DK145676B

DK145676B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxoalkyldialkylxanthiner

Info

Publication number: DK145676B
Application number: DK321574AA
Authority: DK
Inventors: W Mohler; M Jayme; J Komarek
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1973-06-16
Filing date: 1974-06-14
Publication date: 1983-01-24
Also published as: CH612969A5; AR208179A1; FI58920B; NO140300C; IE39898B1; FI58920C; NO742121L; GB1470220A; NL182806B; NL182806C; FR2233065A1; BE816332A; ATA491874A; FR2233065B1; DK145676C; NL7407890A; DE2330742C2; JPS5047992A; US4289776A; SE423631B

Description

(19) DANMARK \^)

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145676 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 3215/74 (51) lnt.CI.3 C 07 D 473/OA

(22) Indieveringsdag 14. jur.. 1974 (24) Løbedag 14. jun. 1974 (41) Aim. tilgængelig 17. dec. 1974 (44) Fremlagt 24. jan. 19¾ (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 16. jun. 1973, 2330742, LE

(71) Ansøger HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, 6230 Frankfurt a.M. 80, LE.

(72) Opfinder Werner Mohler, LE: Manfred Jayme, LE: Jaromir Ko= marek, LE.

(74) Fuldmægtig Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af oxoalkyldialkylxanthiner.

Fremstillingen af l-(oxoalkyl)-3,7-dimethyl-xanthiner og af 7-(cxo-alkyl)-1,3-dimethyl-xanthin er er kendt. Lisse oxoforbindelser udviser både god vandopløselighed og lipoidopløselighed og har en udpræget karudvidende virkning ved lav toksicitet.

Ler kendes også lægemidler, der som virksomt stof indeholder xanthin-OQ

derivater, som i 1-, 3- og 7-stilling har samme eller forskellige alkyl-grupper med 1 til 6 C-atomer, af hvilke mindst én har en hydrofilise-^ rende gruppe med fortrinsvis 1 til 4 C-atomer, fortrinsvis OH og C00H.

d* Antallet af de hydrofiliserende grupper pr. alkylgruppe skal derved ligge mellem 1 og antallet af C-atomer i den pågældende alkylgruppe, ^ idet forbindelser med en hydroxygruppe på et C-atom, der er nabostillet

Q

2 145676 til ringnitrogenatomet, er ustabile, og alkylgruppen, som bærer den hydrofiliserende gruppe, bør fortrinsvis indeholde 1 til 4 C-atorner. Specielt er det dog ikke kendt, at den hydrofiliserende gruppe kan være oxoalkyl, idet man kun kender forbindelser med oxygenholdige hydrofiliserende grupper med hver to eller tre C-atomer, hvor en hydrofiliserende gruppe står i β-stilling til det tilsvarende ringnitrogenatom, og samtlige de ikke-hydroxylerede alkylgrupper er methylgrupper. Af forbindelser med kun én hydrofiliserende gruppe kendes specielt også kun derivater af theobromin og af theophyllin.

Der kendes andre lægemidler, der som virksomt stof indeholder xanthin, som er substitueret med tre alkylgrupper i 1-, 3- og 7-stilling, hvor en, to eller tre af substituenteme er en mono-hydroxyalkylgruppe med 3 til 4C-atomer, medens de andre er alkylgrupper. En sådan forbindelse er f.eks. 7-(β-hydroxypropyl)-l,3-diethylxanthin. Denne forbindelse fremstilles ud fra de tilsvarende oxoalkylforbindelser.

Man kender endvidere lægemiddelblandinger, der som virksomt stof indeholder f.eks. xanthin, som i 1- eller 7-stilling har en oxoalkylgruppe med 6 til 20 C-atomer og i den anden stilling samt i 3-stillingen udviser en alkylgruppe med 1 til 2 C-atomer. Her kendes dog hverken specielle oxoalkylforbindelser eller er angivet positionerne for oxogrup-pen.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte oxoalkyl-dialkylxanthiner med den almene formel

OR3 R1 JL N

'i 6 \ δ\ I2 3 4 ^ 9 / z2 13 hvori en af grupperne R eller R er en oxoalkylgruppe med 4 til 8 C-atomer, og de to andre grupper er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 12 C-atomer, af hvilke alkylgrupper mindst 3 145676 én indeholder flere end et C-atom, og hvor mindst én af grupperne 12 3 R , R eller R har mindst 5 C-atomer, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man ved forhøjet temperatur a) omsætter 1,3- eller 3,7-dialkylxanthiner i alkalisk medium med α,β-umættede methylketoner med den almene form CHg = C - C - CH, (II) 2 I II 3 R 0 hvori R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer, fortrinsvis methyl eller ethyl, eller b) omsætter alkalimetalsalte af 1,3- eller 3,7-dialkylxanthiner, fortrinsvis i vandig-organisk opløsning, med oxoalkylhalogenider med den almene formel OH, - C - A - Hal (ill) 3 II 0 eller kryptoderivater deraf, hvori A er en alkylengruppe, fortrinsvis uforgrenet, med 2 til 6 C-atomer, og Hal er et halogenatom, fortrinsvis brom eller chlor, eller c) omsætter alkalimetalsalte af l-oxoalkyl-3-alkylxanthiner eller 3-alkyl-7-oxoalkylxanthiner i, fortrinsvis vandig-organisk,opløsning med ligekædede eller forgrenede alkylhalogenider eller dialkylsulfa-ter eller d) omsætter 7-(u)-halogenalkyl)-1,3- eller l-(uu-halogenalkyl)-3,7-di-alkylxanthin med de almene formler ? X-Hal r2\ JL h 1 > (IV) 0 I 2

R

og 4 145676 O R3 i ^ O Ή R^ hvori X er en alkylengruppe, fortrinsvis ligekædet, med 2 til 5 C-atomer, og Hal har ovennævnte betydning, med alkalimetal-aceteddikesyre-ethylester, fortrinsvis natrium-aeeteddikesyreethylester, og underkaster reaktionsproduktet en ketonspaltning.

Ved gennemførelse efter udførelsesformen b) kan man i stedet for oxo-alkylhalogenider med f oml en III omsætte med krypt o derivat er deraf og derefter lade det således opnåede produkt reagere videre under dannelse af den frie ketogruppe. Ved "krypto derivat er " skal der forstås sådanne derivater, hvori oxogruppen er maskeret og frigøres igen under reak-tionsbetingelseme. Egnede krypto derivat er er f.eks. åbne eller cydliske acetaler, ketaler og/eller thioketaler, herunder dioxolaner, hvor cycliske ketaler især kan anvendes til fremstilling af ur-oxoalkyl-xanthiner, og dioxolanerne og thioketalerne både kan anvendes til fremstilling af (u-oxoalkylxanthiner og af andre oxoalkylxanthiner. Dannelsen af frie ketogrupper kan eksempelvis udføres ved syrebehandling i vandigt medium.

