Hydroxygruppe (Verbindung V) reduziert, wobei gegebenenfalls die 21-Acylatgruppe gleichzeitig in die freie Alkoholgruppe überführt werden kann, das so erhaltene 20-Alkylendioxy-I⁴¹⁴-prcgnadien-3,2l-diol bzw. -21-Acylat zum 20-AI-

v, kylendioxy- I^4l4-pregnadien-3,2l -diol-diacetat Vl acyliert, dieses mit unterbromiger Säure behandelt, das 5\,Ι5λ - Dibrorn - 20 - alkylendioxy - pregnan-3/;,4/;,I4/i,2l-lelrol-3,21-diacylat VII anschließend mit anorganischen Basen oder deren Gemisch behandelt

,» und das so erhaltene 20-Alkylendioxy-4/j(5/j'),14/i(l5/i)-dioxido-pregnan-3/)',2l-diol VIII bzw. das entsprechende 3,21-Diacylat anschließend mit metallorganischen Reduktionsmitteln zum 20-Alkylcndioxy-prcgnan-3/i,5//, 14/>',21-tctro! IX reduziert und dieses dann

,-> mit Säuren zum Pregnan-2()-on-3//,5/i,l4/i',2l-tctrol X cnlkelaiisieri und dieses gegebenenfalls anschließend mit Dihydropyran in den entsprechenden 3/;,2l-Ditetrahydropyranyläther überführt.

CH, OH

(I)

(H)

ο /

CH2	OAc	0
	O \
C /\	\ R /

(III)

(IV)

(OH) CH₂OAc

HO

(V) AcO

(VI)

HO

(AcO)

(OAc) CH₂OH

C R

(VII)

(VIII)

HO

	-Λ	(	ο / \	653
	λ/	\y	/ \ : R \ /
20 03		OH	0
CH2OH
	>

OH

(IX)

-CH,

R =

CH,

HO

OH

Das als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete .I¹⁴-l 1-Desoxy-corli- ■ costeron wird durch übliche Verseifung mittels Kaliumhydrogencarbonat in wäßrigem Methanol oder Nalriummethylat in Methanol aus dem bekannten l'⁴-l I-Desoxycorticosteron-21 -acetal erhalten, es kann auch das 21-Acetat selbst verwendet werden. _;

Zur Durchrührimg des Verfahrens wird 1¹⁴-11-Desoxycorticosteron I bzw. sein 21-Acylat mit ÄUiylenglykol oder Neopentylglykol in Gegenwart von Säuren, gegebenenfalls einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol oder Toluol als Wasserschleppmittel in das entsprechende 3,20-BisketaI überführt. Besonders vorteilhaft suspendiert man die Steroidkomponentc in Äthylenglykol und destilliert in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure laufend Glykol im Hochvakuum ab. Bei diesem Verfahren werden Ausbeuten bis zu ;■ 80% an kristallinen Bisketal erhalten. Dabei findel unter den sauren Ketalisierungsbedingungen keine Isomerisierung der /I^l4-Doppelbindung in die thermodynamisch stabilere /I⁸"⁴' bzw. 1^8|9|-Position statt. Wird /1^I4-11-Desoxy-corticosteron als Ausgangssub- ι, stanz eingesetzt, so wird nach der Ketalisierung die freie 21-Alkoholgruppe mit üblichen Acylierungsmitteln, beispielsweise Essigsäureanhydrid in Pyridin, in fast quantitativer Ausbeute verestert.

Die 3-Ketalgruppe wird anschließend in sehr guten ,,, Ausbeuten (80—90% d. Th.) partiell gespalten, wobei die 20-Ketalgruppe erhalten bleibt. Zu dieser partiellen Ketalspaltung löst man das Bisketal in einem Lösungsmittel, das Kelogruppen enthält, beispielsweise Aceton, Methyläthylketon und behandelt die Lösung mit einer ,, starken Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefel- oder Salzsäure; man arbeilet bei Temperaturen zwischen — 2O'^JC und den Siedepunkten der verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Zimmertemperatur; die Einwirkungszeit kann 2—48 ·<> Stunden, vorzugsweise 8—24 Stunden betragen.

