FI58920C - Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI58920C FI58920C FI1819/74A FI181974A FI58920C FI 58920 C FI58920 C FI 58920C FI 1819/74 A FI1819/74 A FI 1819/74A FI 181974 A FI181974 A FI 181974A FI 58920 C FI58920 C FI 58920C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- oxohexyl
- xanthine
- oxoalkyl
- propylxanthine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
F55F1 [B] (11)*UULUTUSjULKAISU rfiQOn ÄÄ A lJ ( ' UTLÄGGN I NGSSKRIFT 0 09 20 C Patentti ayc'nnetty 11 05 1931 3 Patent seJdelat
Vs~^/ (51) Kv.ik.Va3 c 07 D 473/06 SUOMI — FINLAND (21) -PK«MaM6knln( 1819/71+ . (22) H*k*ml*p»lvt — Ana6knlnftdt| l4.06.7I+ ' ' (23) AJkupMvt—Glklghttidif 14.06.74 (41) Tullut JulklMkal — Blivlt offMtllg 17.12.71+
Patentti· ja r«kUt«rihallitut .... ......... , L „ „ _ , ^ ^ (44) Nlhttvllulpenon |a kuuL|ulka)wn pvm. —
Patent· och regitterttyrelaen ' ' Amekan uthgd och utijkrtft·» publtcand 30.01.81 (32)(33)(31) Fjrydettjr «uoIImi·*—faglrd priority 16.06.73
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 233071+2.8 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt (Main), Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Werner Mohler, Hofheim/Ts., Manfred Jayme, Riisselsheim, Jaromir Komarek, Wiesbaden, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7I+) Oy Borenius & Co. Ab (5I+) Menetelmä verisuonia laajentavien (iJ-l)-oksoalkyyli-dialkyyliksantiinien valmistand seksi - Förfarande för framställning av blodkärlsutvidgande (O-l)-oxoalkyl-dialkylxantiner
Keksinnön kohteena on menetelmä verisuonia laajentavien (uj -1)-okso-alkyyli-dialkyyliksantiinien valmistamiseksi, joiden kaava on
0 R
1 ?3 *1X> o i R2 jossa kaavassa toinen ryhmistä R1 ja Rj on 5...8 C-atomia sisältävä (u>-1)-oksoalkyyliryhmä ja toinen on 1...10 C-atomia sisältävä alkyyli-ryhmä ja on 1...4 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, jolloin ainakin toinen alkyyliryhmä sisältää enemmän kuin yhden C-atomin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kohotetussa lämpötilassa vaihtoehtoisesti a) saatetaan 1,3- tai 3,7-dialkyyliksantiinin alkalimetallisuola reagoimaan kaavan CH~-C-A-Hal J II (II) o 2 58920 mukaisen oksoalkyylihalogenidin kanssa, jossa kaavassa A on 3...6 C-atomia sisältävä alkyleeniryhmä ja Hai on halogeeniatomi, tai b) saatetaan 1-/(u» -1)-oksoalkyyli?-3-alkyyliksantiinin tai 3-alkyyli-7 - / Tuo· -1 ) -oksoalkyyli7ksantiinin alkalimetallisuola reagoimaan alkyyli-halogenidin tai dialkyylisulfaatin kanssa, tai c) saatetaan kaavan 0 X-Hal « ?3 ritVs tai —nr> ΛνΑ/ (iii) R R9 (IV) 2 2 mukainen yhdiste, jossa X on 2...5 C-atomia sisältävä alkyleeniryhmä ja Hai on halogeeniatomi, reagoimaan alkaliasetetikkaesterin kanssa ja reaktiotuotteessa saatetaan tapahtumaan ketonilohkaisu.
Sovellutusmuodossa a):n mukaisessa valmistuksessa on myös mahdollista saattaa kaavan (II) mukaisten oksohalogenidiyhdisteiden sijasta reagoimaan niiden kryptojohdannainen sekä antaa näin saadun tuotteen edelleen reagoida vapaiden ketoryhmien muodostuessa. "Kryptojohdannaisilla" tarkoitetaan sellaisia johdannaisia, joiden oksoryhmä on väliaikaisesti sidottu ja vapautuu uudelleen reaktio-olosuhteissa. Sopivia kryptojohdannaisia ovat esimerkiksi avoimet tai sykliset asetaalit, ketaalit ja/tai tioketaalit, mm. dioksolaanit, jolloin syklisiä ketaa-leja voidaan käyttää varsinkin tv -oksoalkyyliksantiinien valmistuksessa ja dioksolaaneja ja tioketaaleja sekä ω - että myös muiden oksoalkyyliksantiinien valmistuksessa. Vapaiden ketoryhmien muodostus voi tapahtua esimerkiksi käsittelemällä hapolla vesiliuoksessa.
Menettelytapa c) johtaa edellä olevan mukaisesti yhdisteisiin, joissa on vähintään 3 hiiliatomia ketoryhmän ja typpiatomin välillä.
Mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, yleensä lämpötilavälillä 50...1 50 °C, edullisesti 60 ...1 20 °C, mahdollisesti kohotetussa tai alennetussa paineessa, tavallisesti kuitenkin ilmakehän paineessa. Eri lähtöaineita voidaan käyttää stökiömetrisiä määriä taloudellisista syistä myös ei-stökiömetrisiä määriä.
3 58920
Menettelytavassa b) voidaan alkalimetallisuolat käyttää valmiina. Kuitenkin ne valmistetaan edullisesti reaktioseoksessa.
Menetelmän c) ketonilohkaisu suoritetaan tavalliseen tapaan.
Sopivia liuottimia ovat veden kanssa sekoittuvat yhdisteet, esim. metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli ja erilaiset butanolit, asetoni, pyridiini, useampiarvoiset alkoholit, kuten etyleeniglykoli, edelleen etyleeniglykolimonometyyli- tai etyylieetteri, samoin forma-midi ja dimetyyliformamidi.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt lähtöaineet ovat sinänsä tunnettuja yhdisteitä.
US-patenttijulkaisusta 3.737.433 tunnetaan 1-(oksoalkyyli)-3,7-dimetyyliksantiinien ja 7-(oksoalkyyli)-1,3-dimetyyliksantiinien valmistus. Näillä oksoyhdisteillä on sekä hyvä vesi- ja lipoidiliukoi-suus että huomattava verisuonia laajentava vaikutus liittyneenä vähäiseen myrkyllisyyteen.
US-patenttijulkaisusta 3.632.742 tunnetaan myös lääkeaineita, joissa on vaikuttavana aineena ksantiinijohdannaisia, jotka sisältävät 1-, 3- ja 7-asemassa samoja tai erilaisia alkyyliryhmiä, joissa on 1...6 hiiliatomia, ja joista ainakin yhdessä on hydrofiiliksi tekevä ryhmä, jossa on edullisesti 1...4 hiiliatomia, ja joka on edullisesti OH tai COOH. Hydrofiiliksi tekevien ryhmien määrän tulee tällöin olla välillä 1...hiiliatomien määrä kysymyksessä olevassa alkyyliryhmässä (jolloin sellaiset yhdisteet, joissa on hydroksiryhmä rengastyppiatomin vieressä olevassa hiiliatomissa, ovat pysymättömiä), ja alkyyliryhmässä, jossa hydrofiloiva ryhmä on, tulee edullisesti olla 1...4 hiili-atomia. Ei kuitenkaan ole nimenomaan mainittu, että hydrofiloiva ryhmä voisi olla oksoalkyyli, vaan on mainittu vain happipitoisia hydro-filoivia yhdisteitä, joissa on tapauksesta riippuen kaksi tai kolme hiiliatomia, jolloin hydrofiiliksi tekevä ryhmä on rengastyppiatomissa suhteen ^-asemassa ja kaikki hydroksyyleja sisältämättömät alkyyli-ryhmät ovat metyyliryhmiä. Yhdisteinä, joissa on vain yksi hydrofii-liksi tekevä ryhmä, on mainittu erikoisesti vain teobromiinin ja teo-fylliinin johdannaisia.