Udførelsesformen d) fører også til forbindelser, hvori der mellem ket ogruppen og nitrogenatomet er endnu mindst 3 C-atomer.

De omhandlede omsætninger gennemføres på i og for sig kendt måde, i almindelighed ved an temperatur på fra 50 til 150°C, fortrinsvis fra 60 til 120°C, og eventuelt ved forhøjet eller formindsket tryk, men sædvanligvis ved atmosfæretryk. De anvendte udgangsstoffer kan anvendes i støkiometriske mængder, eller de kan af produktionsårsager anvendes i ikke-støkiometriske mængder. Ved fremgangsmåderne b) og c) kan man anvende alkalimetalsaltene i færdig form. Med fordel vinder man dem imidlertid i reaktionsblandingen. Ved omsætningen af uforgre-net keton ifølge udførelsesformen a) kan man med særlig fordel arbejde i organiske aminer, såsom pyridin, da dette væsentligt forenkler den følgende oparbejdning. I øvrigt arbejder man ved udførelsesformen a) med fordel med stærke alkalier i vandig organisk opløsning. Ketonspaltningen ved udførelsesformen d) gennemføres på almindelig måde.

5 145678

Som opløsningsmidler kan anvendes med vand blandbare forbindelser, f.eks. methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller de forskellige butanoler, acetone, pyridin, flervalente alkoholer, såsom ethylenglycol og ethylenglycolmonometbyl- og -ethylether samt formamid og dimethylformamid.

En særlig gruppe af forbindelser med formlen I er den, hvor forbindelserne indeholder mindst én alkylgruppe med flere end 2 C-ato-mer. Fortrinsvis fremstiller man forbindelser med formlen I, hvori en af grupperne R eller R indeholder ketogruppen i (ω-l)-stilling.

Særlige, omhandlede forbindelser er f.eks. 1-propyl—3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 1-buty1-3-methy1-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 1-iso-buty 1-3-methy 1-7-( 5-oxohexyl )-xanthin, l-pentyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl )-xanthin, 1-hexy1-3-methy1-7-(5-oxohexyl)-xanthin, l-decyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 1-(5-oxohexyl)-3-methy1-7-propyl-xanthin, l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-butylxanthin, l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-isobutylxanthin, l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-hexylxanthin, 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-decylxanthin, l-(5-oxohexyl)-3-butyl-7-propyixanthin, l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-ethylxanthin, l-ethyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin og tilsvarende oxoheptyl- og (2-methyl- 3-oxobutyl)-forbindeiser, såsom l-(2-methyl-3-oxobutyl)-3-methyl-7-propylxanthin, og homologe deraf, analoge 7-(2-methyl-3-oxobutyl)-forbindelser og analoge oxobutylforbindelser, for så vidt disse har en anden gruppe med mindst 5 C-atomer. De fysiske data fremgår af eksemplerne.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udmærker sig ved karudvidende virkning ved lille toksicitet. Adskillige er opløselige i lipoider. I forhold til oxoalkyl-dimethyl-xanthinerne (oxoalkyltheophyllin og oxoalkyltheobromin) har de yderligere farmakologisk interessante egenskaber, f.eks, en bedre fibrinolytisk virkning.

Dyreforsøg udførtes med forskellige oxoalkylxanthiner til bestemmelse af deres toksicitet over for mus, forøgelse af den cerebrale og muskulære blodperfusion i katte og fibrinolytiske virkning in vitro ved "hænge-størkningstest" (hanging-clot-test). Den broncholytiske virkning af forskellige forbindelser undersøgtes endvidere. Resultaterne sammenlignedes med resultaterne opnået med den fra dansk patentskrift nr. 126.255 kendte forbindelse l-(5-oxohexyl)-3,7-di-methylxanthin.

6 145676

De undersøgte forbindelser fremgår af tabel 1.

Tabel 1»

forbindelse nr. forbindelse Smp, °C

1 l-Propyl-3-methyl-7-oxohexylxanthin 76-78 2 l-Isobutyl-3-methyl-7-oxohexylxanthin 96-97 3 l-Hexyl-3-methyl-7-oxohexylxanthin 35-38 4 l-Oxobexyl-3-methyl-7-propylxanthin 69-70 5 l-Oxohexyl-3-methyl-7-n-butylxantbin 79-80 6 l-0xobexyl-3-methyl-7-decylxanthin 64-66 7 l-0xoh.exyl-3-meth.yl-7-ethylxantb.in 102-103 8 (sammenligningsstof) l-(5-0xohexyl)-3,7-dimethylxanthin 102-105 farmakologiske forsøg: 1. Cerebral og muskulær blodperfusion ved fluvografi.

Disse forsøg udførtes på katte ifølge metoden af K. Popendiker, 1. Boksay og V. Bollmann, Arzneimittel forschung, bind 21 (1971), side 1160.

2. Broncholytisk virkning på bedøvede marsvin.

Dette forsøg .udførtes ifølge metoden af H. Konzett og E. Eossler,

Arehiv Exp>. Path. Pharmak., bind 195 (1940), side 71.

3. Broncholytisk virkning på isoleret trancheal kæde.

Dette forsøg udførtes ifølge metoden af J.C. Castillo og E.J. de Beer, J. Pharm. Ther., bind 90 (1947), side 104.

4. fibrinolytisk virkning.

Denne virkning måltes ved "hænge-størknings"-metoden ifølge K.N. von Kaulla, Joum. Med. Chem., bind 8 (1965), side 164, under anvendelse af menneskeblod. Inkubationstiden var 24 eller 48 timer.

5. Toksicitet over for mus.

Toksiciteten bestemtes som LD^-området eller som LD^q ifølge Ditch- field og Wilcoxon, J..Pharmacol. Exp. Ther., 97 (1949), side 399, på mus.

7 145676

Forsøgsresultater.

De ved det ovennævnte forsøg 1 opnåede værdier er i tabel 2 angivet som Δλ og som halveringstiden, medens resultaterne af forsøgene 2 til 5 er anført i tabel 3. I tabel 2 er Δχ ændringen af blodperfusionen.

