JPS63225317A - 抗消化性潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規な抗消化性潰瘍剤に関するものである。

消化性潰瘍は、胃および十二指腸の防御因子の低下、即
ち粘膜の抵抗性が様々な肉体的、精神的ストレス等によ
り減弱し、そこに攻撃因子である塩酸、ペプシン等が作
用することにより、粘膜を損傷し、潰瘍を形成したもの
である。本発明の薬剤はこのような消化性潰瘍の治療剤
として有用である。

［従来の技術およびその問題点］ 従来より、攻撃因子としての酸を中和する目的で重曹、
アルミニウム塩などが用いられてきた。

近年、抗コリン剤、粘膜保護剤、粘膜血流改善剤、また
最近ではヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤など消化性潰瘍
の成因に基づく抗潰瘍剤が多く開発されている。しかし
ながらいずれの薬剤も、その効力あるいは副作用の発現
という観点から、必ずしも充分であるとは言えない。

例えば、最近消化性潰瘍治療薬として汎用されているヒ
スタミンＨ２−受容体拮抗薬は極めて強力な胃酸分泌抑
制効果を有し、胃、十二指腸潰瘍の治療に効果を発揮し
ている。しかしながら潰瘍治癒後の再発率が高い。消化
性潰瘍の薬物治療は通常長期間連用されるので、優れた
治療効果とともに高い安全性が求められる。

本発明者等はこのような現状に基づき、抗消化性潰瘍作
用が顕著でありかつ安全性の高い化合物を検索した結果
、３．７−ジヒドロ−３−メチル−１−（５−オキソヘ
キシル）−７−ブロビルーＩＨ−プリンー２，６−ジオ
ン（一般名：プロベントフィリン）及びそれと類似する
化合物がこれに適していることを見出し、本発明を完成
した。

（以下余白） ［問題点を解決するための手段］ 本発明は一般式（Ｉ） 〔式中Ｒ１は４−オキソペンチル基又は５−オキソヘキ
シルＬ　Ｒ２はメチル基又はエチル基、Ｒ３は炭素数２
から４のアルキル基を示す〕で表わされる化合物を有効
成分とする抗消化性潰瘍剤よりなる。

上記一般式においてＲ１が５−オキソヘキシル基であり
、Ｒがメチル基であり、Ｒ３がプロピル基であるプロベ
ントフィリンはキサンチン誘導体であり、その薬理作用
としては脳血管拡張作用、脳代謝改善作用、赤血球変形
能改善作用、血液粘度低下作用、脳浮腫改善作用等が確
かめられている（例えば特公昭５２−３３１２０）。し
かしながらその抗潰瘍活性を報告した例はない。

プロベントフィリンの７−位プロピル基の代りにメチル
基が置換した化合物であるペントキシフィリンが抗潰瘍
作用を有することがＶｏｒｏｂ’ｅｖら（Ｔｅｒａｐ、
　Ａｒｃｈ、　５７　（２）　５２−５５．１．９８５
）により報告されている。しかしながらその効力は必ず
しも十分ではなくより強い効力を有する薬剤が要望され
ている。

本発明の化合物は後に示すように優れた抗潰瘍効果を示
し毒性作用も弱いことから、抗潰瘍剤として極めて有用
である。

本発明の化合物は経口投与、静脈内投与、皮下注射、筋
肉内注射および直腸内投与が可能である。本化合物の臨
床的な投与量は、１日当り３００〜９００　ｔａｇ７６
０ｋｇ体重であり、好ましくは１５０〜８００　Ｉ１ｇ
／６０ｋｇ体重である。本化合物は錠剤、糖衣錠、火剤
、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤のごとき剤
型で適用し得る。経口投与の場合は、錠剤、糖衣錠、カ
プセル剤、顆粒剤とじて投与されることが好ましく、非
経口投与の場合は注射剤または坐剤として投与されるこ
とが好ましい。

また本発明の化合物は、それのみを有効成分として用い
る外に、従来の薬剤と同様に、他の抗消化性潰瘍剤、制
酸剤その他の薬剤と一緒に製剤としたり、同時に投与し
たりすることも可能である。

注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とすること
が出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤例えばマンニ
トール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクト
ース等の一種又は二種以上を加えて水で溶解し、バイア
ル又はアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤と
することができる。

経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、細粒剤、散剤とする他、腸溶性の製剤とすることがで
きる。