DE-patenttijulkaisuista 926.788 ja 1.067.025 tunnetaan lääkeaineita, 58920 t jotka sisältävät vaikuttavana aineena ksantiineja, joissa on 1-, 3-ja 7-asemassa kolme alkyyliryhmää substituentteina, jolloin yksi, kaksi tai kolme substituenteista on 3...4 hiiliatomia sisältävä mono-hydroksialkyyliryhmä ja muut ovat alkyyliryhmiä. Tällainen yhdiste on esim. 7-(β -hydroksipropyyli)-1,3-dietyyliksantiini. Näitä yhdisteitä valmistetaan vastaavista oksoalkyyliyhdisteistä.
DE-patenttijulkaisusta 1.810.705 tunnetaan lääkeaineseoksia, jotka sisältävät vaikuttavana aineena esim. ksantiinia, jossa on 1- tai 7-asemassa 6...20 hiiliatomia sisältävä oksoalkyyliryhmä sekä toisessa samoin kuin 3-asemassa 1...2 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä. Kuitenkaan ei näiden yhteydessä ole ilmoitettu erikoisia oksoalkyyli-yhdisteitä eikä oksoryhmän asemia.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla aineilla on verisuonia laajentava vaikutus ja samalla niiden myrkyllisyys on vähäinen. Monet ovat liukoisia lipodeihin ja veteen.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla ksantiinijohdannaisilla on lisäksi se ominaisuus, että ne parantavat veren juoksevuutta ja siten toimivat vaikuttavina aineina valtimoverenkiertohäiriöiden hoidossa.
Yllättäen on todettu, että oksoalkyyli-dialkyylisubstituoitujen ksan-tiinien vaikutus verenkiertoon on voimakkaasti riippuvainen alkyyli-substituenttien hiiliatomien lukumäärästä, jolloin tärkeintä on, että ainakin yksi alkyyliryhmä sisältää enemmän kuin yhden hiiliatomin.
Tämä edullinen vaikutus on todettavissa jopa 10-12 hiiliatomia sisältävillä alkyyliryhmillä substituoiduissa yhdisteissä ja havaitaan parhaiten verrattaessa keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä vastaaviin tunnettuihin dimetyylisubstituoituihin yhdisteisiin.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologisen vaikutuksen osoittamiseksi ja vertailemiseksi suoritettiin kokeita yhdisteiden myrkyllisyyden ja niiden vaikutuksen aivo- ja lihasverenkiertoon toteamiseksi. Vertailuaineena käytettiin US-patenttijulkaisusta 3.737.433 tunnettua yhdistettä 1,3-dimetyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia .
Koeyhdisteiden kemiallinen koostumus sekä niiden akuuttimyrkyllisyys hiiriin on esitetty taulukossa I.
5 58920
Taulukko 1
Hiirissä todettu akuutti myrkyllisyys suun hautta annostettuna 1 2
Yhdiste no R R R3 LD^g mg/kg p.o.
(Litchfield ja Wilcoxon) 1 5-oksoheksyyli CH3 n-propyyli 860 2 5-oksoheksyyli CH3 n-butyyli 930 3 n-propyyli CHg 5-oksoheksyyli 1050 U 5-oksoheksyyli CH coHc 580 5 4-oksopentyyli CH3 n-propyyli 720 6 5-oksoheksyyli C2H5 n-propyyli 490 7 (vertailu) CH3 CH3 5-oksoheksyyli 948
Yhdisteiden vaikutus aivo- ja lihasverenkiertoon määritettiin Golen-hofenin, Henselin ja Hildebrandtin esittämän menetelmän mukaan (Durchblutungsmessungen mit Wärmeleitelementen in Forschung und Klinik, Thieme Verlag, Stuttgart 1963). Koe-eläiminä käytettiin kloraloosi-uretaani-narkoosissa (70 + 200 mg/kg i.p.) olevia kissoja. Päälaki avattiin lähellä otsan parraspoimua (gyrus marginalis tai suprasylvi-cus). Mittaukset suoritettiin modifioidulla Henselin pinta-alan mittauspäällä (vrt. PflUgars Arch. 268, 604 (1959) ), joka kovakalvon avauksen jälkeen asetettiin aivokuoren päälle. Vaikutuksen voimakkuus määritettiin lämmönsiirtoluvun muutoksena Golehofen et ai'n mukaan. Koe-eläinten määrä oli kokeissa 2...4 kpl paitsi vertailukokeessa, jossa määrä oli 1...8 kpl. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
6 58920
Taulukko 2
Kissoissa todettu aivo- ja lihasverenkierron muutos
Yh- Annos Valtimon Sydämen Aivoveren- Lihasveren- diate mg/kg verenpaineen lyönnin kierron- kierron- no i.v. muutos kPa tiheyden muutos % muutos % muutos F/min 21 - 1,7 0 +8,5 0 2 - 2,4 0 + 8,5 0 5 - 4,7 0 + 8,5 0 31 - 1,7 0 +1 0 3 - 3,6 0 +2 0 4 0,3 0 0 +4 0 1 - 1,3 0 +8 +2 2 - 2,0 0 +14 0 3 - 2,7 +10 +12 0 5 - 3,6 0 +27 0 52 - 0,7 0 +6 0 5 - 2,7 0 +21 0 6 2 - 2,0 0 + 6 0 5 -3,3 0 +10 0 71 - 1,3 0 +0,2 tluu) 2 - !'7 0 + °'°7 3 0 - +1,3 5 - 2,4 +9 + 0,48
Samalla tavalla kuin edellä on esitetty suoritettiin hiirillä ja kissoilla kokeita Taulukossa 3 esitettyjen yhdisteiden myrkyllisyyden ja vaikutuksen toteamiseksi: 7 58920
Taulukko 3
Koeyhdiste ^50 Aivoveren- Kestoaika Verenpaineen ,, kierron (min) muutos muutos % kPa __(hiin)__________ 1-(5-oksoheksyyli)- 403 1 mg +10 2,6 3-etyyli-7-metyyli- p.o. i.v.
ksantiini 2 mg +17 2,8 -2,7 i.v.
1-metyyli-3-n- 300-600 20 mg + 24 29 butyyli-7-(5-ok- i.p. i.d.
soheksyyli)-ksan-tiini 1-(6-oksoheptyy- 390 i.p. 20 mg + 9 24 li)-3-metyyli-7-n-propyyli-ksantiini 570 p.o. i.d.
1-pentyyli-3- 250-500 50 mg + 4 16 metyyli-7-(5- i.p. i.d.
oksoheksyyli)-ksantiini 1-etyyli-3-metyyli- 200-400 3 mg + 9 5,0 7-(5-oksoheksyyli)- 40Ci-800 5 mg +15 6,5 ksantiini p.o. i.v.