8 U 5676 ^ o m, lh ^

^ rH H CM f—i C\J

Oj rj CM CM ro CM rororo WWW HH LiOrorO rOOrO

+3 Η Ή ro

" M

ti

♦H

a •ri ri

H O O OOO OOOOOOOIO

+3 ifl n IHCOC— O Ή O LP, Η Ή CO H

pj 0 I»· *^l - - - III I - --- - - - Λ

O M O ro rOOrO Ή O IO\ O H ro CM

H fl ø -H ti iH H ø ti !> 0 H Pi Cd ’ti O H ra ÉB om mo n ^ co ooo oo cm o o c\j ro m co H O O HOO mCMHCMOOHm r« »t »*»«»*. *» *.·>*> »> ·» ·» ·»

M< O O OOO OOOOOOOH

0 ti +1 + + + ++ + ++ + + + s ti a •ri ’ti •ri

P

• ti 0

CM O E|D O ro H" O O 03 P roroO CMtTv ITvOCM CTt H- CO

H ØH HH- O C— Η 1Π H HHrO O O H in 03 O W 03

0) d ίι Η H

rQ Hø

Cd ti >

EH 0 H

Pcd ti

H O

O H

H 0 i! ti

H

0 0

£h 10, LO> O- LO, ro ro O O LO O O CO IH tT~ H-COlTv P

,0 CO H Oi roroO løs 10, Η- H" OO ΉΗΟ H- CO H

0 H - - - - - — - - - - - - - - - - - - I f-i k <1 H ro OH Ή CO ro WWW H CM CM 10, CO OOH 8

ØH H

O ++ ++ + + + + + + + 4- + + + + + + ti Λ1 0 • cd > a ri Oi 0 0 tø i> •H r^j 0\ Η in H CM H CM 10, H CM LØ H ro HCMin H LO, O O k O fjD H CM 1¾ o a &

H

• cd

ti -P

H 0 ,Q 0 k H CM o0 Ή LØ CO IH CO - O 0 P Όί ^ 9 1 _ _ 145876 Μ O ^ ro ro S g -P ^ ^ CQ g 03 CQ O m

t|D d H -H CM CM

do d H W) m w I I I I I

•H Ch O d -H i>5 O

dm ·η ‘H'dri m M t«0 -p ^ ^ d d cd ^ •Η Ή d ^T* _

> rj -p M LT\ O

M Cl -H CQ CM in X d ω > -η χ χ ra s o h m . , , ,92 h+> fj 0) h O I I I i |in9 +3 m o Ό H ^ h

>3 o) M

H W)

0 d H

d æ os i •h a d^ ra ri fn Sf! » 1 1 I 1 1 1 1 1 ri 0 ·Η O CD Q) >3 g'H ^

d O CO

rj CD CM H

rd C- c~-

•d- H

o o σ

H O CO

1 H

oh m

CQ I

HOfJ H ^ O

<H Η O X σι ro

Cd -P H ro

,χ P

_ cd cd m tiD CD d I _ d d -p O o in

•H d d H CM

d H 0 CD H O CO

ί ώ d I •H d O o d d X cm o H Ph^. ro

• Η Η H CM Η H CM

ro -Η III

d d d d d dd - I - -

Hdd CD 0 0 0 0 0 0 CM «"in cm (DØ > !> > > > > > ^ro»·' ,ο a JdJd.drd.drd.dcM iron cd ra eh cd ^

ft I d H

(Q OH O CM Of~ OO roro OO OCMH

o d d 'i- co cm H- ino co cn t-o m ^co

did 1) O i-1 H I I I I

o o m -p II II II II II I II

d S o

d · I

o ft +3 d ro ro Oro CM O inVO CM CTi O IH O ^ -^roO

. m -H co c- co t— men ihoo η·ό H- H-cn crico o

d ‘H χ I II II II 11 II I 11 I I I I

t<0 d I

Ha >3·η ro in cri rom o in O O ococoin hcm p +3 h ro in cm cm co H-c- oo in cm οί h ΗΉ tiCM ® O I HH.,,,1,,

d o ,d II lllllll I II I II

1¾¾¾. Cd o ra t(0 *H ^ v ' s

CQ\ |> CM CM CM H

O qD · ro O roO ro O rOO m O O ro O ro in O O O

(0) S Η Η Η Η H HH H HCM MH

d ό •H d 43 . CQ d Cd 0 pH o pi ft +3 . · do -Η -Η O O O > · O O 'C1 d rd 0 in O O · d O O > ft -H W) cm in in h ft in in ra 00 ra χ III I II Ό Hd- ,X\ 000 00 000 η

oW) O Loinocoin om -pcdII

EH α H CM CM HCO CM in CM I t(0 QJ3 > d d d 0 S H S d 1 I CQ g d d d d H · S®

ο-H ød H cm rO H- in CO IH COCd-H

liHOd S CQ Η H CM ro 10 145876

Diskussion af resultaterne.

Som det ses af tabellerne ovenfor, bevirker forbindelse nr. 2 en stor og længere varende cerebral blodperfusion. En dosis på 5 mg/kg har således en virkning, der er ca. fire gange større, og en halveringstid, der er mere end fem gange længere, end sammenligningsforbin-delsen. I en dosis på 2 mg/kg har forbindelse nr. 3 ca. dobbelt så stærk virkning som sammenligningsforbindelsen nr. 8 i en dosis på 5 mg/kg, og dens halveringstid er ca. tre gange længere. Por alle doser af forbindelsen nr. 4 opnås en væsentlig stærkere (mere end ti gange) og længere varende cerebral blodperfusion samt en stærkere muskulær blodperfusion end ved de tilsvarende doser af sammenligningsforbindelsen nr. 8.

Forbindelsen nr. 5 bevirker en større forøgelse af den cerebrale blodperfusion end sammenligningsforbindelsen, nemlig ved en dosis på 1 mg/kg en næsten seks gange større virkning og ved en dosis på 5 mg/kg en ca. tre gange højere virkning end sammenligningsforbin-delsen. Forbindelsen nr. 7 viser også en forbedring i relation til sammenligningsforbindelsen, idet den cerebrale blodperfusion ved en dosis på 1 mg/kg er ca. fem gange større og ved en dosis på 5 mg/kg er ca. ni gange større end af forbindelsen nr. 8. Halveringstiden er ca. 1,5*gang længere i en dosis på 1 mg/kg og mere end tre gange længere i en dosis på 5 mg/kg i sammenligning med halveringstiden for forbindelsen nr. 8.

Desuden ses det også af tabel 3, at forbindelserne 1, 4 og 7 har en forbedret fibrinolytisk virkning, der er dobbelt så stærk som af sammenligningsforbindelsen nr. 8. Den broncholytiske virkning mod acetylcholin er for forbindelserne 3 til 5 og 7 endvidere bedre end af forbindelsen 8, og forbindelserne nr. 3, 4 og 7 har også forbedret broncholytisk virkning mod histamin.

