DE2330742A1 - Arzneimittel, verfahren zur herstellung von dafuer geeigneten wirkstoffen und diese oxoalkyl-dialkyl-xanthine - Google Patents

Arzneimittel, verfahren zur herstellung von dafuer geeigneten wirkstoffen und diese oxoalkyl-dialkyl-xanthine

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Description

CHBMISCHB WEMOj ALBERT AKTIENGESELLSCHAFT, Wiesbaden, Albert»tr«Bc 10-14 Patentanmeldung
Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung von dafür geeigneten Wirkstoffen und diese Oxoalkyl-dialkyl-*anthinc .
Die Herstellung von l-(Oxoalkyl)-3,7-dimethyl-xanthinen und von 7-(Oxoalkyl)-t,3-dimethyl-xanthiaen ist bekannt. Diese Oxoverbindungen besitzen sowohl eine gute Wasser- wie Lipoidlöslichkeit und zeigen eine ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung »ei geringer Toxizitit.
Es sind auch Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xanthinderivate enthalten, die in 1-, 3- und 7-Stellung gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, von denen wenigstens einer eine hydrophilisierende Gruppe mit vorzugsweise i bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise OH und COOH aufweist. Die Zahl der hydrophilisierenden Gruppen pro Alkylrest soll dabei zwischen 1 und der Zahl der Kohlenstoffatome ία jeweiligen Alkylrest liegen, and der die hydrophilisierende Gruppe tragende Alkylrest soll vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Speziell ist jedoch nicht offenbart, da· der hydrophillliierende Rest Oxoalkyl sein kann, sondern es sind nur Verbindungen mit sauerstoffhaltigen hydrophilisierenden Resten mit jeweils zwei oder drei Kohlenstoffatomen offenbart, wobei eine hydrophilisierende Gruppe in ß-Stellung zu dem zugehörigen Ringstickstoffatom steht und alle nicht hydroxylierten Alkylreste Methylreste sind. Als Verbindungen mit nur einer hydrophilisierenden Gruppe sind speziell auch nur Derivate des Theobromins und des Theophylline offenbart.
Bs sind weiter Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xanthine enthalten, die durch drei Alkylreste in I-, 3- und 7-Stel lung substituiert sind, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Mono-Hydroxyalkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die anderen Alkylreste darstellen. Eine derartige Verbindung ist z.B. das 7-(ß-Hydroxypropyl)-I,3-dilthylxanthin. Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden Oxoalkylverbindungen hergestellt.
+) (wobei Verbindungen mit einer - 2 -
Hydroxygruppe an dem dem Ringstickstoff atom benachbarten C-Atom instabil sind)
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Es sind weiter Arzneimittelaischungen bekannt, die ali Wirkstoff z.B. Xanthine enthalten, die in i- oder 7-Stellung einen Oxoalkylrest alt 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der anderen aovie in der 3-Stellung einen Alkylrest alt 1 oder 2 C-Atomen enthalten, Jedoch sied dort weder spesielle Oxoalkylverbindungen noch die Positionen der Oxo- ' gruppe offenbart. -
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Arzneimittel, da· durch einen Gehalt an Oxoalkyl-dialkyl-xanthinen der allgemeinen Formel (I) gekennzeichnet ist. In dieser Formel ist einer der Reste R. oder R. ein - vorzugsweise unverzweigter - Oxoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, der vorzugsweise die Ketogruppe in (ω-1)-Stellung enthllt. Die beiden anderen Reste sind geradkettige oder verzweigt· Alkylrest· mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei jedoch mindesten* ein Alkylrest mehr als I, vorzugsweise mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalt und wobei mindestens einer der Reste R., R2 und R. mindestens S Kohlenstoffatom hat. Gegenstand der Erfindung sind auch diese Oxoalkyldialkylxanthine und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren läfit sich in technisch einfacher Weis« ausführen, indem man in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur
a) !,3- oder 3,7-Dialkylxanthine in alkalischen Medium mit α,β-ungesSttigten Methylketonen der allgemeinen Formel (II), in der R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit I bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Aethyl ist, oder
b) Alkalimetallsalze der 1,3- oder 3,7-Dialkylxanthine, vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel (III), in der A eine - vorzugsweise unverzweigte - Alky)*ngruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor iit, umsetzt ..ο4·γ__^.\..μμ ,.,.„