1 -(4-oksopentyyli)- 300-600 5 mg + 14 23,5 o i.p. i.v.
3-metyyli-7-pro- * pyyli-ksantuni c 1-(5-oksoheksyyli)- 300-600 20 mg + 24 36 3-etyyli-7-pro- i.p. i.d.
... . 490p.o.50mg+27 11 pyyli-ksantuni r id
Kokeet osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistettujen oksoalkyyli-ksantiinien myrkyllisyys on pieni samalla kun ne huomattavasti korottavat aivoverenkiertoa, mutta tuskin ollenkaan vaikuttavat alentavasti valtimonverenpaineeseen. Yhdisteiden positiivinen vaikutus verenkiertoon on selvästi parempi kuin vertailuyhdisteenä esitetyn dimetyyiJ“ substituoidun yhdisteen.
8 58920
Muita keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä tunnetaan esim. GB-patenttijulkaisusta 759 981 ja DE-patent-tijulkaisusta 1.235.320. Kuitenkin on jo myöhemmässä julkaisussa todettu, että edellisen julkaisun mukaisella 1-asetonyyli-3,7-dimetyyli-ksantiinilla on heikompi verisuonia laajentava vaikutus kuin kaavan I mukaisia yhdisteitä heikommin vaikuttavilla DE-patenttijulkaisun mukaisilla 1 -(oksoalkyyli)-3,7-dimetyyliksantiineilla. Näin ollen on ilmeistä, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat farmakologisen vaikutuksensa kannalta aikaisemmin tunnettuja yhdisteitä edullisempia.
Tämän lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet ovat verrattaen helposti liukenevia eikä niille näin ollen tarvitse suorittaa esim. FI-patentti-julkaisun 30.171 mukaista 7-asemassa olevan asetonyyliryhmän substitu-oimista aminoryhmällä liukoisuuden parantamiseksi.
Keksintöä selitetään seuraavassa lähemmin esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 1 -(S-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini 437,2 g 3-metyyli-7-propyyliksantiinia, joka on suspendoituna 240 g metanolia ja 321 g vettä sisältävään seokseen, liuotetaan kohotetussa lämpötilassa 160 g:aan 50-prosenttista natriumhydroksidia, minkä jälkeen lisätään kiehumislämpötilassa 358 g 1-bromiheksanonia-(5) ja keitetään 41/2 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen tislataan pois reagoimaton 3-metyyli-7-propyyliksantiini ja alkoholi. Vesiliuoksen pH säädetään arvoon 11 ja se uutetaan metyleenikloridilla. Mety-leenikloridiliuoksen jäännöksestä saadaan, kun on kiteytetty 5,2 l:sta di-isopropyylieetteriä, 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-propyyliksan-tiinia, jonka sulamispiste on 69...70 °C, noin 90-prosenttisena saaliina (laskettuna reagoineesta 3-metyyli-7-propyyliksantiinista). Liukoisuus veteen 25 °C:ssa on noin 3,2%. Liukoisuus etanoliin ja dimetyyli-sulfoksidiin on yli 10%.
Esimerkki 2 1 -(5~oksoheksyyli)-3-metyyli-7-n-heksyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan 131 g:sta"'3-met-y-yli-7'-n-> heksyyliksantiinia, 100 g:sta vettä, 60 g:sta metanolia, 20 g:sta natriumhydroksidia ja 89,5 g:sta 1-bromiheksanonia-(5) 126 g väritöntä 9 58920 öljyä, joka kiteytyy liuotettuna 60 ml:aan metanolia ja saostettuna metanoliliuoksesta 1 500 ml:11a di-isopropyylieetteriä. Saadaan 1 —(5— oksoheksyyli)-3-metyyli-7-n-heksyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 50...52 °C, 90-prosenttisena saaliina (laskettuna reagoineen 3-metyyli- 7-n-heksyyliksantiinin määrästä). Tuote liukenee hieman veteen. Liukoisuus etanoliin, dimetyylisulfoksidiin ja dimetyyliformamidiin on yli 10%.
Esimerkki 3 1 — (5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiini
Jos lähdetään 92,1 g:sta 3-metyyli-7-isobutyyliksantiinia, 80 g:sta vettä, 48 g:sta metanolia, 10 g:sta natriumhydroksidia ja 71,5 g:sta 1-bromiheksanonia-(5), saadaan esimerkin 1 mukaisella tavalla 86 g raakatuotetta, josta tislaamalla tyhjössä (196...200 °C/26,7 Pa) sekä kiteyttämällä di-isopropyylieetteristä saadaan 90-prosenttisena saaliina 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 75...76 °C. Liukoisuus etanoliin, dimetyylisulfoksidiin ja dimetyyliformamidiin on yli 10%.
Esimerkki 4 1-n-propyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiini
Suspensio, joka sisältää 79,2 g 3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantii- -nia, 120 g vettä ja 72 g metanolia sisältävässä seoksessa, liuotetaan noin 60 °C:n lämpötilassa 18 g:n kanssa natriumhydroksidia ja liuokseen lisätään 55,5 g n-propyylibromidia. Kun on keitetty 24 tuntia palautusjäähdyttäen, reaktioseokseen lisätään 1 ml väkevää rikkihappoa ja se jäähdytetään. Reagoimaton 3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiini poistetaan suodattamalla ja alkoholi tislataan pois tyhjössä. Jäännös tehdään alkaliseksi 4 ml :11a 50-prosenttista natriumhydroksidia ja uutetaan 350 ml :11a metyleenikloridia. Metyleenikloridiliuoksen jäännöksestä saadaan kiteyttämällä isopropanolista 1-n-propyyli-3-metyyli- 7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste on 76...78 °C, 85-prosenttisena saaliina. Liukoisuus etanoliin, dimetyylisulfoksidiin ja dimetyyliformamidiin on yli 10%.
Esimerkki 5
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan 20,4 g:sta 3-rnetyy]i-7-etyyliksantiinia, 24 g:sta vettä, 24 g:sta metanolia, 8 g:sta 50-pro-senttista natriumhydroksidia ja 17,9 g:sta 1-bromiheksanoniu-(5) raaka- 10 58920 tuote, josta saadaan kiteyttämällä pienestä määrästä metanolia 1 —(5 — oksoheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 102...103 °C, lähes kvantitatiivisena saaliina. Liukoisuus veteen 25 °C:ssa on noin 2%. Liukoisuus etanoliin ja dimetyylisulfoksidiin on 1...10% ja propyleeniglykoliin 0,1...1%.
Esimerkki 6 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-n-butyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan 117 g:sta 3-metyyli-7-n- l butyyliksantiinia, 140 g:sta vettä, 85 g:sta metanolia, 20 g:sta nat-riumhydroksidia ja 95 g:sta 1-bromiheksanonia-(5) 110 g keltaista öl jyä, joka ensin tislataan tyhjössä (219 °C/0,5 mm) ja sitten liuotetaan kiteyttämistä varten 700 ml:aan di-isopropyylieetteriä. Tällöin 60-prosenttisena saaliina saatu 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-n-butyyli-ksantiini sulaa lämpötilassa 79...80 °C.