Disse resultater er særdeles overraskende på baggrund af teknikkens stade, især under hensyn til egenskaberne af den kendte sammenligningsforbindelse.

De omhandlede forbindelser er overraskende de kendte forbindelser overlegne i terapeutisk virkning. Sådanne fordelagtige virkninger som broncholytisk og fibrinolytisk virkning samt de forbedrede cerebrale og muskelære blodperfusionsvirkninger kunne ikke forventes på grundlag af teknikkens stade.

11 145676 Lægemidler fremstillet deraf kan gives oralt eller rektalt, f.eks. i fast eller opløst do serings form. Mange af de omhandlede xanthin-derivater er så godt opløselige i vand, at de også kan indgives parente-ralt.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede xanthinderivater kan i lægemidlet være kombineret med andre farmakodynamisk virksomme forbindelser, herunder vitaminer. Den galeniske forarbejdning til de sædvanlige anvendelsesformer, såsom opløsninger, emulsioner, tabletter, dragées, suppositorier, granulater eller depotformer udføres på kendt måde under anvendelse af dertil sædvanlige hjælpemidler, såsom bærestoffer, sprænge-, binde-, overtræks-, kvældnings-, glide- eller smøremidler, smagsstoffer, sødemidler, midler til frembringelse af en depoteffekt eller opløsningshjælpemidlsr. Egnede hjælpestoffer er f.eks. lactose, mannit, talkum, mælkeæggehvide, stivelse, gelatine, cellulose eller derivater deraf, såsom methylcellulose, hydroxyethylcellulose eller egnede kvældende eller ikke-kvældende copolymere. Ved hjælp af fortyndingsmidler, der kan anvendes i større eller mindre mængder, kan man påvirke præparatets nedbrydning og dermed også afgivelsen af virksom substans. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede xanthinderivater har desuden den virkning, at de forbedrer blodets flydeegenskaber, og således er virksomme substanser til behandling af arterielle gennemblødningsforstyrreiser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1.

437)2 g 3-methyl-7-propylxanthin, suspenderet i en blanding af 240 g methanol og 321 g vand, opløses ved forhøjet temperatur ved hjælp af 160 g 50$'s natriumhydroxidopløsning, derefter tilsættes ved kogepunktet 358 g l-bromhexanon-(5), og der koges i 4i time under tilbagesvaling. Efter afkøling fraskilles ikke-omsat 3-methyl-7-propylxan-thin, og alkoholen afdestilleres. Den vandige opløsning indstilles til pH-værdien 11 ved hjælp af natriumhydroxidopløsning, og der ekstrahe-res med methylenchlorid. Af remanensen fra methylenchloridopløsningen fås efter omkrystallisation fra 5,2 1 diisopropylether l-(5-oxohexyl·)- 3-methyl-7-propylxanthin med smeltepunkt 69-70°C i et udbytte på ca.

9o$ (beregnet på omsat 3-methyl-7“propylxanthin). Opløseligheden i vand ved 26°C er ca. 3,2$. Opløseligheden i ethanol og dimethylsulfoxid er større end 10$.

12 145676

Eksempel 2.

På analog måde som i eksempel 1 får man af 131 g 3-methyl-7-n-hexyl-xanthin, 100 g vand, 60 g methanol, 20 g natriumhydroxid og 89,5 g l-bromhexanon-(5) 126 g af en farveløs olie, og denne omkrystalliseres ved,· at man opløser i 60 ml methanol og udfælder fra methanolop-løsningen ved hjælp af 1500 ml diisopropylether. lan får l-(5-oxohexyl) -3 -methy 1-7 -n-hexylxanthin med smeltepunkt 50-52°G i et udbytte på 90$ (beregnet på omsat 3-methyl-7-n-hexylxanthin). Produktet er kun lidt opløseligt i vand. Opløseligheden i ethanol, dimethylsulfoxid og dimethylformamid er større end 10$.

.Eksempel 3.

Går man ud fra 92,1 g 3-metbyl-7-isobutylxanthin, 80 g vand, 48 g methanol, 16 g natriumhydroxid og 71>5 g l-bromhexanon-(5), får man efter metoden i eksempel 1 86 g af et råprodukt, der efter vakuumdestillation (l96-200°c/0,2 mm Hg) og omkrystallisation fra diisopropylether giver l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-isobutyl-xanthin med smeltepunkt 75_76°C i 90$'s udbytte. Opløseligheden i ethanol, dimethylsulfoxid og dimethylformamid er større end 10$.

Eksempel 4.

En suspension af 79,2 g 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin i en blanding af 120 g vand og 72 g methanol opløses ved ca. 60°C ved hjælp af 18 g natriumhydroxid, og der tilsættes 55,5 g n-propylbromid. Efter 24 timers kogning under tilbage svaling tilsættes reaktionsblandingen 1 ml koncentreret svovlsyre, og der afkøles. Det ikke omsatte 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin frafiltreres, og alkoholen afdestilléres under vakuum. Remanensen gøres alkalisk ved hjælp af 4 ml 50$' s natriumhydr-oxidopløsning, og der ekstraheres med 350 ml methylenchlorid. Af remanensen fra methylenchloridopløsningen fås efter omkrystallisation fra isopropanol l-n-propyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin med smeltepunkt 76-78°C i 85$'s udbytte. Opløseligheden i ethanol, dimethylsulfoxid og dimethylformamid er større end 10$.

Eksempel 5.

På analog måde som i eksempel 1 får man ud fra 20,4 g 3-methyl-7-ethylxanthin, 24 g vand, 24 g methanol, 8 g 50$'s natriumhydroxidopløsning og 17,9 g l-bromhexanon-(5) et råprodukt, der efter omkrystallisation fra lidt methanol giver l-( 5-oxohexyl )-3-methyl-7-ethylxanthin 13 145675 med smeltepunkt 102-103°C i et næsten kvantitativt udbytte. Opløseligheden i vand ved 25°C er ea. 2$. Opløseligheden i ethanol og dimethyl-sulfoxid ligger mellem 1 og 10$, medens opløseligheden i propylengly-col er mellem 0,1 og 1$.

Eksempel 6.

På analog måde som i eksempel 1 får man ud fra 117 g 3-methyl-7-n-butyixanthin, 140 g vand, 85 g methanol, 20 g natriumhydroxid og 95 g l-bromhexanon-(5) 110 g af en gul olie, og denne olie underkastes først vakuumdestillation (219°C/0,5 mm Hg) og udkrystalliseres derefter ved hjælp af 700 ml diisopropylether. Det herved i 60$'s udbytte opnåede l_(5_oxohexyl)-3-methyl-7-n-butylxanthin smelter ved 79-8o°C.

