CH622520A5 - Process for the preparation of novel 3-alkyl-7-oxoalkylxanthines - Google Patents

Abstract

There are prepared novel 3-alkyl-7-oxoalkylxanthines of the formula <IMAGE> in which A is alkylene having 3 to 6 carbon atoms and R is alkyl having 1 to 12 carbon atoms. The novel compounds are obtained by condensing an appropriate 7-( omega -haloalkyl)-3-alkylxanthine with an alkali metal acetoacetate and then subjecting the reaction product to ketonic cleavage. The reaction is carried out at elevated temperature. The novel compounds can be used as vasodilating agents.

Description

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-AIkyl-7-(w-l)-oxoalkylxanthinen der Formel The invention now relates to a process for the preparation of new 3-alkyl-7- (w-l) -oxoalkylxanthines of the formula

N-A-C-CH, N-A-C-CH,

(I) (I)

in der A ein - vorzugsweise unverzweigtes - Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 7-(co-Halogenalkyl)-3-alkylxanthin der Formel in which A is a - preferably unbranched - alkylene having 3 to 6 carbon atoms and R is alkyl having 1 to 12 carbon atoms, which is characterized in that a 7- (co-haloalkyl) -3-alkylxanthine of the formula

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-7-oxo-alkylxanthinen. The present invention relates to a process for the preparation of new 3-alkyl-7-oxo-alkylxanthines.

Die Herstellung von 1-(Oxoalkyl)-theobrominen und von 7-(Oxoalkyl)-theophyllinen ist bekannt. Diese Oxoverbindungen besitzen sowohl eine gute Wasser- wie Lipoidlöslichkeit und zeigen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität. The production of 1- (oxoalkyl) theobromines and 7- (oxoalkyl) theophyllinen is known. These oxo compounds have both good water and lipoid solubility and show a pronounced vasodilating effect with low toxicity.

Es sind auch Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xan-thinderivate enthalten, die in 1-, 3- und 7-Stellung 5 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, von denen wenigstens einer eine hydrophili-sierte Gruppe, vorzugsweise OH und COOH, aufweist. Die Zahl der hydrophilisierenden Gruppen pro Alkylgruppe soll dabei zwischen 1 und der Zahl der Kohlenstoffatome im jeweiligen Alkyl liegen (wobei Verbindungen mit einer Hydroxy-gruppe an dem den Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom instabil sind) und das die hydrophilisierende(n) Gruppe(n) Medicaments are also known which contain xanthine derivatives as active substance, which contain 5 identical or different alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms in the 1-, 3- and 7-position, at least one of which contains a hydrophilized group, preferably OH and COOH. The number of hydrophilizing groups per alkyl group should be between 1 and the number of carbon atoms in the respective alkyl (compounds with a hydroxy group on the C atom adjacent to the ring nitrogen atom are unstable) and the hydrophilizing group (s)

(II) (II)

\ ,N-X-Hal \, N-X-Hal

II > II>

° I ° I

R R

60 wonn 60 wonn

R die obige Bedeutung hat, R has the above meaning

X eine - vorzugsweise geradkettige - Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeuten, mit Alkaliacetessigester, vorzugs-65 weise Natrium-Acetessigester, bei erhöhter Temperatur kondensiert und das Reaktionsprodukt der Ketonspaltung unterworfen wird. X is a - preferably straight-chain - alkylene group with 2 to 5 carbon atoms and Hai is a halogen, preferably bromine or chlorine, with alkali acetate, preferably 65% sodium acetoacetate, condensed at elevated temperature and the reaction product is subjected to ketone cleavage.

Der Rest R kann geradkettig oder verzweigt sein und mehr The radical R can be straight-chain or branched and more

3 3rd

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als 2 Kohlenstoffatome enthalten. Zweckmässig ist der Oxoalkylrest unverzweigt. contain as 2 carbon atoms. The oxoalkyl radical is expediently unbranched.

Die genannte Kondensation kann in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise von 60 bis 120°C, gegebenenfalls bei erhöhtem s oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt werden. Die einzelnen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nichtstöchiometrischen Mengen verwendet werden. io The condensation mentioned can be carried out in a manner known per se, generally at a temperature from 50 to 150 ° C., preferably from 60 to 120 ° C., if appropriate at elevated or reduced pressure, but usually at atmospheric pressure. The individual starting materials can be used in stoichiometric or - for economic reasons - also in non-stoichiometric amounts. io

Das erfindungsgemässe Verfahren führt also zu Verbindungen, in denen zwischen der Ketogruppe und dem Stickstoffatom noch mindestens 3 Kohlenstoffatome stehen. The process according to the invention thus leads to compounds in which there are still at least 3 carbon atoms between the keto group and the nitrogen atom.

Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, 15 Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylen-glykolmonomethyl- oder -äthyläther, ebenso Formamid und Dimethylformamid. Suitable solvents are water-miscible compounds, e.g. Methanol, ethanol, propanol, 15 isopropanol or the various butanols, acetone, pyridine, polyhydric alcohols such as ethylene glycol, and also ethylene glycol monomethyl or ethyl ether, as well as formamide and dimethylformamide.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Xanthine zeichnen sich 20 durch eine gefässerweiternde Wirkung, insbesondere durch eine Verbesserung der Hirndurchblutung bei geringer Toxizität aus. Sie sind in Lipoiden gut löslich und einige auch in Wasser und können in fester oder gelöster Dosierungsform oral und rektal und einige auch in gelöster Form parenteral verabreicht 25 werden. Sie können in dem Arzneimittel mit weiteren pharma-kodynamisch wirksamen Verbindungen einschliesslich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Kapseln, Dragées, Suppositorien. Granulat oder 30 Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, The xanthines obtainable according to the invention are distinguished by a vasodilatory effect, in particular by an improvement in cerebral blood flow with low toxicity. They are readily soluble in lipids and some also in water and can be administered orally and rectally in solid or dissolved dosage form and some can also be administered parenterally in dissolved form. They can be combined in the drug with other pharmacodynamically active compounds including vitamins. The galenic processing to the usual forms of use such as solutions, emulsions, tablets, capsules, dragées, suppositories. Granules or 30 depot forms are made in a known manner using the usual auxiliaries such as carriers, explosives,

Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsmittelvermittler. Geeignete Hilfs- 35 stoffe sind z.B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiss, Binding agents, coating agents, swelling agents, lubricants or lubricants, flavoring agents, sweeteners, agents for achieving a depot effect or solvent mediators. Suitable auxiliaries are e.g. Lactose, mannitol, talc, milk protein,

Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate wie Methylcel-lulose oder Hydroxyäthylcellulose, oder geeignete quellende oder nichtquellende Copolymeren. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder grösseren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflusst werden. Starch, gelatin, cellulose or their derivatives such as methyl cellulose or hydroxyethyl cellulose, or suitable swelling or non-swelling copolymers. The disintegration of the preparation and thus also the release of the active substance can be influenced by means of the extenders, which can be used in smaller or larger amounts.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Xanthine können in Mengen von 0,1 mg bis 120 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 mg bei 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Die Substanzen können in einzelnen oder mehreren Dosen pro die oder gegebenenfalls per Infusionen gegeben werden. The xanthines obtainable according to the invention can be administered in amounts of 0.1 mg to 120 mg / kg body weight, preferably 1 mg at 50 mg / kg body weight. The substances can be administered in single or multiple doses per or, if necessary, by infusions.

Zweckmässig liegt der Wirkstoff in einer Dosierungsform vor, die bis zu 400 mg Wirkstoff enthält. The active ingredient is expediently in a dosage form which contains up to 400 mg of active ingredient.

Beispiel example

Zu einer aus 1,06 Natrium, 6,0 g Acetessigsäureäthylester und 100 ml absolutem Äthanol hergestellten Lösung von Natrium-Acetessigester (46 mMol) werden bei Raumtemperatur 6,0 g (23 mMol) 3-Methyl-7-(3 brompropyl)-xanthin gegeben, und die Mischung wird 2 h unter Rückfluss gekocht. Man kühlt und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nach dem Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand erst mit 100 ml 5 %iger Natronlauge 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 14 ml 50%iger Schwefelsäure angesäuert und 1 h gekocht. Nach zweitägigem Stehen wird das ausgeschiedene 3-Methyl-7-(5 -oxohexyl)-xanthin abfiltriert (Rohausbeute: 3,5 g = 58% der Theorie). 6.0 g (23 mmol) of 3-methyl-7- (3 bromopropyl) - are added at room temperature to a solution of sodium acetoacetic ester (46 mmol) prepared from 1.06 sodium, 6.0 g of ethyl acetoacetate and 100 ml of absolute ethanol. xanthine and the mixture is boiled under reflux for 2 h. The crystals which have separated out are cooled and filtered off with suction. After evaporation of the filtrate, the residue is first stirred with 100 ml of 5% sodium hydroxide solution at room temperature for 2 hours, then acidified with 14 ml of 50% sulfuric acid and boiled for 1 hour. After standing for two days, the 3-methyl-7- (5-oxohexyl) -xanthine which has separated out is filtered off (crude yield: 3.5 g = 58% of theory).

Zur Reinigung wird das Rohprodukt in wenig Natronlauge gelöst und mit Salzsäure gefällt, wobei 3-Methyl-7-(5 -oxohe-xyl)-xanthin vom Schmelzpunkt 215°C in 40%iger Ausbeute erhalten wird. For purification, the crude product is dissolved in a little sodium hydroxide solution and precipitated with hydrochloric acid, 3-methyl-7- (5-oxohexyl) xanthine having a melting point of 215 ° C. being obtained in a 40% yield.

Die Verbindung bewirkte nach intraduodenaler Gabe einen deutlichen und langdauernden Anstieg der Hirndurchblutung an der narkotisierten Katze, der um ein Mehrfaches höher liegt als der von Theophyllinäthylendiamin. Die Verbindung ist auch bei intraperitonealer Gabe an der Maus wesentlich verträglicher. Der LD5ü-Wert an der Maus liegt bei 1000 bis 1500 mg/kg, während der von Theophyllinäthylendiamin 217 mg/kg beträgt. After intraduodenal administration, the compound caused a marked and long-term increase in cerebral blood flow in the anesthetized cat, which is several times higher than that of theophylline ethylenediamine. The compound is also much more tolerable when administered intraperitoneally to the mouse. The LD5ü value on the mouse is 1000 to 1500 mg / kg, while that of theophylline ethylenediamine is 217 mg / kg.