Esimerkki 7 1-n-heksyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiini
Seosta, joka sisältää 79,2 g 3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia, 75 g vettä, 75 g metanolia, 18 g natriumhydroksidia ja 74,4 g n-heksyy-libromidia käsitellään, sen jälkeen kun sitä on keitetty palauttaen 4 päivän ajan, esimerkin 4 mukaisella tavalla, jolloin saadaan 82,9 g raakatuotetta, josta saadaan tislauksen jälkeen tyhjössä (230...232 °C/ 0,3 mm) 1-n-heksyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia 90-prosent-tisena saaliina. Kun on kiteytetty 500 ml:sta di-isopropyylieetteriä, sulamispiste on 35...38 °C.
Esimerkki 8 1-isobutyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiini
Seos, joka sisältää 106 g 3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia, 100 g vettä, 100 g metanolia, 24 g natriumhydroksidia ja 82 g iso-butyylibromidia, tehdään 85-tuntisen keittämisen jälkeen happamaksi 5 ml :11a väkevää rikkihappoa, sitä keitetään vielä 1,5 tuntia palauttaen ja liuos erotetaan suodattamalla reagoimattomasta 3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinista (58,8 g). Käsittelemällä esimerkin 4 mukaisesti saadaan 57,7 g väritöntä jäännöstä, josta saadaan kiteyttämällä 1200 ml:sta di-isopropyylieetteriä 1-isobutyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli )-ksantiinia, jonka sulamispiste on 96...97 °C, 95-prosenttise-na saaliina (laskettuna reagoineesta 3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinista ) .
Esimerkki 9 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-n-dekyyliksaniiini 11 58920 80,3 g 3-metyyli-7-n-dekyyliksantiinia, 140 g vettä, 90 g metanolia, 10 g natriumhydroksidia ja 44,6 g 1-bromiheksanonia-(5), keitetään palauttaen 4 tunnin ajan. Kun oli tehty happamaksi 2 ml :11a väkevää rikkihappoa, seoksesta erotetaan kuumana suodattamalla reagoimaton 3-metyyli-7-n-dekyyliksantiini ja suodosta käsitellään samoin kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 66,1 g kiteistä raakatuotetta, joka kiteytetään uudelleen 500 ml:sta di-isopropyylieetteriä. 85-prosentti- sena saaliina saatu 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-n-dekyyliksantiini sulaa lämpötilassa 64...66 °C.
Esimerkki 10 1-etyyli-3-metyyli-7-(5'-oksoheksyyli)-ksantiini
Kiehuvaan liuokseen, joka sisältää 26,4 g (0,1 moolia) 3-metyyli-7-(5'-oksoheksyyli)-ksantiinia ja 4,4 g (0,11 moolia) natriumhydroksidia veden (100 g) ja metanolia (25 g) seoksessa, lisätään tipoittain 5 minuutin aikana 19,6 g (0,11 moolia) dietyylisulfaattia. Reaktio-seoksen annetaan kiehua heikosti 4 tuntia, tehdään se happamaksi 5 ml:11a 1n rikkihappoa ja kuumennetaan edelleen 1 tunnin ajan.
Metanoli haihdutetaan tyhjössä, jäännökseen lisätään n. 100 ml vettä ja tehdään voimakkaasti emäksiseksi laimealla natriumhydroksidillä. Kirkas liuos uutetaan huolellisesti metyleenikloridilla. Vesifaasista otetaan reagoimaton lähtöaine talteen. Metyleenikloridi haihdutetaan pois ja tuloksena saadaan 1-etyyli-3-metyyli-7-(5'-oksoheksyyli)-ksantiinia n. 90%:sella tuotoksella (laskettuna reagoineesta 3-metyyli- 7-(5'-oksoheksyyli)ksantiinista). Tuote kiteytetään uudelleen iso-propanolista ja sulaa 67...68 °C:ssa.
Esimerkki 11 1-(5 *-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini 60 °C:iseen liuokseen, joka sisältää 60 g vettä, 60 g metanolia ja 60,5 g 33%:ista natriumhydroksidia lisätään 110 g 3-metyyli-7-propyyli-ksantiinia ja tämän liuettua lisätään tipoittain 111,5 g 1-bromi-heksanoni-(5)-etyleeniketalia (k.p. 117 °C/173 kPa). Lähinnä kaksi-faasista reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 9 tuntia, lisätään n. 2 ml väkevää rikkihappoa (pH n. 1,5) ja keitetään edelleen 1 1/2 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan ja reagoimaton 12 58920 dialkyyliksantiini suodatetaan pois, suodos neutraloidaan ja alkoholi tislataan pois tyhjössä. Jäännös laimennetaan vedellä, tehdään voimakkaasti emäksiseksi natriumhydroksidillä ja uutetaan metyleeni-kloridilla. Metyleenikloridiliuoksen jäännöksestä saadaan di-iso-propyylieetteristä uudelleenkiteytettynä 1 -(5'-oksoheksyyli)-3-metyyli- 7-propyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 69...70 °C n. 85%:isella tuotoksella (laskettuna reagoineesta 3-metyyli-7-propyyliksantiinista).
Esimerkki 12 1-propyyli-3-metyyli-7-(S 1-oksoheksyyli)-ksantiini
Liuokseen, joka sisältää 1,9 g natriumia 120 ml:ssa absoluuttista etanolia lisätään 10,4 g asetetikkahappoetyyliesteriä ja 26 g 1-propyyli-3-metyyli-7-(3’-bromipropyyli)-ksantiinia ja seosta keitetään 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Kiteytynyt natriumbromidi suodatetaan pois ja alkoholi haihdutetaan tyhjössä. Jäännöstä sekoitetaan yli yön 100 ml:n kanssa 5%:ista natriumhydroksidia, seokseen lisätään 10 ml puoliväkevää rikkihappoa ja keitetään palautusjäähdyttäen, kunnes dekarboksylointi on loppunut. Seoksen annetaan jäähtyä, se tehdään emäksiseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleeni-kloridijäännöksestä saadaan kaksi kertaa isopropanolista uudelleen kiteyttämällä 1-propyyli-3-metyyli-7-(5’-oksoheksyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste on 76...78 °C 45%:isella tuotoksella.
Esimerkki 13 1 -(51-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiini
Kuten edellisessä esimerkissä, saatetaan 1,2 g natriumia, 80 ml:aan absoluuttista alkoholia liuotettuna, reagoimaan 6,5 g:n kanssa asetetikkahappoetyyliesteriä ja 17 g:n kanssa 1 -(31-bromipropyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiinia. Saippuoiminen ja dekarboksylointi suoritetaan analogisesti 70 ml:11a 5%:ista natriumhydroksidia ja 7,5 g :11a puoliväkevää rikkihappoa. Uuttamisen jälkeen metyleeni-kloridiliuos haihdutetaan pois, ja jäännös liuotetaan pieneen määrään bentseeniä ja kromatografoidaan piihappogeelillä bentseenin ja asetonin (7:3) seoksella. Pääfraktion jäännöksestä saadaan di-isopropyyli-eetteristä uudelleen kiteyttämällä 1-(51-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-isobutyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 75 ...76 °C, 50%:isella tuotoksella.
Esimerkki 14 1-metyyli-3-n-butyyli-7-(4 *-oksopentyyli)-ksantiini 1 3 58920
Liuokseen, joka sisältää 3,5 g natriumhydroksidia 80 ml:ssa metanolin ja veden seosta (1:1), lisätään 24,8 g 3-n-butyyli-7-(4'-oksopentyyli)-ksantiinia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia lämpötilan ollessa 40 °C ja 12,2 g metyylijodidia lisätään tipoittain. Seosta sekoitetaan 50 tuntia ja kirkas liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään eetteriä ja lähtöaine erotetaan lisäämällä 1n natriumhydroksidia. Eetteriliuos neutraloidaan ja väkevöidään sekä tislataan 130 °C:ssa alennetussa paineessa (2,67 Pa) , jolloin saadaan 17,8 g 1-metyyli-3-n-butyyli-7-(4f-oksopentyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste on 65...60 °C. Tuotos on 84,2% laskettuna reagoineesta lähtöaineena olleesta ksantiinista.