Eksempel 7.

En blanding af 79,2 g 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 75 g vand, 75 g methanol, 18 g natriumhydroxid og 74,4 g n-hexylbromid oparbejdes efter 4 dages kogning under tilbagesvaling på analog måde som i eksempel 4, hvorved der fås 82,9 g af et råprodukt, som efter vakuumdestillation (230-232°c/0,3 mm Hg) giver l-n-hexyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin i 90$'s udbytte. Efter omkrystallisation fra 500 ml diisopropylether smelter substansen ved 35-38°C.

Eksempel 8.

En blanding af 106 g 3-methy 1-7-( 5-oxohexyl)-xanthin, 100 g vand, 100 g methanol, 24 g natriumhydroxid og 82 g isobutylbromid gøres efter 85 timers kogning sur med 5 ml koncentreret svovlsyre; der koges yderligere 1,5 timer under tilbagesvaling, og ikke omsat 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin (58,8 g) frafiltreres. Ved analog oparbejdning som i eksempel 4 fås 57,7 g af en farveløs remanens, som efter omkrystallisation fra 1200 ml diisopropylether giver l-isobutyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin med smeltepunkt 96-97°C i 95$'s udbytte (beregnet på omsat 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin).

Eksempel 9.

80,3 g 3-methyl-7-n-decylxanthin,140 g vand,90 g methanol, 10 g natriumhydroxid og 44,6 g l-bromhexanon-(5) koges i 4 timer under tilbagesvaling. Efter syrning med 2 ml koncentreret svovlsyre frafiltreres varmt det ikke omsatte 3-methyl-7-n~decylxanthin, og filtratet oparbejdes som i eksempel 1, hvorved der fås 66,1 g af et krystallinsk 14 1A 5 6 7 6 råprodukt, der omkrystalliseres fra 500 ml diisopropylether. Det i 85$ udbytte opnåede l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-decylxanthin smelter ved 64-66°C.

Eksempel 10.

37,5 g 3-methyl-7-hexylxanthin, 13 g methylvinylketon og 230 ml py-ridin opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet af-dampes under vakuum, remanensen rives med 400 ml methanol, og uomsat udgangsmateriale frafiltreres under sugning. Remanensen fra den methanoliske opløsning kromatograferes på silicagel med benzen/ace-tone (7 - 3)* Efter omkrystallisation af hovedfraktionens remanens fra 2-propanol fås i 42 s udbytte (beregnet på omsat 3-methyl-7-hexylxanthin) l-(3f-oxobutyl)-3-methyl-7-hexylxanthin med smp. 70 til 71°C.

Eksempel 11.

Til en kogende opløsning af 25 g 3-methyl-7-hexylxanthin, 10 ml 33 %'s natriumhydroxidopløsning, 80 ml vand og 80 ml ethanol dryppes en opløsning af 35 g frisk destilleret methylvinylketon i 50 ml ethanol. Efter 5 timers opvarmning under tilbagesvaling afdestilleres alkoholet under vakuum, og den vandige alkaliske opløsning ekstrahe-res med methylenchlorid. Remanensen fra methylenchloridopløsningen kromatograferes på silicagel med benzen/acetone (7:3). Efter omkrystallisation af hovedfraktionen fra 2-propanol fås l-(3’-oxobutyl)-3-metbyl-7-hexylxanthin med smp. 70 til 71° C i ca. 50 %'s udbytte.

Eksempel 12.

Til en kogende opløsning af 26,4 g (0,1 mol) 3-methyl-7~(5T-oxohexyl)-xanthin og 4,4 g (0,11 mol) natriumhydroxid i en blanding af 100 g vand og 25 g methanol dryppes i løbet af ca. 5 min. 16,9 g (0,11 mol) diethylsulfat. Man lader reaktionsblandingen koge roligt i 4 timer, syrner med 5 ml 2 N svovlsyre og opvarmer i yderligere en time. Methanolet afdampes under vakuum, til remanensen sættes ca. 100 ml vand, og man gør den stærkt.alkalisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning. Den klare opløsning ekstraheres fuldstændigt med methylenchlorid. Fra den vandige fase genvindes uomsat udgangsmateriale.

Efter afdampning af methylenchloridet får man i ca. 90 fo1 s udbytte (beregnet på omsat 3-methyl-7-(5’-oxohexyl)-xanthin) l-ethyl-3-meth-yl-7-(5’-oxohexyl)-xanthin, der efter omkrystallisation fra 2-propanol smelter ved 67 til 68°C.

15 145676

Eksempel 13.

Til en ca. 60°C varm opløsning af 60 g vand, 60 g methanol og 60,5 g 33 %'s natriumhydroxidopløsning sættes 110 g 3-methyl~7-propyl-xanthin, og efter opløsning tildrypper man 111,5 g 1-brom-hexanon-(^ethylehketal (kp. 117°C/l3mm Hg). Den først tofasede reaktionsblanding tilbagesvales i 9 timer og efter tilsætning af ca. 2 ml kone. svovlsyre (pH ca. 1,5) kogt i yderligere l| time. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres uomsat dialkylxanthin, filtratet neutraliseres, og alkoholet afdestilleres under vakuum. Man fortynder remanensen med vand, gør stærk alkalisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraherer med methylenchlorid. Fra methylenchloridopløsningens remanens får man ved omkrystallisation fra diisopropylether 1—(5f — oxohexyl)-3-methyl-7~propylxanthin med smp. 69 til 70°C i ca. 85 %>'s udbytte (beregnet på omsat 3~methyl-7-propylxanthin).

Eksempel 14.

En opløsning af 1,9 g natrium i 120 ml absolut ethanol opvarmes efter tilsætning af 10,4 g aceteddikesyreethylester og 26 g l-propyl-3-methyl-7-(3’-brompropyl)-xanthin i 5 timer under tilbagesvaling. Det udkrystalliserede natriumbromid frafiltreres under sugning, og alkoholet afdampes under vakuum. Remanensen omrøres med 100 ml 5 %>'s natriumhydroxidopløsning i 16 timer; der tilsættes 10 ml halvkoncen-treret svovlsyre, og man koger under tilbagesvaling indtil afsluttet decarboxylering. Efter afkøling gøres alkalisk og ekstraheres med methylenchlorid. Fra methylenchloridopløsningens remanens får man ved omkrystallisation to gange fra 2-propanol l-propyl-3-methyl-7-(5’-oxohexyl)-xanthin med smp. 76 til 7^°0 i 45 %'s udbytte.

Eksempel 15.