Die .I¹⁴-Doppelbindung wird während dieser Behandlung überraschenderweise wiederum nicht in die thermodynamisch günstigere I⁸"⁴¹ bzw. /I^s'⁹'-Position isomerisiert wie man nach R e i c h s I e i η el al., HeIv.,Chem. AcIa 50(1967), Seite 1249 hätteerwarten können. Zur Reduktion der so erhaltenen freien 3-Ketogruppc in IV werden metallorganische Rcagen-(X)

-CH,

-CH,

CH,

CH,

tien, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumlri-t-butoxyaluminiumhydrid oder Nalriumborhydrid verwendet. Als Lösungsmittel kommen Äther, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Alkohole, wie z. B. Methanol oder Äthanol in Betracht. Man arbeitet bei etwa 0 bis 60 ¹C. Bei Benutzung von Lilhiumaluminiumhydrid wird die 21-Acylatgruppc gleichfalls reduziert, wobei sich die 21-OH-Gruppe bildet. Bei Verwendung der anderen angeführten Reduktionsmittel bleibt die 21-Acylatgruppe im allgemeinen erhalten, was für die Folgereaktion nicht von Bedeutung ist, da in nächster Stufe ohnehin acyliert wird, um die 3- und gegebenenfalls dabei auch die 21-Hydroxygruppe zu acylieren. Anschließend wird an die . I⁴- und /I^l4-Doppelbindungen der so erhaltenen Verbindungen VI unterbromige Säure angelagert, indem man in üblicher Weise diese mit Säuren aus N-Bromverbindungen, wie beispielsweise Ν,Ν-Dibrombenzolsulfonsäureamid oder N-Bromacetamid in Freiheit setzt. Die 20-Kctalgruppe wird dabei nicht abgespalten. Anschließend behandelt man das erhaltene Bisbromhydrin VII mit Basen, wobei unter HBr-Eliminierung die 4/ϊ(5/ί),14/ί(15/ί)-Bisepoxydgruppen gebildet werden. Bei Verwendung von anorganischen Basen, wie beispielsweise Nalron- oder Kalilauge in Methanol, erhält man unter gleichzeitiger Verseifung der 3- und der 21-Acetalgruppe das 20-Alkylendioxy-4//(5//),14/<(l5/f)-dioxido-pregnan-3/i,2l-diol (VIII). Bei Verwendung von tertiären organischen Basen, wie beispielsweise 1,5-DiazobicycIo[4,3,0]-5-nonen, Diäthylanilin, Triäthylamin, in indifferenten Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofuran, Essigester, Benzol, werden im allgemeinen die Acylgruppen in 3- und 21 - Position bei der Bildung der Epoxydgruppen nicht gleichzeitig mit verseift.

Nach der anschließenden redukliven Aufspaltung der beiden Oxidogruppen in 4(5)-und I4(15)-Position in VIII mit metallorganischen Reagentien werden die etwa vorhandenen 3- und 21-Acylatgruppen gleichzeitig in die freien 3- und 21-Hydroxygruppen überführt, Und man erhält in beiden Fällen das gleiche Reduktionsprodukt, das 20-AIkylendicxy=prcgnan-3/i,5/;,14/;,2l-telrolIX. Die reduktive Aufspaltung wird beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in den dafür üblichen inerten Lösungsmitteln wie z. B. Tetra-

hydrofuran oder Äther durchgerührt. Zur Darstellung des Tetrols X spaltet man die 20-Alkylendioxygruppe. Als besonders vorteilhaft zur Abspaltung der 20-Ketalgruppc ist 15- bis 75minütiges Erhitzen der Steroidkomponentc X in einem Gemisch Eisessig/Wasser im Verhältnis 3:1 bis 2: I auf vorzugsweise HO C bis 100 C. Unter diesen Bedingungen gelingt es überraschenderweise, die säureempfindlichen tertiären Hydroxygruppen in 14- und 5-Posilion zu erhallen. Dabei werden bis zu 80% an reinem, kristallisiertem Pregnan-20-on-3//,5//.14/i,21-tetrol X erhalten.

