Verfahren zur Herstellung von 7-Oxyalkyl-xanthinderivaten
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In <SEP> der <SEP> deutschen <SEP> Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 191106
<tb> wurde. <SEP> vorgeschlagen, <SEP> die <SEP> als <SEP> Diuret.iea <SEP> ver wendbaren <SEP> Xant.hine, <SEP> wie <SEP> Theophyllin, <SEP> Me tliylxantliin <SEP> und <SEP> Theobromin, <SEP> in <SEP> ihre <SEP> \-Oxv ajkyIderivate, <SEP> wie <SEP> zum <SEP> Beispiel <SEP> das <SEP> 7-Ox@- ii.thyl-tlieophyllin, <SEP> überzuführen. <SEP> Die <SEP> letztere
<tb> Verbindung- <SEP> ist, <SEP> infolge <SEP> ihrer <SEP> leichten <SEP> Lös, lirlikeit <SEP> Lind <SEP> Reizlosigkeit <SEP> auch <SEP> für <SEP> Injektions zweeke <SEP> gut <SEP> geeignet <SEP> und <SEP> soll <SEP> nach <SEP> neueren
<tb> tierexperimentellen <SEP> und:
<SEP> klinischen <SEP> Untersu chungen <SEP> in <SEP> der <SEP> diuretischen. <SEP> Wirksamkeit <SEP> dem
<tb> ihr <SEP> zugrunde <SEP> lie@;genden <SEP> Theophyllin <SEP> zwar
<tb> nicht <SEP> überlegen <SEP> sein, <SEP> aber <SEP> dieses <SEP> in <SEP> bezug <SEP> auf
<tb> Vei-trii;-lielilieit. <SEP> beträchtlich <SEP> übertreffen.
<tb>
Ge@-enstand <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Patentes <SEP> ist
<tb> nun <SEP> ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 7 ()xyalkyl-xanthinderiva.ten <SEP> der <SEP> Formel
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worin <SEP> Alk-OfI <SEP> einen <SEP> Oxvalkvlrest <SEP> mit <SEP> '?
<tb> his <SEP> .1 <SEP> hohlenstoffatomen <SEP> und <SEP> R' <SEP> und <SEP> R'
<tb> gleiche <SEP> oder <SEP> verschiedene <SEP> niedere <SEP> Alkyl- <SEP> oder
<tb> -\lkenyli-este <SEP> mit <SEP> zusammen <SEP> mindestens <SEP> 3 <SEP> Koli leiistoffatomen <SEP> bedeuten, <SEP> das <SEP> dadurch <SEP> --ekenn zeichnet.
<SEP> ist, <SEP> däss <SEP> man <SEP> ein <SEP> 1,3-Diall,-yl-7-oxo alhyl-xanthin <SEP> der <SEP> Formel
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worin <SEP> m <SEP> eine <SEP> Zahl <SEP> von <SEP> 1-3 <SEP> -und <SEP> n <SEP> eine <SEP> Zahl
<tb> von <SEP> 0-?, <SEP> m <SEP> und <SEP> n <SEP> zusammen <SEP> jedoch <SEP> höch stens <SEP> 3 <SEP> bedeuten, <SEP> mit <SEP> reduzierenden <SEP> Mitteln
<tb> behandelt.
<tb>
Die <SEP> neuen <SEP> 1,3-Dialk,#>1-7-oxyalkyl-xanthine
<tb> sind <SEP> grösstenteils <SEP> kristallisierte <SEP> Stoffe, <SEP> welche
<tb> sich <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> zu <SEP> etwa <SEP> 1% <SEP> lösen; <SEP> die <SEP> Wasser löslielikeit <SEP> nimmt <SEP> mit <SEP> zunehmender <SEP> Grösse
<tb> der <SEP> Alkylreste <SEP> in <SEP> 1- <SEP> und <SEP> 3-Stellung <SEP> ab. <SEP> Sie
<tb> besitzen <SEP> bei <SEP> guter <SEP> Verträglichkeit <SEP> eine <SEP> ini
<tb> Vergleich <SEP> zum <SEP> Theophyllin <SEP> und <SEP> 7-Oxyäthyl theophyllin <SEP> bedeutend <SEP> stärkere <SEP> diuretische
<tb> Wirksamkeit.
