CH616683A5 - Process for the preparation of cephalosporins - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Cephalosporinen, die in Stellung 3 durch 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthiomethyl substituiert sind. Diese Verbindungen verfügen über eine hervorragende antibiotische Breitbandwirkung gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen. The invention relates to a process for the preparation of a new class of cephalosporins which are substituted in position 3 by 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthiomethyl. These compounds have an excellent broad spectrum antibiotic action against gram-positive and gram-negative microorganisms.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Cephalosporine haben die Formel I The new cephalosporins that can be produced according to the invention have the formula I.

RNH RNH

65 65

worin wherein

Ri für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Ri represents hydrogen or lower alkyl,

R2 Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine leicht abspaltbare esterbildende Gruppe bedeutet und R Wasserstoff oder ein Rest der Formel R2 is hydrogen, an alkali metal cation or an easily removable ester-forming group and R is hydrogen or a radical of the formula

O O

II II

R'_C-ist, R'_C-ist,

worin wherein

R' Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, Ci-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Cyanoalkyl, Ci-C3-Azidoalkyl, Ci-C3-Hydroxyalkyl, p-Ni-trobenzyloxy, 4-Amino-4-carboxybutyl oder 4-substituier-tes Amino-4-carboxybutylester der Formel R 'is hydrogen, Ci-Ce-alkyl, Ci-C3-haloalkyl, C1-C3-cyanoalkyl, Ci-C3-azidoalkyl, Ci-C3-hydroxyalkyl, p-Ni-trobenzyloxy, 4-amino-4-carboxybutyl or 4- substituted amino-4-carboxybutyl ester of the formula

O O

II II

A-0-C-CH-(CH2)2-CH2-NH A-0-C-CH- (CH2) 2-CH2-NH

I I.

A' A '

ist, worin is what

A Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl-2,2,2-trichlor-äthyl, tert.-Butyl oder p-Methoxybenzyl ist imd A! für C2-C4-Alkanoyl, C2-C4-Halogenalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, 2,4-Dinitrophenyl oder Phthalolyl steht, oder worin A Diphenylmethyl, p-nitrobenzyl, benzyl-2,2,2-trichloro-ethyl, tert-butyl or p-methoxybenzyl is imD A! represents C2-C4-alkanoyl, C2-C4-haloalkanoyl, benzoyl, halobenzoyl, 2,4-dinitrophenyl or phthalolyl, or in which

R' einen Rest der Formel R 'is a residue of the formula

< / >—(Z) -CH - </> - (Z) -CH -

,.><L/ m 2 ,.> <L / m 2

bedeutet, in der a und a' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Ct-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Aminomethyl sind, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und der Index m für 0 oder 1 steht, means in which a and a 'independently of one another are hydrogen, Ci-Ct-alkyl, Ci-C4-alkoxy, halogen, hydroxy or aminomethyl, Z is oxygen or sulfur and the index m is 0 or 1,

5 5

616 683 616 683

oder worin or in what

R' einen Rest der Formel R 'is a residue of the formula

P-CH-O P-CH-O

bedeutet, worin means what

P für 2-Thienyl, 3-Thienyl, l-Tetrazyl oder Phenyl der Formel P represents 2-thienyl, 3-thienyl, l-tetrazyl or phenyl of the formula

». ».

•: >- •:> -

10 10th

. \ . \

e .» e. »

steht, in der a und a' die oben angegebenen Bedeutungen haben und stands in which a and a 'have the meanings given above and

Q Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy, Carboxy, Sulfo, Amino oder -NHY ist, worin 20 Q is hydroxy, formyloxy, acetoxy, carboxy, sulfo, amino or -NHY, where 20

Y Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Y benzyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl,

O O R" O O R "