B B

Claims (5)

622 520 622 520 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-7-oxoal-kylxanthinen der Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new 3-alkyl-7-oxoalkylxanthines of the formula N-A-C-CH, N-A-C-CH, (i) (i) in der A Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein 7-(w-HalogenaIkyl)-3-alkylxanthin der Formel io in which A is alkylene with 3 to 6 carbon atoms and R is alkyl with 1 to 12 carbon atoms, characterized in that a 7- (w-haloalkyl) -3-alkylxanthine of the formula io 15 15 20 20th (II) (II) worin wherein R die obige Bedeutung hat, R has the above meaning X Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogen bedeuten, mit Alkaliacetessigester bei erhöhter Temperatur kondensiert und das Reaktionsprodukt der Ketonspaltung unterworfen wird. X is alkylene with 2 to 5 carbon atoms and shark is a halogen, is condensed with alkali acetoacetic ester at elevated temperature and the reaction product is subjected to ketone cleavage. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 2. The method according to claim 1, characterized in that dass die Kondensation bei einer Temperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 120°C, durchgeführt wird. that the condensation is carried out at a temperature of 50 to 150 ° C, preferably in the range of 60 to 120 ° C. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 3. The method according to claim 1, characterized in dass man mit Natrium-Acetessigester kondensiert. that one condenses with sodium acetoacetic ester. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 4. The method according to claim 1, characterized in dass in erhaltenen Verbindungen der Oxoalkylrest unverzweigt « ist und 5-8 C-Atome aufweist. that in the compounds obtained the oxoalkyl radical is unbranched and has 5-8 C atoms. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 5. The method according to claim 1, characterized in dass der Rest R mehr als 2 C-Atome aufweist. that the radical R has more than 2 carbon atoms. tragende Alkyl soll vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Speziell ist jedoch nicht offenbart, dass das hydro-philisierte Alkyl Oxoalkyl sein kann, sondern es sind nur Verbindungen mit hydroxylierten Resten mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen offenbart, wobei eine hydrophilisierte Gruppe in ß-Stellung zu dem zugehörigen Ringstickstoffatom steht und alle nicht hydroxylierten Alkyle Methyl sind. Als Verbindungen mit nur einer hydrophilisierten Gruppe sind speziell auch nur Derivate des Theobromins und des Theophyllins offenbart. bearing alkyl should preferably contain 1 to 4 carbon atoms. Specifically, however, it is not disclosed that the hydro-philized alkyl can be oxoalkyl, but only compounds with hydroxylated radicals each having 2 or 3 carbon atoms are disclosed, a hydrophilized group being in the β position to the associated ring nitrogen atom and all non-hydroxylated alkyls Are methyl. As compounds with only one hydrophilized group, only derivatives of theobromine and theophylline are specifically disclosed. Es sind weiter Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xan-thine enthalten, die durch drei Alkylgruppen in 1-, 3- und 7-Stellung substituiert sind, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Monohydroxyalkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist und die andern Substituenten Alkyl darstellen. Eine derartige Verbindung ist z.B. das 7-(ß-Hydroxypropyl)-l,3-diäthylxanthin. Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden Oxoalkylverbindungen hergestellt. Medicaments are also known which contain xanthines as the active ingredient and which are substituted by three alkyl groups in the 1-, 3- and 7-position, one, two or three of the substituents being a monohydroxyalkyl having 3 or 4 carbon atoms and the others Represent alkyl substituents. Such a connection is e.g. the 7- (ß-hydroxypropyl) -l, 3-diethylxanthine. These compounds are made from the corresponding oxoalkyl compounds. Es sind weiter Arzneimittelmischungen bekannt, die als Wirkstoff z.B. Xanthin enthalten, die in 1- oder 7-Stellung einen Oxoalkylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der andern sowie in der 3-Stellung einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen enthalten. Jedoch sind dort weder spezielle Oxoalkylverbindungen noch die Positionen der Oxogruppe offenbart- There are also known pharmaceutical mixtures which are used as active ingredient e.g. Contain xanthine which contain an oxoalkyl radical with 6 to 20 carbon atoms in the 1- or 7-position and an alkyl radical with 1 or 2 C-atoms in the other and in the 3-position. However, neither special oxoalkyl compounds nor the positions of the oxo group are disclosed there. Oxoalkyl-dialkylxanthine, die in 1- oder 3-Stellung einen (co-l)-Oxoalkylrest mit 4-8 C-Atomen bzw. einen Alkylrest mit 1-12 C-Atomen aufweisen, wurden im Schweizer Patent Nr. 608 807 beschrieben. Oxoalkyl-dialkylxanthines which have a (co-1) -oxoalkyl radical with 4-8 C atoms or an alkyl radical with 1-12 C atoms in the 1- or 3-position have been described in Swiss Patent No. 608 807.