Esimerkki 15 1-metyyli-3-n-butyyli-7-(5'-oksoheksyyli)-ksantiini
Liuokseen, joka sisältää 8 g natriumhydroksidia 160 ml:ssa metanolin ja veden seosta (1:1) lisätään 60 g 3-n-butyyli-7-(5'-oksoheksyyli)-ksantiinia. Kirkkaaseen liuokseen lisätään tipoittain metyylijodidia lämpötilan ollessa 40 °C ja seosta sekoitetaan 24 tuntia 48 °C:ssa.
Seos väkevöidään alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään 300 ml dietyylieetteriä ja reagoimaton 3-n-butyyli-7-(5'-oksoheksyyli)-ksantiini erotetaan ravistamalla 1n natriumhydroksidin kanssa. Seos neutraloidaan, kuivataan, väkevöidään alennetussa paineessa ja tislataan 140 °C:ssa ja alennetussa paineessa (2,67 Pa), jolloin saadaan 48,5 g 1-metyyli-3-n-butyyli-7-(5'-oksoheksyyli)-ksantiinia eetteri- 20 faasista viskoosina öljynä (n^ = 1,5320; tuotos 77,2% laskettuna reagoineesta lähtöaineena olevasta ksantiinista). Analyysi: C16H2A03 = 320,396
C H N
laskettu 59,98% 7,55% 17,49% saatu 60,05% 7,74% 17,36%.
Esimerkki 16 1-metyyli-3-n-butyyli-7-(6’-oksoheptyyli)-ksantiini
Reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin edellisessä esimerkissä, jolloin lähtöaineena käytetään 3-n-butyyli-7-(6 *-oksoheptyyli)-ksantiinia ja metyylijodidia, mutta lämpötila pidetään 50 op.
L « SSd 58920 m sekoittaen 46 tuntia. Tuote puhdistetaan pylväskromatografoimalla piihappogeelillä (60 Merck), jolloin eluanttina on metyleenikloridi/ asetoni (80:2), ja tislataan lämpötilassa 140 °C paineen ollessa 2,67 Pa. 1-metyyli-3-n-butyyli-7-(6 *-oksoheptyyli)-ksantiinia saatiin 20 viskoosina öljynä (n^ = 1,5280; tuotos 80,1% laskettuna reagoineesta 3-n-butyyli-7-(6'-oksoheptyyli)-ksantiinista).
Analyysi C^yH^gN^Og = 334,423
C H N
laskettu 61,06% 7,84% 16,75% saatu 60,85% 7,87% 16,59%
Esimerkki 17 1-metyyli-3-n-butyyli-7-(7'-okso-oktyyli)-ksantiini
Reaktio suoritetaan edellisen esimerkin mukaan käyttäen lähtöaineena 3-n-butyyli-7-(7'-okso-oktyyli)-ksantiinia ja metyylijodidia lämpötilan ollessa 50 °C ja sekoittaen 46 tuntia. Tuotteena saadaan 1-metyyli-3-n-butyyli-7-(7’-okso-oktyyli)-ksantiinia värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste on 52 °C (tuotos 94,4% laskettuna reagoineesta 3-n-butyyli-7-(7'-okso-oktyyli)-ksantiinista).
Esimerkki 18 1.3- di-n-butyyli-7-(4-oksopentyyli)-ksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 11, mutta käyttäen lähtöaineina 1 ,3-dibutyyli-ksantiinia ja 1 -kloori-pentanoni-(4)-etyleeniketalia. Tuloksena saadaan 1,3-di-n-butyyli-7-(4-oksopentyyli)-ksaritiinia,jonka sulamispiste on 75...75,5 °C. Tuotos on n. 87% laskettuna reagoineesta 1,3-dibutyyliksantiinista.
Esimerkki 19 1.3- dibutyyli-7-(4-oksopentyyli)-ksantiini
Liuokseen, jossa on 2$3 g natriumia 150 ml:ssa absoluuttista alkoholia, sekoitetaan 26,4 g:n kanssa 1,3-dibutyyliksantiinia ja 16,6 g 1-kloori-4-pentanonietyieeniketaalia ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 26 tuntia. Seosta kuumennetaan tämän jälkeen tunnin 3C mi:11a vettä ja 10 ml:11a 33%:ista rikkihappoa lämpötilan ollessa 80 °C, jonka jälkeen sen annetaan jäähtyä ja reaktioseos neutraloidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, jonka jälkeen se väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännöksen pH säädetään 15 58920 laimealla natriumhydroksidillä pH-arvoon 13 ja uutetaan useamman kerran kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistetään ja pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla sekä väkevöidään. Suoritetaan pylväskromatografointi silikageelillä, jolloin eluenttina on metyleeni-kloridi/asetoni (8:1). Tämän jälkeen tislataan 145...150 °C:ssa ja paineessa 2.67 Pa. Tuloksena saadaan 7,3 g 1,3-dibutyyli-7-(4-oksopentyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste on 75...75,5 °C.
Saalis on 64,8% laskettuna reagoineesta 1,3-dibutyyliksantiinista.
Esimerkki 20 1 -(4-oksopentyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini 20,8 g 3-metyyli-7-propyyliksantiinia, 16,9 g 1-klooripentanoni-(4)- etyleeniketaalia ja 14,2 g kaliumkarbonaattia sekoitetaan 150 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämpötilan ollessa 120 °C 71/2 tunnin ajan.
Seos väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään 250 ml vettä, jonka jälkeen uutetaan 300 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit pestään 100 ml :11a 1 n-natriumhydroksidia ja vettä. Jäännös väkevöidään ja liuotetaan 1 l:aan metanoli/vesi (8:2)-liuokseen, jonka jälkeen lisätään 15 ml 33% rikkihappoa ja seosta kuumennetaan sekoittaen tunnin ajan lämpötilan ollessa 70 °C. Seoksen jäähdyttyä se kyllästetään natriumbikarbonaattiliuoksella ja väkevöidään noin 100 ml:aan. Tämän jälkeen suoritetaan uuttaminen, jolloin joka kerralla käytetään 300 ml kloroformia, kloroformifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja väkevöidään, jolloin saadaan 34 g raakaa tuotetta. Tämä tuote kromatografoidaan piihappo-geelillä kloroformi/etanoli (9:1)-liuottimena. Uudelleenkiteytys suoritetaan di-isopropyylieetteri/etikkahappoesteristä (18:1), jolloin saadaan 19,1 g 1-(4-oksopentyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 67,5...68 °C. Tuotos on 67,4%.