II II I II II I

-C-NH-C-NH2 oder-C-N- -C-NH-C-NH2 or-C-N-

II II

NH NH

O O

II II

- C—V bedeutet, worin - C - V means where

25 25th

R'" Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl ist und V für Phenyl, Halogenphenyl, Furyl, Mono- oder Di-(Ci-C3-alkyl)amino, Mono- oder Diphenylamino steht, oder so worin die Substituenten R'" und V zusammen einen Hetero-cyclus bilden, wobei der Substituent R'" für eine Brücke der Formel -(CH2)n- steht, in der n den Wert 2 oder 3 besitzt, und V einen Rest der Formel -NR""- bedeutet, R '"is hydrogen or Ci-C3-alkyl and V is phenyl, halophenyl, furyl, mono- or di- (Ci-C3-alkyl) amino, mono- or diphenylamino, or so wherein the substituents R'" and V together form a heterocycle, the substituent R '"representing a bridge of the formula - (CH2) n-, in which n is 2 or 3, and V is a radical of the formula -NR" "-,

in der R"" Wasserstoff, Methansulfonyl oder Ci-C3-Alkyl 35 ist, oder worin der Substituent R' ein Rest der Formel R"-CH2- bedeutet, in der R" für 2-Thienyl, 3-Thienyl, in which R "" is hydrogen, methanesulfonyl or Ci-C3-alkyl 35, or in which the substituent R 'is a radical of the formula R "-CH2-, in which R" is 2-thienyl, 3-thienyl,

2-Furyl, 2-Oxazyl, 2-Thiazyl, l-Tetrazyl, Benzotriazolyl, l,3,4-Thiadiazolyl-2-thio, l,2,5-Thiadiazolyl-3-thio, l,3,4-Oxadiazolyl-2-thia, Pyridylthia, l-(4-Cyano-1,2,3- 40 triazolyl oder l-(3-Cyano)-l,2,4-triazolyl steht. 2-furyl, 2-oxazyl, 2-thiazyl, l-tetrazyl, benzotriazolyl, l, 3,4-thiadiazolyl-2-thio, l, 2,5-thiadiazolyl-3-thio, l, 3,4-oxadiazolyl- 2-thia, pyridylthia, 1- (4-cyano-1,2,3-40 triazolyl or 1- (3-cyano) -1, 2,4-triazolyl.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Cephalosporine der oben genannten Formel I werden erhalten, indem man ein 3-Acetoxymethylcephalosporin der Formel II The cephalosporins of the above formula I which can be prepared according to the invention are obtained by using a 3-acetoxymethylcephalosporin of the formula II

rn; rn;

? ?

/\ T Î / \ T Î

"\/ "\ /

0 !l 0! L

—CH -O-O-CH -CH -O-O-CH

II II

50 50

00R 00R

worin R und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Triazinylthioderivat der Formel wherein R and R2 have the meanings given above, with a triazinylthio derivative of the formula

HS-®. HS-®.

V^° V ^ °

65 65

1 1

R R

worin Ri obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Amino- und/oder Carboxygruppen umsetzt. where Ri has the above meaning, optionally with intermediate protection of the amino and / or carboxy groups.

Wenn es gewünscht wird, können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, bei denen R für Wasserstoff steht und Q Amino bedeutet, zu in Anspruch 1 genannten Acylderi-vaten umgesetzt werden. If desired, the compounds obtained according to the invention, in which R is hydrogen and Q is amino, can be converted to acyl derivatives mentioned in claim 1.

Bei der oben angegebenen Definition des Substituenten Ri steht die Angabe Niederalkyl für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen-'stoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder Isobutyl. Der Substituent Ri ist vorzugsweise Methyl oder Äthyl, und insbesondere Methyl. In the definition of the substituent Ri given above, the statement lower alkyl stands for alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or isobutyl. The substituent Ri is preferably methyl or ethyl, and especially methyl.