Das so erhaltene Verfahrensprodukt kann anschließend mil Dihydropyran selektiv mit quantitativen Ausbeulen in den Prcgnan-20-on-3/i.5/i,14/),2l-tclrol-3,21-dipyranyläiher überführt werden. Man arbeitet unter Zusatz von inerten Lösungsmitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol. Toluol und unter Zusatz von sauren Katalysatoren, wie beispielsweise Borlrifluorid-älheral, Phosphoroxychlorid, Salzsäuregas, bei 0 bis etwa 50 C, vorzugsweise bei 20 C.

Das gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Prcgnan-2()-on-3/i'-5/;-I4/i-2l-lctrol ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Darstellung des Pcriplogenins. das eine positiv inotropc Wirkung aufweist. Dieses Tetrol X bzw. sein Bispyranyläthcr kann in nur zweistufiger Rcaktionsfolge mit Lilhiumacctylid in Lösungsmitteln wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder in Gemischen dieser Lösungsmittel in die entsprechenden 20-Oirbinolderivate überführt werden, die durch anschließende kurze saure Behandlung spontan unter Butenolidringschluß Periplogenin ergeben, wobei gleichzeitig die Pyranyläthergruppen in 3- und 2!-Stellung eliminiert werden.

Darüber hinaus kann das Verfahrensprodukt CX) als Ausgangsmetcrial für weitere, pharmazeutisch wertvolle Verbindungen in der Pregnan-Reihc dienen. Weiterhin kann auch das während des Synthcsewcgs als Zwischenprodukt erhaltene 20-Alkylendioxy-I⁴¹⁴-pregnadien-3-on-21-ol-acelal IV als wichtiges Schlüsselprodukt zur Darstellung weilerer herzwirksamer Cardenolide vom Digitoxigcnein-, Uzarigenin- und Canarigcnintyp verwendet werden.

Beispiele Beispiel 1

Prcgnan-20-on-3//,5/;, 14/i,21 -tetrol
a) Herstellung von Il

40 g Pregna-4.14-dien-3,20-dion-2l-ol (I), 0,73 g p-Toluolsulfonsäure und 1650 ml Äthylenglykol werden 90 Minuten lang bei einem Druck zwischen 2 bis 3,5 mm/Hg und bei einer Temperatur von etwa 80"C einer langsamen Destillation unterworfen. Anschließend werden zunächst 50 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung zum Rcaklionsgcmisch zugesetzt und danach mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet und destilicrt im Vakuum ab. Man löst den Rückstand in Mcthylenchlorid/Melhanol und destilliert das Methylenchlorid anschließend weitgehend ab, wobei das Rcaklionsprodukt aus dem verbliebenen Methanol langsam auskristallisicrt. Man nitriert ab und erhält 34,3 g 3,20-Bisälhylcndioxy- l^5l4-pregnadicn-21-öl (II) vom Schmelzpunkt 202 204 C.

Charakl IR-Bandcn (in KBr): 3450.3040, 1085, 1045 cm ', keine Banden im CO-Bereich mehr vorhanden.

(Die Schmelzpunkte wurden mit der Koflerheizbank der Fa. Reichert bestimmt und sind unkorrigicrl.)

b) Herstellung von III

33,9 g 3,20-Bisälhylendioxy- I^5l4-prcgnadicn-21-ol (II) werden in 237 ml Pyridin sowie 119 ml Acetanhydrid gelöst und 16 Stunden bei 20 C stehengelassen.

κι Danach gießt man das Reaklionsgemisch in 1,5 1 Wasser ein. filtriert das nach einiger Zeit ausgefallene Kristailisal ab, wäscht es mit Wasser nach und trocknet es im Vakuum über P₂O₅. Man erhält 35,3 g 3,20-Bisäthylendioxy-21-aceloxy-I⁵¹⁴-pregnadien (III) vom

ι-, Schmelzpunkt 152 C.