På lignende måde som i det foregående eksempel omsætter man 1,2 g natrium opløst i 80 ml absolut alkohol, 6,5 g aceteddikesyreethylester og 17 g 1~(3*-brompropyl)-5-methyl-7-isobutyixanthin. Forsæbning og decarboxylering gennemføres analogt med 70 ml 5 %'s natriumhydroxidopløsning og 7,5 ml halvkoncentreret svovlsyre.

Den ved afdampning af methylenchloridet opnåede remanens opløses i lidt benzen, og der kromatograferes på silieagel med en blanding af benzen og acetone (7:3). Fra hovedfraktionens remanens fås ved om- 16 145676 krystallisation fra diisopropylether l-(5’-oxohexyl)-3-methyl-7-isobutylxanthin med smp. 75 til 76°C i 50 fo*s udbytte.

Eksempel 16.

24,8 g 3-n-butyl-7-(4’-oxopentyl)-xanthin sættes til en opløsning af 3,5 g natriumhydroxid i 80 ml methanol og vand (1:1). Efter 30 minutters omrøring ved 40°C tildryppes 12,2 g methyliodid. Efter 50 timers omrøring inddampes den klare opløsning til tørhed under fermindsket tryk, og remanensen fortyndes med ether og frigøres fra udgangsmaterialet ved tilsætning af 1 N natriumhydroxidopløsning.

Efter inddampning af den neutraliserede etheropløsning og destillation af blandingen ved en temperatur pa 130°C og et tryk på 0,02 _mm_Hgfås 17,8 g l-methyl-3-n-butyl-7-(4T-oxopentyl)-xanthin med smp. 65 til 66°C (udbytte 84,2 fo beregnet på omsat udgangsxanthin).

Eksempel 17.

60 g 3-n-butyl-7-(5’"Oxohexyl)-xanthin sættes til en opløsning af 8 g natriumhydroxid i 160 ml af en methanol/vand-blanding (1:1). 28 g methyliodid dryppes til den klare 40°C varme opløsning, og blandingen omrøres ved 48°C i 24 timer. Efter inddampning under formindsket tryk fortyndes remanensen med 300 ml diethylether, og uomsat 3-n-butyl-7-(5r-oxohexyl)-xanthin fjernes ved rystning med 1 N natriumhydroxid op løsning. Efter neutralisering, tørring, inddampning under formindsket tryk og destillation af blandingen ved 140°C og 0,02 mm Hg fås 48,5 g 1-methyl-3-n-butyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin fra ether-fasen som en viskos olie (n£j = 1,5320; udbytte 77,2 fo beregnet på omsat udgangsxanthin). Analyse: C16H24W4°3 = 320’396

C Η N

beregnet: 59,98 fo 7,55 % 17,49 f fundet: 60,05 % 7,74 % 17,36 %

Eksempel 18.

Omsætningen udføres på lignende måde som i eksempel 17 mellem 3-n-butyl-7-(6T-oxoheptyl)-xanthin og methyliodid, idet der dog anvendes en temperatur af blandingen på 50°C og omrøres i 46 timer. Inden destillationen ved en badtemperatur på 140°C og under 0,02 mm Hg renses produktet ved søjlekromatografi på silieagel 60 (Merck) med methylen- 17 145S76 chlorid/acetone (80:2) som eluent. Der fås l-methyl-3-n-butyl-7-(6’-oxoheptyl)-xanthin som en viskos olie (n^ = 1,5280; udbytte 80,1 fo beregnet på omsat 3-n-butyl-7-(6'-oxoheptyl)-xanthin).

Analyse C17H26\°3 = 334,423

C Η N

beregnet 6l,06 fo 7>84 fo 16,75 f> fundet 60,85 f> 7,87 f> 16,59 $

Eksempel 19.

Som ovenfor fremstilles l-methyl-3-n-butyl-7-(7’-oxooctyl)-xanthin ud fra 3-n-butyl-7-(7’-oxooctyl)-xanthin og methyliodid ved en temperatur af blandingen på 50°C og under omrøring i 46 timer. Produktet fås som farveløse krystaller, der smelter ved 52°C (udbytte 94.4 ^,beregnet på omsat 3-n-butyl-7-(7f-oxooctyl)-xanthin).

Eksempel 20.

På lignende måde som i eksempel 1 omsættes den til 3-methyl-7-pro- -pyl-xanthin ækvivalente mængde af 1,3-dibutyl-xanthin med 1-chlor-pentanon-(4)-ethylen-ketal. Der fås l,3-di-n-butyl~7-(4-oxopentyl)-xanthin med smp. 75 til 75,5°C i et udbytte pa ca. 87 %,beregnet på omsat di-butyl-xanthin.

Eksempel 21.

En opløsning af 2,3 g natrium i 150 ml absolut ethanol blandes med 26.4 g 1,3-dibutylxanthin og 16,6 g l-chlor-4-pentanon-ethylenketal, og blandingen koges derefter under tilbagesvaling og omrøring i 26 timer. Efter opvarmning i en time med 30 ml vand og 10 ml 33 fo1 s svovlsyre ved en temperatur af blandingen på 80°C og påfølgende afkøling neutraliseres reaktionsblandingen med en mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat og inddampes under formindsket tryk. Remanensens pH indstilles med fortyndet natriumhydroxidopløsning til 13, og der ekstraheres flere gange med chloroform. Chloroform-ekstrak-terne samles, og efter vask med vand og tørring over natriumsulfat inddampes de. Efter søjlekromatografi på silicagel med methylenchlo-rid/acetone (8:1 (volumen)) som opløsningsmiddel og destillation i en rundkolbe ved en badtemperatur på mellem 145 og 150°C og et tryk på 0,02mmHg fås 7,3 g 1,3-dibutyl-7-(4-oxopentyl)-xanthin med smp.

18 145676 på 75 til 75,5°C i et udbytte på 64,S fo beregnet på omsat 1,3-di-butylxanthin.

Eksempel 22.

2,1 g 3-methyl-7-propylxanthin, 0,7 g l-chlor-heptanon-(6) og 1,4 g kaliumcarbonat i 15 ml dimethylformamid tilbagesvales ved 120°C under omrøring i 72 time. Efter inddampning under formindsket tryk tfeeIdes remanensen i 100 ml vand. Derefter ekstraheres blandingen tre gange med 100 ml chloroform pr. gang, og de samlede chloroformekstrakter behandles derefter med 1 N natriumhydroxidopløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Inddampningsremanensen underkastes derefter kromatografi i en søjle indeholdende silicagel 60 med chloroform/ethanol (9·Ί) som opløsningsmiddel. Efter omkrystallisation fra petroleumsether/diisopropylether (3:1) fås 2,45 g l-(6-oxo-heptyl)-3-methyl-7-propyl-xanthin med smp. 69 - 70°C i et ud-· bytte på 76,6%.