c) Alkalieetallsalze der l-Oxoalkyl-3-alkyl-xanthine oder 3-Alkyl-7-oxoalkylxaathine in, vorzugsweise vltrig-orgaaisefter,LSsumg «it ge- radkettigen oder verzweigten Alkylhalogeniden bzw. Dialkylsulfaten umsetzt oder
d) 7-(o)-Halogenalkyl)-l,3- bzw. I- (Ö-Halogenalkyl)-3 , 7-dUlky lxanthine der allgemeinen Formel (IV) bzw. (V), in der X eine - vorzugsweise geradkettige - Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Hai die obige Bedeutung hat, mit Alkali-, vorzugsweise Natrium-Acetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft, oder ·
409882/1109 BAD 0R|G|NAL "'"
e) Homologe dee Theobrotrias, in denen wenigstens eine Methylgruppe durch eine Alkylgruppe mit mindestens 2, vorzugsweise »it mindestens 3 C-Atomen ersetzt ist, in wäßrig-organischer Lösung mit ß-Dialkylaminoäthyl-methylketonen, in denen die Alkylgruppen je ein oder zwei C-Atome enthalten, umsetzt.
Die Arbeitsweise d) führt also zu Verbindungen, in denen zwischen der Ketogruppe und dem Stickstoffatom noch mindestens 3 Kohlenstoffatome stehen.
Die genannten Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 1500C, vorzugsweise von 60 bis 1200C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, 'aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die einseinen Ausgangsstoffe können in stöchijmetrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nicht-stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Bei der Verfahrensweise b) und c) kann man die Alkalimetallealze in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktionsgemisch. Bei der Umsetzung des unverzweigten Ketone nach der Arbeitsweise a) kann man mit besonderem Vorteil in organischen Aminen wie Pyridin, arbeiten, da sich dann die Aufarbeitung wesentlich vereinfacht. Sonst arbeitet man bei der Arbeitsweise a) mit Vorteil mit starken Alkalien in wäßrig-organischer Lösung, Die Ketonspaltung bei der Arbeitsweise d) wird in üblicher Weise durchgeführt.
Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther, ebenso Formamid und Dimethylformamid.
Als spezielle erfindungsgemäße Stoffe seien z.B. genannt das 1-Propyl-3-aethyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-Butyl-3-»ethyl-7~ (5-oxohexyl)-xanthin, das 1-Ieobutyl-3-methy1-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-Pentyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-Hexyl-3-«ethyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-Decyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-propyl-xanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-Spinet hyl-?-butylxant hin , das 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-i«ohutylxanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-hexylxanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-decylxanthin, das 1-{5-Oxohexyl)-3~mutyl-7-propyl-xanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-3-»ethyl-7-Sthylxanthin, das 1-Xthyl-3-»«thyl-7~ i5-oxohexyl)-xanthin sowie entsprechende Oxoheptyl- und (2-Methyl-3-oxobutyl)-Verbindungen wie 1-(2-Methyl-3-oxobutyl)-3-»ethyl-7" propylxanthin bzw. dessen Homologen, die analogen 7-(2-Hethyl-3-oxo-
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butyl)-verbindungen sovie die analogen Oxobutylverbindungen soveit diese einen anderen Rest mit mindestens 5 C-Atomen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe zeichnen sich durch eine gefMßerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Manche sind in Lipoiden löslich. Gegenüber den Oxoalkyl-dimethyl-xanthinen (Oxoalkyltheophylline und Oxoalkyltheobromine) besitzen sie zusätzliche pharmakologisch interessante Eigenschaften, z.B. eine verbesserte fibrinolytische VJrkung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral und rektal verabreicht werden, z.B. in fester oder gelöster Dosierungsform. Viele der erfindungsgemäSen Xanthinderivate sind im Wasser so gut löslich, daß sie auch parenteral verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Xanthinderivate können in dem Arzneimittel mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen einschließlich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmackestoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z.B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiß, Stärke,Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, HydroxyMthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder größeren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflußt werden.