Charakl. IR-Banden (in KBr): 3050, 1745, 1235. 1095, 1045 cm '. kein OH mehr vorhanden.

c) Herstellung von IV

35,3 g 3,2()-Bisäthylendioxy-2l-aeetoxy- P'⁴-prcgnadicn (111) werden in 920 ml Aceton gelöst und mit 3,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man läßt 15 Stunden Stehen, bei 20 25 C gießt man das Reaklionsgemisch auf 2 1 Wasser und stellt mit 2 n-Natronlaugc

2^r, auf pH ~ 6 ein. Das ausgefallene Krislallisat wirdabliliricrl, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P₂O₅ getrocknet. Man erhält 29,4 g 20-Äthylendioxy-21-acetoxyl⁴¹⁴-pregnadien-3-on (IV) vom Schmelzpunkt 118 C.

in Charakl. IR-Banden (in KBr): 3050, 1740, 1670, 1610. 1225, 1040 cm"'.

UV: >._mux = 238 πΐμ (CH₃OH), : = 16 200.

d) Herstellung von V

Eine Lösung von 33,3 g 20-Äthylendioxy-21-acetoxy-l⁴¹⁴-pregnadien-3-on (IV) in 800 ml abolutem Tetrahydrofuran wird bei 0—5"C Innenlempcratur langsam zu einer Suspension von 13,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Danach rührt man das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei 20' C und setzt anschließend das überschüssige LiAIH₄ nacheinander mit Essigcster. Methanol und Wasser um. Danach setzt man

₄r_t Äther zu, filtriert über ein Klärschichtfiller ab und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Der erhaltene Rückstand ergibt nach dem Digerieren mit Äther 26,9 g 20-Äthylendioxy- l⁴¹⁴-pregnadien-3/(,2ldiol (V) vom Schmelzpunkt 210 C.

5„ Chrakt. IR-Bandcn (in KBr): 3480 (breit), 3040, 1650,1045 cm"¹, kein UV-Maximum mehr vorhanden.

e) Herstellung von VI

-,<-, 23,6 g 20-Äthylendioxy-,!⁴¹⁴-pregnadien-3/f,2l-dio! (V) werden in 236 ml Pyridin wowic 83 ml Acetanhydrid gclösl und 16 Stunden bei 20"C stehengelassen. Danach gießt man das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser ein, filtriert das ausgefallene Krislallisat ab,

bo nimmt dieses in Methylenchlorid auf, wäscht anschließend mil Wasser und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhall das 20-Äthylendioxy- I⁴¹⁴-prcgnadicn-3/f,21 -diol-diacetat (VI )als Schaum (28,2g), das ohne Weiterbehandlung in die Folgcrcaktion cin-

h"i gesetzt wird.

Charakt. IR-Bandcn (als Schaum in KBr): 3045, 1740-1720,1650,1240- 1215(breit), 1040. 1010cm ', kein OH mehr vorhanden.

0 Herstellung von VII

Zu einer Lösung von 28,1 g 20-Äthylcndioxyl^4l4-pregnadien-3/i,21-diol-diaeetat (VI) in 280 ml Dioxan werden bei K) C 114 ml Wasser, 14,7 ml Eisessig und danach 20,9 g Ν,Ν-Dibrombenzol-sulfonamid eingerührt. Nach 3 Stunden Rühren bei 10- 15 C wird in 1,5 1 Wasser, das Na₂SO., enthält, eingegossen, der Niederschlag abiiltriert und dieser dann in Methylenchlorid aufgenommen. Nachdem Waschen mit Wasser destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum bei maximal 30"C Badtemperatur ab und setzt das erhaltene 5-v, 15*-Dibrom-2()-äthy!endioxy-pregnan-3/)', 4/»\!4/i,21-tetrol-3,21-diacetal (VII, 36,8 g Schaum) sogleich ohne Weiterbehandlung in die Folgcrcaktion ein.