Eksempel 23.

20.5 g 3-methyl-7-propylxanthin, 16,9 g l-chlor-pentanon-(4)-ethylen-ketal og 14,2 g kaliumcarbonat i 150 ml dimethylformamid omrøres ved 120°C i 7i time. Efter inddampning under formindsket tryk blandes remanensen med 250 ml vand, og der ekstraheres to gange med 300 ml chloroform pr. gang. De samlede chloroformfaser vaskes med 100 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og vand. Efter inddampning opløses remanensen ill methanol/vand (8:2), derefter tilsættes der 15 ml 33 fo's svovlsyre, og blandingen opvarmes under omrøring ved 70°C i en time. Efter afkøling neutraliseres der med en mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat, og der inddampes til ca. 100 ml. Efter ekstraktion tre gange med 300 ml chloroform pr. gang, vask af den chloroforme fase med vand, tørring over natriumsulfat og inddampning fås 34 S råprodukt. Produktet underkastes derefter kromatografi på silicagel 60 med chloroform/ethanol (9:1) som opløsningsmiddel.

Efter omkrystallisation fra diisopropylether/eddikesyreethylester (18:1) fås 19,1 g l-(4-oxopentyl)-3-methyl-7-propylxanthin med smp.

67.5 til 68°C i et udbytte på 67,4 fo·

Eksempel 24.

19 145876 22.2 g 3~ethyl-7-propylxanthin, 14,1 g 1-chlorhexanon-(5) og 14,2 g kaliumcarbonat i 150 ml dimethylformamid. omrøres ved 120°C i 8 timer. Efter inddampning under formindsket tryk suspenderes remanensen i 100 ml vand; der ekstraheres tre gange med 200 ml chloroform pr. gang, og de samlede chloroformekstrakter behandles først med 1 N natriumhydroxidopløsning og derefter med vand og tørres over natriumsulfat. Inddampningsremanensen underkastes kromatografi på en søjle med silicagel 60 med chloroform/ethanol (9:1) som opløsningsmiddel. Efter omkrystallisation af de rene fraktioner fra diisopropylether fås 12,2 g l-(5-oxohexyl)-3-ethyl-7-propylxanthin med smp. 81 til 82°C i et udbytte på 38 $.

Eksempel 25- 437.2 g 3-methyl-7-propylxanthin suspenderet i en blanding af 240 g methanol og 321 g vand opløses i 160 g 50 fo's natriumhydroxidopløsning, der opvarmes til kogetemperaturen, eg ved denne temperatur iblandes 358 g l-bromhexanon-(5) og tilbagesvales i 4h time. Efter afkøling fraskilles ureageret 3-methyl-7-propylxanthin, og alkoholet afdestilleres. Den vandige opløsnings pH indstilles med natriumhydroxid til 11, og der ekstraheres med methylenchlorid. Fra methylen-ehloridopløsningens remanens fas efter omkrystallisation fra 5,2 1 diisopropylether l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin med smp.

69 til 70°C i et udbytte på ca. 90 ^beregnet på ureageret 3-methyl- 7-propylxanthin. Opløseligheden i vand ved 25°C er ca. 3,1 %, medens den i ethanol og dimethylsulfoxid er over 10 %.

Eksempel 26.

26,4 g l-(5-oxohexyl)-3-methylxanthin, 13,4 g propylbromid og 13,8 g kaliumcarbonat i 100 ml dimethylformamid opvarmes under omrøring til 120°C i 3 timer. Efter afdestillation af opløsningsmidlet under formindsket tryk og tilsætning af 100 ml vand ekstraheres remanensen med methylenchlorid. Det organiske opløsningsmiddel afdestilleres under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra diisopropylether. Der fås 22 g 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin med smp. 69 til 70°C i et udbytte på 72 20 1Λ 567 6

Eksempel 27«

En opløsning af 2,5 g natrium i 150 ml absolut ethanol blandes med 14,3 g acetoeddikesyre-ethylester og 32,9 g l-(3-brompropyl)-3-methyl-7-propylxanthin, og der koges under tilbagesvaling i 5 timer. Alkoholet destilleres næsten fuldstændigt af, og remanensen tilbagesvales med 150 ml 5 %'s natriumhydroxidopløsning i 3 timer. Til de-carboxylering syrnes blandingen med halvkoncentreret svovlsyre og opvarmes i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen gøres alkalisk med natriumhydroxid og ekstraheres med methylenchlorid. Efter afdampning af opløsningsmidlet underkastes den opnåede remanens kromatografi på silicagel med benzen/acetone (7:3) som opløsningsmiddel. Efter omkrystallisation af hovedfraktionens remanens fra diisopro-pylether fås l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin med snip. 69 til 70°C i et udbytte på 41 f>·

Eksempel 2#.

Man går frem som i eksempel 26 under anvendelse af 12,5 g l-(4-oxopentyl)-3-methylxanthin, 6,8 g propylbromid og 7 g kaliumcarbo-nat i 100 ml dimethylformamid som udgangsmateriale. Der fås 11 g 1-(4-oxopentyl)-3-methyl-7-propylxanthin med smp. 67 til 68°C i et udbytte på 75 fo (omkrystallisation fra diisopropylether/ethylacetat).

Eksempel 29.

Man går frem som i eksempel 27 under anvendelse af 1,9 g natrium, opløst i 120 ml absolut ethanol, 10,4 g acetoeddikesyre-ethylester og 25,2 g l-(2-bromethyl)-3-methyl-7-propylxanthin. Der fås 20 g råprodukt, der underkastes kromatografi på silicagel med chloroform/ ethanol (9'*1) som opløsningsmiddel. Efter omkrystallisation fås 9,2 g l-(5-oxopentyl)-3-methyl-7-propylxanthin i et udbytte på 48 fo.

Eksempel 30·

Man går frem som i eksempel 26 under anvendelse af 27,8 g l-(6-oxo-heptyl)-3-methylxanthin, 9 g propylchlorid og 13,8 g kaliumcarbonat i 100 ml dimethylformamid som udgangsmateriale. Der fås 26,6 g l-(6-oxoheptyl)-3-methyl-7-propylxanthin med smp. 69 til 70°C i et udbytte på 83 fo.

21 145676

Eksempel 31.

Man går frem som i eksempel 27 under anvendelse af 3,4 g l-(4-brom-butyl)-3-methyl-7-propylxanthin, 0,3 g natrium og 1,7 g acetoeddike-syreethylester. Der fås 1,7 g l-(6-oxoheptyl)-3-methyl-7-propylxan-thin.

Eksempel 32.