Beispiele
I. 437.2 g 3-Methyl-7-propylxanthin, in einem Gemisch aus 240 g Methanol und 32! g Wasser suspendiert, werden bei erhöhter Temperatur mit 160 g SO Ziger Natronlauge in Lösung gebracht, anschließend bei Siedetemperatur mit 358 g l-Bromhexanon-(5) versetzt und 4 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird nicht umgesetztes 3-Methyl-7-propylxanthin abgetrennt und der Alkohol abdestilliert. Die wäßrige Lösung wird mit Natronlauge auf pH 11 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Au· dem Rückstand der Methylenchloridlösung wird nach dem Umkristallisieren aus 5,2 1 Diieopropylather l-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin voe Schmelzpunkt 69 - 70°C in etwa 90 Ziger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes 3-Methyl-7-propylxanthin erhalten. Die Löslichkeit in Wasser bei 25 C betrfigt etwa 3,2 Z . Die Löslichkeit in Xthanol und Dimethylsulfoxyd betrlgt über 10Zt
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2. In analoger Waise vis in Beispiel 1 erhält man aus 131 g 3-Methyl-T-n-hexylxanThin, ϊύΟ g Wasser, βθ g Methanol, 20 g Hatriuahydroxyd und 89,5 g 1-Bromhexanon-{5) 126 g eines farblosen Öles, das umkristallisiert wird, indem es in 60 ml Methanol gelöst und aus der Methanollösung mit 1500 ml Diisopropyläther ausgefällt wird. Man erhält 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-hexylxanthin vom Schmelzpunkt 50 -52°C in 90 iiger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes 3-Methyl~7-n-hexylxanthin). Das Produkt ist in Wasser wenig löslich. Die Löslichkeit in Äthanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid liegt über 10 %.
3. Geht nan von 92,1 g 3-M«thyl-7-i«obutylxanthin, 80 g Wasser, 48 g Methanol, 16 g Natriumhydroxyd und 71,5 g I-Bromhexanon-(5) au·, so erhält nan nach der Methode des Beispiels 1 86 g eines Rohprodukt·, das nach Vakuumdestillation (196-200° C/0,2 mm) und Umkris tall isation aus DiisopropylMther 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-isobuty1-xanthin vom Schmelzpunkt 75-76°C in 90 %iger Ausbeute liefert. Die Löslichkeit in Xthanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid beträgt über 10 Z.
4. Eine Suspension von 79,2 g 3-Methyl-7-(5-oxohexy1)-xanthin in einem Gemisch von 120 g Wasser und 72 g Methanol wird bei etwa 60° C mit 18 g Natriumhydroxyd in Lösung gebracht und mit 55,5 g n-Propylbromid versetzt. Nach 24-stiindigem Kochen am RückfluS wird das Reaktion·- gemisch mit I ml konz. Schwefelsäure versetzt und abgekühlt. Das nicht umgesetzte 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin wird abfiltriert und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 4 ml 50 Ziger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 350 ml Methylenchlorid extrahiert. Aus dem Rückstand der Methylenchloridlösung wird nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol das l-n-Propyl-S-methyl-?-(5-oxohexyl)-xanthin vom Schmelppunkt 76-78°C in 85 Ziger Ausbeute erhalten. Die Löslichkeit in Xthanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid beträgt über 10 Z.