<tb>
Als <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> für <SEP> das <SEP> erfindungs gemä.sse <SEP> Verfahren <SEP> kommen <SEP> beispielsweise <SEP> die
<tb> in <SEP> Stellung <SEP> 7 <SEP> durch <SEP> eine <SEP> f-Oxoätliyl-(Formyl niethyl-), <SEP> f-Oxo <SEP> - <SEP> propy <SEP> f- <SEP> (Acetony <SEP> 1-) <SEP> , <SEP> y-0 <SEP> xo propyl-, <SEP> /3-Oxo-butyl-, <SEP> u-llethyl-ss-oxo-propyl-,
<tb> - <SEP> Oxo <SEP> - <SEP> buty <SEP> lgruppe <SEP> substituierten <SEP> Abkömm linge <SEP> von <SEP> 1,3-Dialkyl-xanthinen <SEP> in <SEP> Betracht,
<tb> zum <SEP> Beispiel <SEP> von <SEP> 1-llethyl-3,-äthyl-xanthin, <SEP> 1 l@thy <SEP> 1-3-methy <SEP> 1-xanthin, <SEP> 1,3-Diäthyl <SEP> - <SEP> xanthin,
<tb> 1-licth@#1-3-n-propyl-xa.nthin, <SEP> 1-Äthl#1-3=n-pro pyl-xantliin, <SEP> 1-i@thyl-3-isopropyl-xanthin, <SEP> 1,3 Di-n-propyl-xanthin, <SEP> 1-1lethyl-3-n-butyl-xan thin,
<SEP> 1.-Äth@=1-3-ii-but.yl-xa.nthin, <SEP> 1,3-Di-n-butyl- xanthin, 1,3 - Di-isobuty 1. - xanthin, 1-Ätbyl-3- allyl-xanthin, 1-All,c,1-3-äthyl-xanthin und 1,3- Di-ally-1-xanthin. Diese Ausgangsstoffe lassen sieh beispielsweise durch Umsetzung der Al kaliverbindungen der genannten 1,
3-Dialkyl- xanthine mit Acetalen von entsprechenden Halogenaldehyden und anschliessende Hydro lyse bzw. mit entsprechenden Halogenketonen leicht herstellen. Die Reduktion der 1,3-1)i alkyl-7-oxoalkyl-xanthine lässt sich mit be friedigender bis guter Ausbeute mittels Lithiu ,malurniniumhydrid, beispielsweise in Äther, ausführen.
In den nachfolgenden Beispielen bedeu ten die Teile, soweit nichts anderes vermerkt ist, Cewiehtsteile; diese verhalten sich zu V olumteilen wie g zu em3. Die Temperatur angaben beziehen sieh auf Centigrade.
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<I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb> ?6;
-1 <SEP> Teile <SEP> 1,33 <SEP> Diätliyi-7-acetonyl <SEP> - <SEP> xanthin
<tb> vom <SEP> Sehmelzpunkt <SEP> 1,33-135 <SEP> (aus <SEP> 1,3-Di ä.thyl-xanthin-Natrittm <SEP> und <SEP> Monoehloracet.on,
<tb> oder <SEP> aus <SEP> 1,3-Diäthyl <SEP> - <SEP> xanthin <SEP> - <SEP> 7 <SEP> - <SEP> essigsäure
<tb> durch <SEP> Kochen <SEP> mit <SEP> Acetanhydrid <SEP> - <SEP> Pyridin)
<tb> werden <SEP> in <SEP> 800 <SEP> Vo'1:luuteilen <SEP> absolutem <SEP> Äther
<tb> mit <SEP> 6 <SEP> Teilen <SEP> Lithiumaluminiumhydrid <SEP> "?1;
<tb> Stunden <SEP> unter <SEP> R,üekfluss <SEP> gekocht, <SEP> der <SEP> Äther
<tb> abdestilliert, <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Anunon ehloridlösung <SEP> verrührt, <SEP> dann <SEP> abgentttseht,
<tb> der <SEP> Filterrüekstand <SEP> mit <SEP> heissem <SEP> Alkohol <SEP> ex-
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trahiert <SEP> und <SEP> das <SEP> 1,3-Diätliyl-7-(ss-oxy-pi-opyl) xanthin <SEP> durch <SEP> Einen,-en <SEP> der <SEP> alkoholisehen
<tb> Lösung <SEP> gewonnen. <SEP> Diweb <SEP> Umkristallisation
<tb> aus <SEP> Äthanol. <SEP> schmilzt <SEP> das <SEP> erhaltene <SEP> Produkt
<tb> bei <SEP> 132- <SEP> bis <SEP> 134,511.