Esimerkki 21 1-(5-oksoheksyyli)-3-etyyli-7-propyyliksantiini 22.2 g 3-etyyli-7-propyyliksantiinia, 14,1 g 1-klooriheksanonia-(5) ja 14.2 g kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitetaan 8 tuntia 120 °C:ssa. Seos väkevöidään alennetussa paineessa, jäännös suspendoidaan 100 ml:ssa vettä, uutetaan kolmasti käyttäen kulloinkin 200 ml kloroformia, yhdistetyt kloroformiuutteet käsitellään vuorotellen 1 n-natriumhydroksidillä ja vedellä ja kuivataan tämän jälkeen natrium-sulfaatin avulla. Väkevöity jäännös saatetaan kromatografipylvääseen 1 6 58920 jossa on piihappogeeliä ja liuottimena kloroformi/etanoliliuosta (9:1). Puhtaat fraktiot kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 12,2 g 1-(5-oksoheksyyli)-3-etyyli-7-propyyliksantii- nia, jonka sulamispiste on 81...82 °C. Tuotos on 38%.
Esimerkki 22 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini 437,2 g 3-metyyli-7-propyyliksantiinia suspendoidaan liuokseen, jossa on 240 g metanolia ja 321 g vettä, ja liuotetaan 160 g:aan 50%:ista natriumhydroksidia. Seos kuumennetaan kiehumislämpötilaan ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 358 g:n kanssa 1-bromiheksanonia-(5) ja keitetään palautus jäähdyttäen 4 1/2 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä ja reagoimaton 3-metyyli-7-propyyliksantiini erotetaan ja alkoholi tislataan pois. Vesiliuoksen pH säädetään natriumhydroksidilla pH-arvoon 11 ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridin jäännöksestä saadaan uudelleenkiteyttämällä 5,2 l:sta di-isopropyylieetteriä 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 69...70 °C. Tuotos on 90% laskettuna 3-metyyli-7-propyyliksantiinis-ta. Tuotteen liukoisuus 25 °C:een veteen on noin 3,1%; liukoisuus etanoliin ja dimetyylisulfoksidiin on yli 10%.
Esimerkki 23 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini 24,6 g 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyliksantiinia, 13,4 g propyylibromidia ja 13,8 g kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan sekoittaen 120 °C:ssa kolmen tunnin ajan. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja seokseen lisätään 100 ml vettä, jonka jälkeen seos uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Tuloksena on 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-propyyli-ksantiini, jonka sulamispiste on 69...70 °C. Tuotos on 72%.
Esimerkki 24 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini
Liuokseen, jossa on 2,5 g natriumia 150:ssa absoluuttista alkoholia, lisätään 14,3 g asetoetikkahappoetyyliesteriä ja 32,9 g 1-(3-bromi-propyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia ja seosta keitetään palautus-jaähdyttäen 5 tuntia. Alkoholi tislataan pois käytännöllisesti katsoen 1 7 58920 kokonaan ja jäännöstä keitetään palautus jäähdyttäen 150 ml:n kanssa 5%:ista natriumhydroksidia 3 tuntia. Dekarboksylaatiota varten seos tehdään happamaksi puolikonsentroidulla rikkihapolla ja lämmitetään edelleen 2 tuntia. Reaktioseos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidillä ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuotin haihdutetaan pois ja näin saatu jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen liuottimena bentseeni/asetoni-liuosta (7:3). Pääfraktio kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli- 7-propyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 69...70 °C. Tuotos on 41¾.
Esimerkki 25 I -(4-oksopentyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 23, mutta käyttäen 12,5 g 1-(4-okso-pentyyli)-3-metyyliksantiinia, 6,8 g propyylibromidia ja 7 g kalium-karbonaattia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia lähtöaineena, saadaan II g 1 -(4-oksopentyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 67...68 °C. Tuotos on 75% ja uudelleenkiteytys tapahtuu di-isopropyylieetteri/etikkahappoesteristä.
Esimerkki 26 1- 0+'-oksopentyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 24, mutta käyttäen lähtöaineena 1,9 g natriumia liuotettuna 120 ml:aan absoluuttista alkoholia, 10,4 g asetoetikkahappoetyyliesteriä ja 25,2 g 1 -(2-bromietyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia, saadaan 20 g raakatuotetta, joka kromatografoidaan silikageelillä käyttäen liuottimena kloroformi/etanoli-liuosta (9:1). Uudelleenkiteyttämällä saadaan 9,2 g 1-(4'-oksopentyy-li)-3-met.yyli-7-propyyliksantiinia. Tuotos on 48%.
Esimerkki 27 1-(6-oksoheptyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 23, mutta käyttäen lähtöaineena 27,8 g 1-(6-oksoheptyyli)-3-metyyliksantiinia, 9 g propyylikloridia ja 13,8 g kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, saadaan 26,6 g 1-(6-oksoheptyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 69 ...70 °C. Tuotos on 83%.
Esimerkki 28 1-(6-oksoheptyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiini 58920 1 8
Samalla tavalla kuin esimerkissä 24, mutta käyttäen lähtöaineena 3.4 g 1-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia, 0,3 g natriumia ja 1,7 g asetoetikkahappoetyyliesteriä, saadaan 1,7 g 1-(6-oksoheptyyli)-3-metyyli-7-propyyliksantiinia.
Esimerkki 29 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-n-butyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 22, mutta käyttäen lähtöaineena 117 g 3-metyyli-7-n-butyyliksantiinia, 140 g vettä, 85 g metanolia, 20 g natriumhydroksidia ja 95 g 1-bromiheksanonia-(5), saadaan 110 g keltaista öljyä, joka ensin tislataan alennetussa paineessa (219 °C/ 66.7 Pa). Tuote kiteytetään uudelleen 700 ml:sta di-isopropyyli-eetteriä, jolloin saadaan 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-n-butyyli-ksantiinia, jonka sulamispiste on 70...80 °C. Tuotos on 60%.
Esimerkki 30 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-butyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 23, mutta käyttäen lähtöaineena 26.4 g 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyliksantiinia, 10,2 g butyylikloridia, 13.8 g kaliumkarbonaattia ja 100 ml dimetyyliformamidia, saadaan 28 g 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-butyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 79...80 °C. Tuotos on 87%.
Esimerkki 31 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-butyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 24, mutta käyttäen lähtöaineena 0,3 g natriumia liuotettuna 25 ml:aan absoluuttista alkoholia, 1,4 g asetoetikkahappoetyyliesteriä ja 3,4 g 3-(bromipropyyli)-3-metyyli-7-butyyli-ksantiinia saadaan 3 g öljymäistä raakatuotetta, joka kromatografoidaan kahdesti piihappogeelillä käyttäen liuottimena kloroformi/etanoli-liuosta (9:1). Uudelleenkiteyttämällä di-isopropyylieetteristä saadaan 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-butyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 79 °C. Tuotos on 48%.
Esimerkki 32 1 -(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiini 58920 19
Samalla tavoin kuin esimerkissä 22, mutta käyttäen lähtöaineena 20,4 g 3-metyyli-7-etyyliksantiinia, 24 g vettä, 24 g metanolia, 8 g 5C%:ista natriumhydroksidia ja 17,9 g 1-bromiheksanonia-(5), saadaan raakatuote, joka uudelleen kiteytettynä metanolista antaa 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 1 02 ... 1 03 °C. Tuotos on melkein kvantitatiivinen.
Esimerkki 33 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 23, mutta käyttäen lähtöaineena 13,2 g 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyliksantiinia, 7 g kaliumkarbonaattia ja 6,6 g etyylibromidia 100 mlrssa dimetyyliformamidia, saadaan 10 g 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiinia, joka kiteytetään uudelleen kahdesti metanolista, jolloin saadaan tuote, jonka sulamispiste on 103 °C.