5. In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 20,4 g 3-Methyl-7-Mthylxanthin, 24 g Wasser, 24 g Methanol, 8 g 50 Ziger Natronlauge und 17,9 g 1-Bromhexanon-(5) ein Rohprodukt, da* nach dem Umkristallisieren aus wenig Methanol 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-äthylxanthin vom Schmelzpunkt 1O2-1O3°C in fast quantitativer Ausbeute liefert. Die Löslichkeit in Wasser bei 250C beträgt etwa 2 Z. Die Löslichkeit in Xthanol und Dimethylsulfoxyd liegt zwischen 1 und 10 Z, die in Propylenglykol zwischen 0,1 und 1 Z.
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6. In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 117 g 3-Methyl-T-n-butyl-xanthin, 1UO g Wasser, 85 g Methanol, 20 g Natriumhydroxyd und 95 g 1-Bromhexanon-(5) 110 g eines gelben Öles, das zuerst einer Vakuumdestillation (219°C/O,5 mm) untervorfen und dann mit 700 ml Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht wird. Das hierbei in 60 iiger Ausbeute erhaltene 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-butyl-xanthin schmilzt bei 79 - 80° C.
7. Ein Gemisch von 79,2 g 3-Methyl~7-(5~oxohexyl)-xanthint
75 g Wasser, 75 g Methanol, 13 g Natriumhydroxyd und 7**»^ g n-flexylbromid wird nach U-tägigem Sieden am Rückfluß in analoger Weiee wie im Beispiel 4 aufgearbeitet, wobei 82,9 g eines Rohproduktes erhalten werden, das nach Vakuumdestillation (230 - 232° C/0,3 mm) 1-n-Hexyl-3-methyl~7-(5~oxohexyl)-xanthin in 90 £iger Ausbeute liefert. Nach dem Umkristallisieren aus 500 ml Diisopropyläther schmilzt die Substanz bei 35 - 38° C.
8. Ein Gemisch von 106 g 3-Methyl-7-(5~oxohexyl)-xanthin, 100 g Wasser, 1oo g Methanol, 2k g Natriumhydroxyd und 82 g Isobutylbromid wird nach 85-stündigem Kochen mit 5 ml konz. Schwefelsäure angesäuert, noch weitere 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht und von nicht umgesetztem 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin (5δ,8 g) abfiltriert. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 4 werden 57»7 g eines farblosen Rücketandes erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus 1200 ml Diisopropyläther das 1-Isobutyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin vom Schmelzpunkt 96 - 97° C in 95 ^iger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin) liefert.
9. 80,3 g 3-Methyl-7-n-decyl-xanthin, IUO g Wasser, 90 g Methanol, 10 g Natriumhydroxyd und kh,6 g 1-Bromhexanon-(5) werden U Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Ansäuern mit 2 al konz. Schwefelsäure vird heiß von nicht umgesetztem 3-Methyl-7~n-decylxanthin abfiltriert und das Filtrat wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 66,1 g eines kristallinen Rohproduktes erhalten werden, dae aus 500 ml Diisopropyläther umkristallisiert wird. Das in 85 £iger Ausbeute erhaltene 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-decyl-xanthin schmilzt bei 6U-66° C.
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Claims (5)

1. Arzneimittel, insbesondere solche mit gefäßerweiternder Wirkung, . mit einem Gehalt an Xanthinderivaten der Formel I, in der einer der Reste Rj und R3 ein O*oalkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R und R. ein - vorzugsweise unverzweigter Oxoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist» der vorzugsweise die Ketogruppe in (ω-1)-Stellung enthält, und die beiden anderen Reste geradkettig'oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind, von denen mindestens ein Alkylrest mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält und daß mindestens einer der Reste R., R, und R- mindestens 5 Kohlenstoffatome hat.