Reispiet :1 ?3,1 Teile 1,3 - Diäthyl - xanthin - Natrium werden in 150 Volumteilen, absoluten r Xylol mit. 15 Teilen. Cliloraeetal (Chloracetaldehyd- diä.thylaeetal) .l Stunden. unter Rüekfluss gekocht. Die heisse Lösung wird genutscht, das Yylol im. Vakuum abgedampft. und der Rüekstand mit. ?-n.
Natronlauge verrieben, um nicht umgesetztes 1;3-Diäthyl-xanthin zu ent fernen. Das abgenutsehte und mit Wasser ge- wasehene rohe Aeetal wird in verdünnter Salzsäure suspendiert. und unter Rühren auf dem Wasserbad eine Stunde erwärmt, das ge bildete 1,3-Diäthyl - 7 - (f3- oxo-ätlry l)-xanthin wird in Äther aufgenommen,
die Ätherlösung mit frisch geglühtem 1Iaonesirriristrlfat gut ge trocknet. und mit ?',5@'Teilen Lithi-Lam:alrrminiuni- hy drid, wie im Beispiel 1 angegeben, redu ziert, wobei man 1,3-Diäthyl=7-(ss-oxy-äthyl)- xa.nthin mit Snrp. <B>131</B> bis 133 erhält.
Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren lassen sieh beispiels weise auch die folgenden Verbindungen her stellen
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1. <SEP> 1-Äthyl-3-isopropy-1-7-(ss-oxy-ä-thyl)_xanthin <SEP> F. <SEP> 76-80
<tb> ?. <SEP> l <SEP> ,'-])i-isobtit#-1-7- <SEP> <B>7)</B> <SEP> (fl-oxv <SEP> äthyl) <SEP> -xanthin <SEP> F. <SEP> <B>108,5-110,511</B>
<tb> 3. <SEP> 1-Äthyl-3-allyl-7-(ss-oxy-äthyl)-xaiithin <SEP> F. <SEP> 113-116
<tb> 4. <SEP> 1 <SEP> Allyl <SEP> 3-ä.t.hyl-7-(ss-o.y-äthyl)-xantliiri <SEP> F. <SEP> 91--96,:)"
<tb> 5. <SEP> 1,3-Diallyl-7-(ss-oxy-ätliyl)-xanthin <SEP> h'. <SEP> 12e-1'-_'-1"
<tb> 6. <SEP> 1,3-Di-n-propyl-7-(ss-oxy-propy>1)-xanthin <SEP> F. <SEP> 89,5-91
<tb> 7. <SEP> 1,3-Dli-n:
-brrtyl-7-(ss-oxy-propyl)-xanthin <SEP> F. <SEP> <B>67-7P</B>
<tb> B. <SEP> 1,3-Diäthyl-7-(y-oxy-propyl)-xanthin <SEP> F. <SEP> 86,.5-88,5
<tb> 9. <SEP> 1,3-Di-n-propyl-7-(y-oxy-propyl)-xanthin <SEP> F. <SEP> 80-82
<tb> 10. <SEP> 1,3-Diäthy1-7-(ö-oxy-butyl)-xanthin <SEP> Kp.o.;;,, <SEP> 195-198
<tb> 11. <SEP> 1,3-Di-n-propyl-7-(b-oxy-brttyl)-xaiitliin <SEP> ICp.@@,@ <SEP> '?0'?-?05\