腸溶性の製剤とする場合は、マンニトール、蔗糖、乳糖
、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、リン酸カルシウ
ム等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩解剤等の添加剤を必要
に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤等とした上で、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセチルサクシネート、ポリビニルアルコー
ルフタレート、スチレン、無水マレイン酸共重合体、ス
チレン・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチル・
メタアクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタアク
リル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種又は二種以上およ
び必要に応じ酸化チタンなどの着色剤を加えてコーチン
グを行って製剤とする他、こＮで製造した腸溶性の顆粒
剤又は細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤とすること
ができる。

また、通常の方法で製造したカプセル剤を、前記の腸溶
性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前記
の腸溶性基剤単独又はこれにゼラチンを混合して作った
カプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可能で
ある。

小割用としては、カカオ脂や、脂肪酸トリグリセライド
に脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライドを種
々の割合で混合した半合成基剤等の親油性基剤、ポリエ
チレングリコールやグリセロゼラチン等の親水性基剤を
加温溶解したものを加えて均一に混和し型に入れて成形
し小割とすることができる。

以下に本発明化合物の抗潰瘍効果および毒性学的特性を
示す。テストに用いた化合物は表１の通りである。ベン
トキシフィリン二３，７−ジヒドロ−３−メチル−１−
（５−オキソヘキシル）−７−メチル−ＩＨ−プリン−
２，６−ジオンを薬理学的実験の対照薬として用いた。

（以下余白） （１）抗潰瘍作用 （ａ）　　ラットにおける水浸拘束ス斗レス誘発潰瘍に
対する予防効果 １群５〜２４例の体重２５０〜３００ｇの雄性ＳＤ系ラ
ットを１晩絶食後、被検薬物を経口投与し、直ちにエー
テル軽麻酔下、拘束箱に入れ、２０℃に保った水槽中に
、６ないし７時間浸漬し、拘束と水浸によりストレスを
負荷せしめた。浸漬終了後直ちに、動物をエーテル麻酔
下、開腹し、胃を摘出、１％ホルマリン４ｍｌを胃腔内
に注入した。約１０分後に胃を大弯部に沿って切開し、
腺胃部に発生している潰瘍およびびらんの長径をｎ１定
し、それらの和を各動物の潰瘍係数として算出し予防効
果を検討した。なお比較のため、プロベントフィリンの
７位のプロピル基をメチル基で置換した３、７−ジヒド
ロ−３−メチル−１−（５−オキソ）−７−メチル−Ｉ
Ｈ−プリン−２，６−ジオン（ペントキシフィリン）の
効果についても併せて検討した。結果は表２，３の通り
である。

表　２　　水浸拘束ストレス潰瘍に対する予防効果（用
量依存づ表　３　　水浸拘束ストレス潰瘍に対する予防
効果（効力比較）（ｂ）　　ラットにおけるエタノール
潰瘍に対する予防効果 体重２５０〜３００　ｇの雄性ＳＤ系ラット１群５〜２
１例を用い、１晩絶食後、被検薬物を経口投与した。そ
の３０分後に純エタノール１ｍ１／動物を経口投与した
。純エタノール投与の６０分後に動物をエーテル麻酔下
、開腹し、胃を摘出、（ａ）と同様の実験操作により、
予防効果を検討した。

結果は表４，５の通りである。

（以下余白） 表　４　　エタノール潰瘍に対する予防効果（用量依存
ω表　５　　エタノール潰瘍に対する予防効果（効力比
較）（ｃ）　　腎出血に対する作用 Ｍａｅｄａ　−Ｈａｇｌｗａｒａらの方法（Ｅｕｒ、　
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　。

８９、２４３−２５０．１９８３）に準じ、体重２５０
〜３５０ｇの雄性ＳＤ系ラットを１群１０〜１４例とし
、２４時間絶食後、エーテル軽麻酔下で幽門部を結紮し
、０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した
インドメタシン４０ｍｇ／ｋｇ体重を皮下投与した。

同時に２−デオキシ−Ｄ−グルコース２００　ｍｇ／ｋ
ｇ体重を静脈内投与した。腎出血が確実に誘起されてい
るインドメタシン投与の１時間後に被検薬物を腹腔内投
与した。薬物投与の２時間後に、動物をエーテル麻酔下
、放血致死せしめ、胃を摘出し、胃液を採取、ｉ濾過し
た。胃出血量はヘモグロビン量（１１ｇ／ラット）で表
わした。結果は表６の通りである。