Verfahren zur Herstellung von Oxoalkyl-dialkylxanthinen der allgemeinen Formel (1), in der R., R- und R- die im Anspruch I angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise bei erhöhter'Temperatur
a) 1,3- oder 3,7-Dialkylxanthine in alkalischem Medium mit a,ß-ungesättigtem Methylketonen der allgemeinen Formel (II), in der R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Aethyl ist, oder
b) Alkalimetallsalze der 1,3- oder 3,7-Dialkylxanthine, vorzugsweise in wlßrig-organischer Lösung, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel (III), in der A eine - vorzugsweise unverzweigte - Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor ist, umsetzt oder
c) Alkaitmetallealze, der l-Oxoalkyl-3-alky1-xanthia« oder 3-Alkyl-7-oxoalkyl-xenthine In, vorzugsweise wIBrig-organiseher, Lösung mit geradkettigen oder verzweigten Alkylhalogeniden bzw. Dialkyl· sulfaten umsetzt oder
d) 7-(üi-Halogenalkyl)-l ,3- bzw. l-(ü)-Halogenalkyl)-3,7-dialkylxanthine der allgemeinen Formel (IV bzw. V), in der X eine - vorzugsweise geradkettige - Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Hai die obige Bedeutung hat, mit Alkali-, vorzugsweise Natrium-Aceteesigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft, oder
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— ο —
e) Homologe des Theobromins, in denen wenigstens eine Methylgruppe durch eine Alkylgruppe mit mindestens
2 C-Atomen ersetzt ist, in wäßrig-organischer Lösung mit ß-Dialkylaminoäthyl-methyl-ketonen, in denen die Alkylgxtppen je ein oder zwei C-Atome enthalten, umsetzt.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1, R und ■ R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
U. Ausführungsform nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Oxoalkylrest unverzweigt ist und 5 bis 8 Kohlenstoffatome hat.
5. Ausführungsform nach Ansprüchen 1 bis U, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 1 Alkylrest mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält.
15-6-1973
Dr.Klr/Pie
409882/1109
DE2330742A 1973-06-16 1973-06-16 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2330742C2 (de)

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DE2330742A DE2330742C2 (de) 1973-06-16 1973-06-16 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AR254209A AR208179A1 (es) 1973-06-16 1974-01-01 Procedimiento para la produccion de (omega-1)-oxoalquildialquilxantinas
NO742121A NO140300C (no) 1973-06-16 1974-06-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (omega-1)-oksodialkylxantiner
ES427171A ES427171A1 (es) 1973-06-16 1974-06-11 Procedimiento para la produccion de oxoalquil-dialquilxan- tinas.
ZA00743760A ZA743760B (en) 1973-06-16 1974-06-12 Xanthine derivatives
NLAANVRAGE7407890,A NL182806C (nl) 1973-06-16 1974-06-13 Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met doorbloedingsverbeterende en bronchospasmolytische werking, gevormd geneesmiddel en werkwijze ter bereiding van geneeskrachtige verbindingen.
AT491874A AT334388B (de) 1973-06-16 1974-06-14 Verfahren zur herstellung von neuen 1- oder 7-(omega-1)-oxoalkyl-3,7 (oder 1,3)-dialkylxanthinen
IE1258/74A IE39898B1 (en) 1973-06-16 1974-06-14 1-or 7-oxoalkyl xanthine derivatives
CH748211A CH608807A5 (de) 1973-06-16 1974-06-14
GB2655574A GB1470220A (en) 1973-06-16 1974-06-14 1-or 7-oxoalkyl xanthine derivatives
DK321574A DK145676C (da) 1973-06-16 1974-06-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoalkyldialkylxanthiner
BE145417A BE816332A (fr) 1973-06-16 1974-06-14 Medicament utile notamment comme vasodilatateur, procede de preparation de ses substances actives et ces substances elles-memes.