Esimerkki 34 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiini
Samalla tavoin kuin esimerkissä 24, mutta käyttäen lähtöaineena 15 g 1-(3-bromipropyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiinia, 7,5 g asetoetikkahappo-etyyliesteriä ja 1,3 g natriumia saadaan 8 g 1-(5-oksoheksyyli)-3-metyyli-7-etyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 103 °C,
Es imerkki 3 5 1-(5-oksoheksyyli)-3-etyyli-7-propyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 23, mutta käyttäen lähtöaineena 27,8 g 1-(5-oksoheksyyli)-3-etyyliksantiinia, 8,5 g propyylibromidia, 13,8 g kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa dimetyyliformamidia, saadaan uudelleen-kiteyttämällä di-isopropyylieetteristä 24 g 1-(5-oksoheksyyli)-3-etyyli-7-propyyliksantiinia, jonka sulamispiste on 81...82 °C. Tuotos on 75%.
Esimerkki 36 1 -(5-oksoheksyyli)-3-etyyli-7-propyyliksantiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 31 saadaan käyttäen 3,4 g 1-(3-bromi- 20 58920 propyyli)-3-etyyli-7-propyyliJcsantiinia, 1,3 g asetoetikkahappoetyyli-esteriä ja 0,3 g natriumia 1-(5-oksoheksyyli)-3-etyyli-7-propyyli-ksantiinia. Tuotos on noin 20%.
Esimerkki 37 1-n-propyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiini
Suspensio, jossa on 79,2 g 3-metyyli-7-(oksoheksyyli)-ksantiinia veden (120 g) ja metanolin (72 g) seoksessa, liuotetaan 18 g:aan natrium-hydroksidia lämpötilan ollessa n. 60 °C, sekoitetaan tämän jälkeen 55,5 g:n kanssa n-propyylibromidia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia ja lisätään 1 ml väkevää rikkihappoa, jonka jälkeen seos saa jäähtyä ja reagoimaton 3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiini suodatetaan pois ja alkoholi tislataan alennetussa paineessa. Jäännös tehdään emäksiseksi *+ ml:11a 50%:ista natriumhydroksidia ja uutetaan 350 ml:11a metyleenikloridia. Uudelleenkiteytys isopropanolista antaa tulokseksi 1 -n-propyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste on 76...78 °C. Tuotos on 85%. Tuotteen liukoisuus etanoliin, dimetyylisulfoksidiin ja dimetyyliformamidiin on yli 10%.
Esimerkki 38 1-n-propyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiini 20,8 g 1-n-propyyli-3-metyyliksantiinia ja 13,8 g kaliumkarbonaattia kuumennetaan 150 ml:ssa dimetyyliformamidia 120 °C:een, jonka jälkeen 14 g 1-klooriheksanonia-(5) lisätään tipoittain 10 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan, liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja jäähtynyt jäännös sekoitetaan 100 ml:äännettä ja uutetaan 100 ml:lla metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestään 1-n-natriumhydroksidillä ja liuotin tislataan pois. Jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 1-n-propyyli-3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinia, jonka sulamispiste on 53 °C. Tuotos on 83%.
Claims (4)
- 21 58920 Patenttivaatimus Menetelmä verisuonia laajentavien (<*-* -1 )-oksoalkyyli-dialkyyliksantii-nien valmistamiseksi, joiden kaava on 0 1. i)> <I> R2 jossa kaavassa toinen ryhmistä R^ ja R^ on 5...8 C-atomia sisältävä (co -1 )-oksoalkyyliryhmä ja toinen on 1...10 C-atomia sisältävä alkyyli-ryhmä ja on 1...4 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, jolloin ainakin toinen alkyyliryhmä sisältää enemmän kuin yhden C-atomin, tunnet-t u siitä, että kohotetussa lämpötilassa a) saatetaan 1,3- tai 3,7-dialkyyliksantiinin alkalimetallisuola reagoimaan kaavan CH.-C-A-Hal (II)
- 3 II o mukaisen oksoalkyylihalogenidin kanssa, jossa kaavassa A on 3...6 C-atomia sisältävä alkyleeniryhmä ja Hai on halogeeniatomi, tai b) saatetaan 1-/(<o -1)-oksoalkyyli7-3-alkyyliksantiinin tai 3-alkyyli- 7-/(to -1)-oksoalkyyli7ksantiinin alkalimetallisuola reagoimaan alkyylihalogenidin tai dialkyylisulfaatin kanssa, tai c) saatetaan kaavan
- 0 X- Hai j? *3 1' Π i T) (HD (IV)
- 0. I mukainen yhdiste, jossa X on 2...5 C-atomia sisältävä alkyleeniryhmä ja Kai on halogeeniatomi, reagoimaan alkaliasetetikkaesterI n kanssa ja reaktiotuotteessa saatetaan tapahtumaan ketonilohkaisu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2330742 | 1973-06-16 | ||
| DE2330742A DE2330742C2 (de) | 1973-06-16 | 1973-06-16 | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI181974A FI181974A (fi) | 1974-12-17 |
| FI58920B FI58920B (fi) | 1981-01-30 |
| FI58920C true FI58920C (fi) | 1981-05-11 |
Family
ID=5884209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1819/74A FI58920C (fi) | 1973-06-16 | 1974-06-14 | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289776A (fi) |
| JP (1) | JPS5233120B2 (fi) |
| AR (3) | AR208179A1 (fi) |
| AT (1) | AT334388B (fi) |
| BE (1) | BE816332A (fi) |
| CH (2) | CH612969A5 (fi) |
| DE (1) | DE2330742C2 (fi) |
| DK (1) | DK145676C (fi) |
| ES (1) | ES427171A1 (fi) |
| FI (1) | FI58920C (fi) |
| FR (1) | FR2233065B1 (fi) |
| GB (1) | GB1470220A (fi) |
| IE (1) | IE39898B1 (fi) |
| NL (1) | NL182806C (fi) |
| NO (1) | NO140300C (fi) |
| SE (1) | SE423631B (fi) |
| ZA (1) | ZA743760B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608236A5 (fi) | 1974-01-22 | 1978-12-29 | Wuelfing J A Fa | |
| DE2507554A1 (de) * | 1975-02-21 | 1976-09-02 | Wuelfing J A Fa | 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2507555A1 (de) * | 1975-02-21 | 1976-09-02 | Wuelfing J A Fa | 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| JPS54112893A (en) * | 1978-02-21 | 1979-09-04 | Kohjin Co Ltd | Preparation of 1-(5'-oxohexyl)-3,7-diethylxanthine |
| DE2967632D1 (en) * | 1978-04-22 | 1986-12-04 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Use of a xanthine derivate in the manufacture of a medicament |
| IL59665A0 (en) * | 1979-04-05 | 1980-06-30 | Wuelfing J Kg | Xanthine derivatives,process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE3173289D1 (en) * | 1980-06-21 | 1986-02-06 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Xanthine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation |
| US4636507A (en) * | 1984-04-30 | 1987-01-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Host defense mechanism enhancement |
| JPH062675B2 (ja) * | 1985-04-05 | 1994-01-12 | ヘキストジヤパン株式会社 | 記憶障害治療剤 |
| GB8621869D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Beecham Group Plc | Treatment |
| JPS63225317A (ja) * | 1986-10-06 | 1988-09-20 | Hoechst Japan Kk | 抗消化性潰瘍剤 |
| IT1197516B (it) * | 1986-12-24 | 1988-11-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
| US4965271A (en) * | 1986-12-31 | 1990-10-23 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| US5096906A (en) * | 1986-12-31 | 1992-03-17 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| CA2030112A1 (en) * | 1989-11-24 | 1991-05-25 | Yasuo Ito | Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3942872A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur enantioselektiven darstellung von ((omega)-1)-hydroxyalkylxanthinen |
| US6420374B1 (en) | 1990-11-30 | 2002-07-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions |
| DE59207086D1 (de) * | 1991-05-23 | 1996-10-17 | Hoechst Ag | Die Verwendung von 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-propyl-xanthin in der Gefässchirurgie |