（以下余白） 表　６　　胃出血に対する効果 ペントキシフィリン　　　　２５　　　　　１０　　　
　　１９．６±２．０５０　　　　　１０　　　　　１
７．３±２．３＃：　Ｐ＜　０．０１　、　＊　Ｐ＜　
０．０５　、各値：平均値主標準誤差（２）毒性学的性
質 マウスおよびラットを用いた急性毒性試験では、プロベ
ントフィリンの経口投与時におけるＬＤｓ。

値はそれぞれ９００および１．１５０　Ｉ１ｇ／　ｋｇ
であり、静脈内投与時ではそれぞれ１８８および１８０
１ｇ／ｋｇである。

本発明化合物のマウスを用いた急性毒性試験では腹腔内
投与時におけるＬ　Ｄ　ｓｏ値はそれぞれ化合物１では
２５０〜５００　ｍｇ／ｋｇ、プロベントフィリンでは
２９８　ｍｇ／ｋｇ、化合物３では３００〜８００ｍｇ
／ｋｇである。

またラットにプロベントフィリンの１５０および５０Ｉ
Ｉｇ／ｋｇ体重を１日１回３ケ月間反復経口投与し、投
与期間中、症状観察を行い、投与終了後動物を致死せし
め、脳、心臓、肝臓、腎臓、骨髄、副腎、肺臓などを含
む主要な臓器を肉眼的に観察し、かつ組織標本を作製、
鏡検した。また血液および尿についても生化学的検査を
実施した。その結果、投与期間中、１５０■／ｋｇ体ｆ
ｆ１Ｚ日投与群に軽度の流況が認められた以外には、い
ずれの検査でも全く異常は認められなかった。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例　１ プロベントフィリン２０．及び塩化ナトリウムｔｅｇに
注射用蒸留水を加えて全量２，０００　ｍｌとする。

これを０，２２ミクロンのミリポアフィルタ−を用いて
無菌を濾過し、容量５　ｍｌのアンプルに５ｍｌずつ分
注、融封した後、オートクレーブ滅菌し注射剤を得た。

実施例　２ プロベントフィリン５００．に乳糖２５０　ｇ、　　ト
ウモロコシデンプン１５０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム１５０ｇ、タル２４２ｇ１ステアリン酸
マグネシウム５ｇｓ無水ケイ酸３ｇを加え、常法により
錠剤とする。別にヒドロキシプロピルメチルセルロース
４０ｇ、マクロゴール８０００２ｇ。

酸化チタン３．５　ｇ、タルク３ｇ−を水５００．に分
散させておき、この液で先に得た錠剤をコーチングし１
錠中のプロベントフィリン１１５ｍｇの錠剤を得た。

［発明の効果コ 上述した薬理試験の結果からも明らかなように、本発明
の化合物は優れた抗潰瘍作用を有し、かつ毒性も弱いと
いう特長を有する。

例えばプロベントフィリンをペントキシフィリンと比較
すると、（ａ）ストレス潰瘍に対する効果は２〜３倍強
力である。（ｂ）また冑出血に対する抑制効果は、ペン
トキシフィリンには無くプロベントフィリンに認められ
、（Ｃ）毒性が弱い。胃潰瘍の患者では、胃出血が起る
ことは充分考えられることであり、プロベントフィリン
は胃出血を伴う胃潰瘍の患者においても強い治療効果を
発揮することが示された。

またプロベントフィリン以外の本発明化合物も、ペント
キシフィリンと比較して優れた抗潰瘍作用を有している
。

特許出願人　　　へキストジャバン株式会社（外２名）
゛。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は４−オキソペンチル基又は５−オキソヘ
   キシル基、Ｒ＿２はメチル基又はエチル基、Ｒ＿３は炭
   素数２から４のアルキル基を示す〕で表わされる化合物
   を有効成分とする抗消化性潰瘍剤。
2. （２）前記式（ I ）においてＲ＿１が５−オキソヘキ
   シル基であり、Ｒ＿２がメチル基であり、Ｒ＿３がプロ
   ピル基である化合物を有効成分とする特許請求の範囲第
   １項記載の抗消化性潰瘍剤。