FI1819/74A FI58920C (fi) 1973-06-16 1974-06-14 Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner
SE7407913A SE423631B (sv) 1973-06-16 1974-06-14 Forfarande for framstellning av oxaalhyl-dialkylxantiner
CH123978A CH612969A5 (de) 1973-06-16 1974-06-14
JP49067265A JPS5233120B2 (de) 1973-06-16 1974-06-14
FR7420679A FR2233065B1 (de) 1973-06-16 1974-06-14
AU70147/74A AU484900B2 (en) 1973-06-16 1974-06-18 Xanthine derivatives
AR260113A AR209320A1 (es) 1973-06-16 1975-08-22 Procedimiento para la produccion de (omega-1)-oxoalquildialquilxantinas
AR260112A AR209319A1 (es) 1973-06-16 1975-08-22 Procedimiento para la produccion de (omega-1)-oxo-alquil-dialquilxantinas
AT738875A AT334391B (de) 1973-06-16 1975-09-26 Verfahren zur herstellung von neuen 1- oder 7-(omega-1)-oxoalkyl-3,7-(oder 1,3-)dialkylxanthinen
AT738975A AT334392B (de) 1973-06-16 1975-09-26 Verfahren zur herstellung von neuen 1- oder 7-(omega-1)-oxoalkyl-3,7 (oder 1,3-)-dialkylxanthinen
US06/032,536 US4289776A (en) 1973-06-16 1979-04-23 Xanthine derivatives

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ZA (1) ZA743760B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0018136A1 (de) * 1979-04-05 1980-10-29 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen
EP0042706A2 (de) * 1980-06-21 1981-12-30 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Xanthin-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0232438A1 (de) * 1984-04-30 1987-08-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Verwendung von Xanthinderivaten zur Verstärkung des defensiven Mechanismus des Wirts
US5310666A (en) * 1989-12-23 1994-05-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the enantioselective preparation of (β-1)-hydroxyalkylxanthines by reduction using Rhodotorula rubra
US5475002A (en) * 1991-05-23 1995-12-12 Hoechst Aktiengesellschaft Use of 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthine in vascular surgery

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608236A5 (de) * 1974-01-22 1978-12-29 Wuelfing J A Fa
DE2507555A1 (de) * 1975-02-21 1976-09-02 Wuelfing J A Fa 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE2507554A1 (de) * 1975-02-21 1976-09-02 Wuelfing J A Fa 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS54112893A (en) * 1978-02-21 1979-09-04 Kohjin Co Ltd Preparation of 1-(5'-oxohexyl)-3,7-diethylxanthine
DE2967632D1 (en) * 1978-04-22 1986-12-04 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Use of a xanthine derivate in the manufacture of a medicament
JPH062675B2 (ja) * 1985-04-05 1994-01-12 ヘキストジヤパン株式会社 記憶障害治療剤
GB8621869D0 (en) * 1986-09-11 1986-10-15 Beecham Group Plc Treatment
JPS63225317A (ja) * 1986-10-06 1988-09-20 Hoechst Japan Kk 抗消化性潰瘍剤
IT1197516B (it) * 1986-12-24 1988-11-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono
US4965271A (en) * 1986-12-31 1990-10-23 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
US5096906A (en) * 1986-12-31 1992-03-17 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
CA2030112A1 (en) * 1989-11-24 1991-05-25 Yasuo Ito Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US6420374B1 (en) 1990-11-30 2002-07-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
JP2549480B2 (ja) * 1991-12-10 1996-10-30 ヘキストジャパン株式会社 排尿障害改善剤
EP0570831A2 (de) * 1992-05-20 1993-11-24 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation
US6020337A (en) * 1993-04-05 2000-02-01 Cell Therapeutics, Inc. Electronegative-substituted long chain xanthine compounds
US5670506A (en) * 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
WO1995020589A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Cell Therapeutics, Inc. Cell signaling inhibitors
US5762953A (en) * 1996-08-22 1998-06-09 Theratech, Inc. Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
US20040110776A1 (en) * 2002-02-22 2004-06-10 Iok-Hou Pang Use of propentofylline to control intraocular pressure
WO2009108383A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US20110053961A1 (en) 2009-02-27 2011-03-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
MX2012002704A (es) 2009-09-02 2012-03-21 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados de xantina sustituidos.