| MX9203323A (es) * | 1991-07-11 | 1994-07-29 | Hoechst Ag | El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales. |
| JP2549480B2 (ja) * | 1991-12-10 | 1996-10-30 | ヘキストジャパン株式会社 | 排尿障害改善剤 |
| EP0570831A2 (de) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation |
| US6020337A (en) * | 1993-04-05 | 2000-02-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Electronegative-substituted long chain xanthine compounds |
| US5670506A (en) * | 1993-04-05 | 1997-09-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines |
| WO1995020589A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Cell Therapeutics, Inc. | Cell signaling inhibitors |
| US5762953A (en) * | 1996-08-22 | 1998-06-09 | Theratech, Inc. | Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease |
| DE19707655A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
| EP3199203B1 (en) | 2008-02-29 | 2020-02-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| US20110053961A1 (en) | 2009-02-27 | 2011-03-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| WO2011028835A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| EP3397640B1 (en) * | 2015-12-29 | 2021-08-04 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Xanthine derivative inhibitors of bet proteins |
| CN112724160A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-04-30 | 赤峰经方医药技术开发有限责任公司 | 一种己酮可可碱杂质的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH325292A (de) * | 1953-10-21 | 1957-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 7-Oxyalkyl-xanthinderivaten |
| FR1211333A (fr) * | 1955-10-19 | 1960-03-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des oxyalcoylxanthines |
| US3422107A (en) | 1964-09-05 | 1969-01-14 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines and a process for the preparation thereof |
| DE1233405B (de) | 1964-09-05 | 1967-02-02 | Albert Ag Chem Werke | Verfahren zur Herstellung von 7-(Oxoalkyl)-1, 3-dimethylxanthinen |
| US3737433A (en) | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| DE1545689C2 (de) | 1964-09-05 | 1982-07-01 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-carbäthoxy-5,6-dihydropyran |
| DE1810705C3 (de) * | 1968-11-25 | 1980-11-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Stabilisierung von Vitaminen |
| US3864469A (en) * | 1967-12-16 | 1975-02-04 | Hoechst Ag | Xanthines in pharmaceutical preparations and for stabilization of vitamins |
| DE1911279A1 (de) * | 1969-03-05 | 1970-11-12 | Eckert Dr Theodor | Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen |
-
1973
- 1973-06-16 DE DE2330742A patent/DE2330742C2/de not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR254209A patent/AR208179A1/es active
- 1974-06-11 NO NO742121A patent/NO140300C/no unknown
- 1974-06-11 ES ES427171A patent/ES427171A1/es not_active Expired
- 1974-06-12 ZA ZA00743760A patent/ZA743760B/xx unknown
- 1974-06-13 NL NLAANVRAGE7407890,A patent/NL182806C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 FI FI1819/74A patent/FI58920C/fi active
- 1974-06-14 SE SE7407913A patent/SE423631B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 BE BE145417A patent/BE816332A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 IE IE1258/74A patent/IE39898B1/xx unknown
- 1974-06-14 FR FR7420679A patent/FR2233065B1/fr not_active Expired
- 1974-06-14 JP JP49067265A patent/JPS5233120B2/ja not_active Expired
- 1974-06-14 DK DK321574A patent/DK145676C/da active
- 1974-06-14 AT AT491874A patent/AT334388B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 CH CH123978A patent/CH612969A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 CH CH748211A patent/CH608807A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-14 GB GB2655574A patent/GB1470220A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-08-22 AR AR260112A patent/AR209319A1/es active
- 1975-08-22 AR AR260113A patent/AR209320A1/es active
-
1979
- 1979-04-23 US US06/032,536 patent/US4289776A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH612969A5 (fi) | 1979-08-31 |
| AR208179A1 (es) | 1976-12-09 |
| FI58920B (fi) | 1981-01-30 |
| NO140300C (no) | 1979-08-08 |
| IE39898B1 (en) | 1979-01-31 |
| NO742121L (fi) | 1975-01-13 |
| GB1470220A (en) | 1977-04-14 |
| NL182806B (nl) | 1987-12-16 |
| NL182806C (nl) | 1988-05-16 |
| FR2233065A1 (fi) | 1975-01-10 |
| BE816332A (fr) | 1974-12-16 |
| ATA491874A (de) | 1976-05-15 |
| FR2233065B1 (fi) | 1978-07-21 |
| DK145676C (da) | 1983-08-01 |
| NL7407890A (fi) | 1974-12-18 |
| DE2330742C2 (de) | 1982-07-29 |
| JPS5047992A (fi) | 1975-04-28 |
| US4289776A (en) | 1981-09-15 |
| SE423631B (sv) | 1982-05-17 |
| DK321574A (fi) | 1975-02-10 |
| AT334388B (de) | 1976-01-10 |
| AR209319A1 (es) | 1977-04-15 |
| NO140300B (no) | 1979-04-30 |
| FI181974A (fi) | 1974-12-17 |
| IE39898L (en) | 1974-12-16 |
| AR209320A1 (es) | 1977-04-15 |
| SE7407913L (fi) | 1974-12-17 |
| CH608807A5 (fi) | 1979-01-31 |
| ES427171A1 (es) | 1976-07-16 |
| DE2330742A1 (de) | 1975-01-09 |
| AU7014774A (en) | 1975-12-18 |
| JPS5233120B2 (fi) | 1977-08-26 |
| DK145676B (da) | 1983-01-24 |
| ZA743760B (en) | 1975-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58920C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner | |
| US4608383A (en) | Cardioactive pyrazole and imidazole aryloxypropanolamines | |
| DE69027235T2 (de) | Xanthinderivate | |
| Novinson et al. | 2-(Alkylthio)-1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] pyrimidines as adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors with potential as new cardiovascular agents | |
| JP2002509921A (ja) | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 | |
| HU180219B (en) | Process for producing substituted xantine derivatives and salts | |
| DE69717044T2 (de) | Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| CA1244411A (en) | Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition | |
| US3463850A (en) | Arabinofuranosyl 2-thiopyrimidines and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI64370B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat | |
| NO762661L (fi) | ||
| SE468560B (sv) | 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| US3734911A (en) | Dialkyl-xanthine derivatives | |
| EP0044704B1 (en) | Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| US4232023A (en) | Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine | |
| US4942143A (en) | Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments | |
| US5583225A (en) | Syntheses of acyclic guanine nucleosides | |
| US4049816A (en) | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones | |
| NO135983B (fi) | ||
| FI57589C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket saenkande 6-substituerade 3-karbetoksihydrazinopyridaziner | |
| CA1075690A (en) | Xanthine derivatives | |
| US3989833A (en) | Pharmaceutical compositions containing adenine derivatives | |
| PT97045A (pt) | Processo para a preparacao de labdanos e de composicoes farmaceuticas que os contem |