Man går frem som i eksempel 25 under anvendelse af 117 g 3-methyl~7-n-butylxanthin, 140 g vand, 85 g methanol, 20 g natriumhydroxid og 95 g l-bromhexanon-(5) som udgangsstoffer. Der fås 110 g af en gul olie, der først underkastes destillation under formindsket tryk (219°C/0,5 mm Hg) og derefter krystalliseres med 700 ml diisopropyl-ether. Man får i 60 fo1s udbytte 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-butyl-xanthin med smp. 79 til 80°C.

Eksempel 33.

Man går frem som i eksempel 26 under anvendelse af 26,4 g l-(5-oxo-hexyl)-3-methylxanthin, 10,2 g n-butylchlorid, 13,8 g kaliumcarbonat og 100 ml dimethylformamid som udgangsstoffer. Der fås 2S g l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-butylxanthin med smp. 79 til 80°C f et udbytte på 87 fo.

Eksempel 34.

Man går frem som i eksempel 27 under anvendelse af 0,3 g natrium, opløst i 25 ml absolut ethanol, 1,4 g acetoeddikesyre-ethylester og 3,4 g 3-(brompropyl)-3-methyl~7-butylxanthin. Der fås 3 g af et olieagtigt råprodukt, som to gange underkastes kromatografi på sili-cagel med chloroform/ethanol (9:1) som opløsningsmiddel, og efter omkrystallisation fra diisopropylether fås 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-butylxanthin med smp. 79°C i et udbytte på 48 fo.

Eksempel 35.

Man går frem som i eksempel 25 under anvendelse af 20,4 g 3-methyl-7-ethylxanthin, 24 g vand, 24 g methanol, 8 g 50 fo1 s natriumhydroxidopløsning og 17,9 g l-bromhexanon-(5)· Der fås et råprodukt, som efter omkrystallisation fra lidt methanol giver 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-ethylxanthin med smp. 102 til 103°C i næsten kvantitativt udbytte.

Eksempel 36.

22 145676

Man går frem som i eksempel 26 under anvendelse af 13,2 g l-(5-oxo-hexyl)-3-methylxanthin, 7 g kaliumcarbonat og 6,6 g ethylbromid i 100 ml dimethylformamid som udgangsstoffer. Der fås 10 g l-(5-oxo-hexyl)-3-methyl-7-ethylxanthin, der omkrystalliseres to gange fra lidt methanol. Slutproduktet har smp. 103°C.

Eksempel 37.

Man går frem som i eksempel 27 under anvendelse af 15 g l-(3-brom-propyl)-3-methyl-7-ethylxanthin, 7,5 g acetoeddikesyre-ethylester og 1.3 g natrium som udgangsstoffer. Der fås 6 g l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-ethylxanthin med smp. 103°C.

Eksempel 36.

27,6 g l-(5-oxohexyl)-3-ethylxanthin, S,5 g propylbromid, 13,6 g kaliumcarbonat i 150 ml dimethylformamid omsættes på lignende måde som i eksempel 26. Efter omkrystallisation fra diisopropylether fås 24 g l-(5-oxohexyl)-3-ethyl-7-propylxanthin med smp. mellem Si og 82° C i et udbytte på 75 fo.

Eksempel 39.

3.4 g l-(3-brampropyl)-3-ethyl-7-propylxanthin, 1,3 g acetoeddikesyre-ethylester og 0,3 g natrium omsættes på lignende måde som i eksempel 34. Der fås l-(5-oxohexyl)-3-ethyl-7-propylxanthin i et udbytte på ca. 20 fo.

Eksempel 40.

En suspension af 79,2 g 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin i en blanding af 120 g vand og 72 g methanol opløses med 18 g natriumhydroxid ved ca. 60°C og blandes med 55,5 g n-propylbromid. Efter tilbagesvaling i 24 timer sættes 1 ml kone. svovlsyre til reaktionsblandingen, og blandingen afkøles, ureageret 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin frafiltreres, og alkoho]et afdestilleres under formindsket tryk. Remanensen gøres alkalisk med 4 ml 50 fo1 s natriumhydroxidopløsning, og derefter ekstraheres der med 350 ml methylenchlorid. Efter omkrystallisation fra 2-propanol fås l-n-propyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin med smp. 76 til 76°C i et udbytte på 65 fo af methylenchlorid- 23 145676 opløsningens remanens. Opløseligheden i ethanol, dimethylsulfoxid og dimethylformamid er over 10 fo.

Eksempel 41.

20,S g l-n-propyl-3-methylxanthin og 13,S g kaliumcarbonat i 150 ml dimethylformamid opvarmes til 120°C, og der tildryppes 14 g 1-chlor-hexanon-(5) i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i en time, derefter afdestilleres opløsningsmidlet under formindsket tryk, og den afkølede remanens blandes med 100 ml vand og ekstraheres med 100 ml methylenchlorid. Efter at den organiske fase er vasket med 1 N natriumhydroxidopløsning afdestilleres opløsningsmidlet. Efter omkrystallisation af remanensen fra diisopropylether fås 1-n-propyl- 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin med smp. 53°C i et udbytte på 25,1 g (= 83 fo).

Claims

24 145876 PiiEENTKEAV.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxoalkyl- dialkylxanthiner med den almene formel
0 R3 r1 II ir 7X <« Λ:β^ν \h/ 1 3 -hvori en af grupperne R eller R er en oxoalkylgruppe med 4 til 8 C-atomer, og de to andre grupper er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 12 C-atomer, af hvilke alkylgrupper mindst én indeholder flere end et C-atom, og hvor mindst én af grupperne R^ eller R^ har mindst 5 C-atomer, kendetegnet ved, at man ved forhøjet temperatur a) omsætter 1,3- eller 3,7-dialkyl-xanthiner i alkalisk medium med α ,β-umættede methylketoner med den almene formel 0Ho = C - C - CH^ (XI) 2. i J R 0 hvori R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer, fortrinsvis methyl eller ethyl, eller b) omsætter alkalimetalsalte af 1,3- eller 3,7-dialkylxanthiner, fortrinsvis i vandig-organisk opløsning,med oxoalkylhalogenider med den almene formel CHo - C - A - Hal (III) J II 0 eller kryptoderivater deraf, hvori A er en alkylengruppe, fortrinsvis uforgrenet, med 2 til 6 C-atomer, og Hal er et halogenatom, fortrinsvis brom eller chlor, eller c) omsætter alkalimetalsalte af l-oxoalkyl-3-alkylxanthiner eller 3-alkyl-7-oxoalkylxanthiner i, fortrinsvis vandig-organisk, opløsning med ligekædede eller forgrenede alkylhalogenider eller dialkylsulfater eller