US11225481B2 (en) * 2015-12-29 2022-01-18 Centre National De La Recherche Scientifique Xanthine derivative inhibitors of BET proteins
CN112724160A (zh) * 2021-03-19 2021-04-30 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 一种己酮可可碱杂质的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH325292A (de) * 1953-10-21 1957-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 7-Oxyalkyl-xanthinderivaten
FR1211333A (fr) * 1955-10-19 1960-03-15 Boehringer Sohn Ingelheim Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des oxyalcoylxanthines
DE1810705A1 (de) * 1968-11-25 1970-08-13 Albert Ag Chem Werke Verfahren zur Stabilisierung von Vitaminen
DE1911279A1 (de) * 1969-03-05 1970-11-12 Eckert Dr Theodor Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1233405B (de) 1964-09-05 1967-02-02 Albert Ag Chem Werke Verfahren zur Herstellung von 7-(Oxoalkyl)-1, 3-dimethylxanthinen
US3737433A (en) 1964-09-05 1973-06-05 Albert Ag Chem Werke Certain oxoalkyldimethylxanthines
DE1545689C2 (de) 1964-09-05 1982-07-01 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran
US3422107A (en) 1964-09-05 1969-01-14 Albert Ag Chem Werke Certain oxoalkyldimethylxanthines and a process for the preparation thereof
US3864469A (en) * 1967-12-16 1975-02-04 Hoechst Ag Xanthines in pharmaceutical preparations and for stabilization of vitamins

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH325292A (de) * 1953-10-21 1957-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 7-Oxyalkyl-xanthinderivaten
FR1211333A (fr) * 1955-10-19 1960-03-15 Boehringer Sohn Ingelheim Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des oxyalcoylxanthines
DE1810705A1 (de) * 1968-11-25 1970-08-13 Albert Ag Chem Werke Verfahren zur Stabilisierung von Vitaminen
DE1911279A1 (de) * 1969-03-05 1970-11-12 Eckert Dr Theodor Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0018136A1 (de) * 1979-04-05 1980-10-29 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen
US4454138A (en) * 1979-04-05 1984-06-12 Johann A. Wuelfing Xanthine derivatives and their use in pharmaceutical compositions
EP0042706A2 (de) * 1980-06-21 1981-12-30 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Xanthin-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0042706A3 (en) * 1980-06-21 1982-01-27 Beecham - Wuelfing Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation
EP0232438A1 (de) * 1984-04-30 1987-08-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Verwendung von Xanthinderivaten zur Verstärkung des defensiven Mechanismus des Wirts
US5310666A (en) * 1989-12-23 1994-05-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the enantioselective preparation of (β-1)-hydroxyalkylxanthines by reduction using Rhodotorula rubra
US5472873A (en) * 1989-12-23 1995-12-05 Hoechst Aktiengesellschaft Rhodotorula rubra useful in a process for the preparation of (ω-1)-hydroxyalkylxanthines
US5710272A (en) * 1989-12-23 1998-01-20 Hoechst Aktiengesellschaft 7-methoxymethly-3-methyl-1-(5-oxohexyl)xanthine
US5475002A (en) * 1991-05-23 1995-12-12 Hoechst Aktiengesellschaft Use of 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthine in vascular surgery

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IE39898L (en) 1974-12-16
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DE2330742C2 (de) 1982-07-29
IE39898B1 (en) 1979-01-31
ZA743760B (en) 1975-06-25
ATA491874A (de) 1976-05-15
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DK321574A (de) 1975-02-10
DK145676B (da) 1983-01-24
CH612969A5 (de) 1979-08-31
NO140300B (no) 1979-04-30
FR2233065A1 (de) 1975-01-10
AR209319A1 (es) 1977-04-15

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