Charakt. IR-Banden (in KBr): 3470, 1730, 1225, 1035 cm"¹. Beilsteinprobe positiv.

g) Herstellung von VIII (3,21-Diol)

Eine Lösung von 36,1 g 5i,l5^-Dibrom-20-äthylcndioxy-pregnan-3/i,4/j, 14/i,21 -tetrol-3,21 -diacetat (VIl) in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 36 g Ätzkali in 26 ml Wasser versetzt und 17 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man 200 ml Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der erhaltene Rückstand wird aus Mcthylenchlorid/Methanol/Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 15,3 g 2()-Äthlendioxy-4/i(5/<), 14/;(15/i)-dioxido-pregnan-3/^,21-dioI (VIII) vom Schmelzpunkt 210-212'C.

Charakt. IR-Banden (in KBr): 3490, 3420 (meistens als Schulter), 1145, 1030 cm"¹.

Beilsteinprobe negativ.

h) Herstellung von IX

1. Eine Lösung von 18,4 g 20-Äthylendioxy-4/f(5/<), l4/<(I5//)-dioxido-pregnan-3/i,21-diol in 630 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei OC innerhalb 60 Minuten zu einer Suspension von 12g Lithiumaluminiumhydrid in 430 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Anschließend rührt man zunächst noch 40 Minuten bei OC und erhitzt dann 4 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen zersetzt man das überschüssige LiAIH^ nacheinander mit 148 ml Methanol und 17 ml Wasser. Nach Zusatz von 510 ml Äther filtriert man durch ein Klärschichtfilter und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab.

Der erhaltene Rückstand wird aus Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 17,2 g 20-Äthylcndioxy-pregnan-3/f,5/i,14/i,21-tctrol vom Schmelzpunkt 210—212"C.

Charakl. IR-Banden (in KBr): 3500-3460, 1080. 10,40, 1020 cm-'.

2. 6,2 g des nach Γ) erhaltenen 5/\,l5,\-Dibrom-20-älhylen - dioxy - pregnan - 3//,4/ί, 14//,21 - tclrol-3,2l-diacelats(VII)(Schauni)wcrdenin3O ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,75 g 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-5-nonen in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Dabei fällt sogleich das Hydrobromid der genannten Base aus. Nach 16 Stunden Stehen bei 20°C gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser, extrahiert dieses mit Mcthylenchlorid, wäscht letzteres mit Wasser und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 4,4 g 20-Äthylcndioxy-4/i(5/-'), 14/,'( 15/»')-dioxido-pregnan-3/i',21-diol-diacelat (Vl II) als pseudokristallincn Schaum, der ohne Weiterbehandlung in die j Folgeraktion eingesetzt wird.

Charakt. IR-Bandcn (in KBr): 1724-1730, 1230, 1150, 1020-1030 cm"¹.

Eine Lösung von 3,15 g des erhaltenen Rcaklionsprodukles VIII (3,21-Diacctat) in 220 ml abs. Tclrahydrofuran wird bei 0 C zu einer Suspension von 6 g Litjhiumaluminiumhydrid in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Anschließend rührt man zunächst noch 40 Minuten bei 0 C und erhitzt dann 4 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen zersetzt man das

ι--, überschüssige LiAIH₄ nacheinander mit Essigcstcr, Methanol und Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die Extrakte mit halbkonzentrierter Kochsalzlösung, destilliert die Lösungsmittel ab und bringt den erhaltenen Rückstand mit Äther zur K rislallisation. Nach dem Umkritallisieren aus Methylenchlorid/Äthcr erhält man das 20-Äthylendioxy-prcgnan-3/;,5/i,14/),2l-letrol mit den gleichen unter h) I angegebenen physikalischen Daten, wie Schmelzpunkt und IR-Speklrum.

i) Herstellung von X

Eine Lösung von 14,3 g 20-Äthylendioxy-pregnan-3//,5//,l4/.',2l-tetrol (IX) in 121,4 ml mit Stickstoff gesättigtem Eisessig und 48,4 ml mit Stickstoff gesättigtem Wasser wird 45 Minuten unter Stickstoffatmosphäre auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen trägt man das Rcaklionsgemisch vorsichtig in 1040 ml gesättigtes Natriumbicarbonat ein, extrahiert mehrmals (7mal) mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser,

3<-, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel ab. Der erhaltene schaumige Rückstand wird aus Methanol/Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 11,3 g Pregnan-20-on-3//,5/i,l4//,21-tetrol (X) vom Schmelzpunkt 211— 214"C.

Charakt. IR-Banden (in KBr): 3440-3420 (breit), 1700, 1080, 1050,995,970,950,925,900,855,820 cm"¹ im Bereich 110-800 cm"¹.

Beispiel 2

Pregnan-20-on-3//,5//,l4//,21 -tetrol-

3,2 1-di-tctrahydropyranyläl her

Eine Lösung von Ig Pregnan-20-on-3/i,5/i',l4//, 21-lclrol (X) in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 0,64 ml Dihydropyran sowie 3 Tropfen Phosphoroxychlorid versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 20"C gießt man das Reaktionsgemisch auf überschüssiges Natriumbicarbonat enthaltendes Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser,

y-, das einen Tropfen Pyridin enthält, und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 1,43 g Pregnan-20-on-3/ί,5//,14/ί,21 -tetrol-3,21 -di-lctrahydropyranyläther als helles klares öl, das im Hochvakuum bei 25"C getrocknet wird.

bo Ausbeute: 1,31 g.

Charakt. IR-Bandcn (als Ölfilm): 3500 (Schulter), 3440, 1700, 1190 cm"¹ sowie eine Anzahl von Banden zwischen 1150-950 cm'¹.

Claims (4)

1. Patentansprüche:

   I. Verfahren zur Herstellung von Pregnan-20-on- 3/Λ5/»',14/j,21-tetrol, bzw. dessen 3,21-di-tctrahydropyranyläther, d a d u r c 1 gekennzeichnet, daß man l⁴-¹⁴-Pregnadien-3,20-dion-2l-ol mit Äthylenglykol oder Neopentylglykol in das entsprechende 3,20-Bis-alkylendioxy- l⁵-^l4-pregnadien-2l(-ol überführt, dieses mit Acyiierungsmitteln behandelt, das erhaltene 21-Acyiat anschließend partiell entketalisiert, die 3-Ketogruppe des erhaltenen 20-Alkylendioxy- l^4l4-pregnadien-3-on-21-ol-acetat mit metallorganischen Reduktionsmitteln zur 3-Hydroxygruppe reduziert, wobei gegebenenfalls die 21-Acylatgruppe gleichzeitig in die freie 2!-Alkoholgruppe überführt werden kann, das so erhaltene 20-Alkylendioxy- I^4l4-prcgnadien-3,2l-diol bzw. -21-Acylat zum 20-Alkylendioxy- I^4l4-pregnadien-3,2l-diol-diacelat acy-

   licrt, dieses mit unlerbromigcr Säure behandelt, das erhaltene 5>,15\-Dibrom-2()-alkylcndioxy-prcgnan-3/i',5/)',14//',2l -tetrol-3,21 -diaeylal anschließend mit anorganischen oder organischen Basen oder deren Gemischen behandelt, und das so erhaltene 20-Alkylendioxy-4/i'(5/;),14//(l5/i)-dioxido-pregnan-3/.',2l(-diol bzw. das entsprechende 3,21-Diacylat anschließend mit metallorganischen Reduktionsmitteln zum 20-Alkylendioxy-pregnan-3/;,5/i, 14/)',21-tetrol reduziert, die erhaltene Verbindung mit Säuren zum Prcgnan-20-on-3/;,5/i, 14/1,21-telroI der Formel X enlkctalisiert und dieses gegebenenfalls mit Dihydropyran in den entsprechenden 3/j - 21 - Diletrahydropyranylälncr überführt.
2. 2.20-Ätllylendioxy-2l-acetoxy- I^4l4-pregnadicn-3-on.
3. 3. Prcgnan-20-on-3/),5/i,2l-lelrol.
4. 4. Pregnan-2()-on-3/i',5/;, 14/;,21 -tetrol-3,21 -di-tetrahydropyranyläthcr.