Beispiele für den in Stellung 3 des Cephalosporins befindlichen Substituenten, bei dem Ri obige Bedeutung hat, sind 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-Methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5 -dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-Äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-n-Propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-Isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin- Examples of the substituent in position 3 of the cephalosporin, in which Ri has the above meaning, are 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-methyl-5 -oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l, 2,4 -triazin-3-ylthiomethyl, 4-n-propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthiomethyl, 4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy -4,5-dihydro-l, 2,4-triazine

3-ylthiomethyl, 4-n-Butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3~ylthiomethyI, 4-sec.-Butyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthiomethyl oder 3-ylthiomethyl, 4-n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3 ~ ylthiomethyl, 4-sec-butyl-5-oxo-6-hy -droxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthiomethyl or

4-Isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthiomethyl. 4-isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthiomethyl.

Der Substituent R2 steht in obiger Formel I für Wasserstoff, ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe. Unter einer leicht entfernbaren esterbildenden Gruppe werden die üblicherweise eingesetzten Carbonsäureschutzgruppen verstanden, durch die die in Stellung 4 des Cephalosporinmoleküls befindliche Carboxylgruppe blockiert wird. Derartige Gruppen lassen sich leicht durch bekannte Massnahmen abspalten, und solche Gruppen sind beispielsweise C4-C6-tert.-Alkyl, Cs-Cö-tert.-Alkenyl, Cs-Cö-tert.Alkinyl, Benzyl, Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Phenacyl, Trimethylsilyl, Ci-Cs-Alkanoyloxymethyl oder Phthalidyl. The substituent R2 in formula I above represents hydrogen, an alkali metal cation such as lithium, sodium or potassium, or an easily removable ester-forming group. An easily removable ester-forming group means the carboxylic acid protective groups usually used, by means of which the carboxyl group located in position 4 of the cephalosporin molecule is blocked. Such groups can easily be split off by known measures, and such groups are, for example, C4-C6-tert.-alkyl, Cs-Cö-tert.-alkenyl, Cs-Cö-tert.alkynyl, benzyl, diphenylmethyl, p-nitrobenzyl, p -Methoxybenzyl, 2,2,2-trichloroethyl, phenacyl, trimethylsilyl, Ci-Cs-alkanoyloxymethyl or phthalidyl.

Beispiele für C4-C6-tert.ATkylgruppen sind tert.-Butyl, tert.-Amyl oder tert.-Hexyl. Zu Cs-Cö-tert.Alkenylgruppen gehören beispielsweise tert.-Pentenyl oder tert.-Hexenyl. Beispiele für Cs-Q-tert.-Alkinylgruppen sind tert.-Pentinyl oder tert.-Hexinyl. Examples of C4-C6-tert.ATkyl groups are tert.-butyl, tert.-amyl or tert.-hexyl. Cs-Co-tert-alkenyl groups include, for example, tert-pentenyl or tert-hexenyl. Examples of Cs-Q-tert-alkynyl groups are tert-pentynyl or tert-hexynyl.

Steht der Substituent R2 für eine leicht abspaltbare esterbildende Gruppe, dann bedeutet dieser Substituent vorzugsweise tert.-Butyl, Diphenylmethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Meth-oxybenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Trimethylsilyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Phthalidyl. If the substituent R2 stands for an easily cleavable ester-forming group, this substituent preferably means tert-butyl, diphenylmethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-meth-oxybenzyl, 2,2,2-trichloroethyl, trimethylsilyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl or phthalidyl .

Wenn der Substituent R2 eine leicht abspaltbare esterbildende Gruppe ist, dann steht er insbesondere für p-Nitroben-zyl, Acetoxymethyl oder Pivaloyloxymethyl. If the substituent R2 is an easily removable ester-forming group, then it stands in particular for p-nitrobenzyl, acetoxymethyl or pivaloyloxymethyl.

Vor allem ist der Substituent R2 jedoch Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation. Diese Substituenten R2 sind bei denjenigen Verbindungen der Formel I vorhanden, die über die stärkste antibiotische Wirkung verfügen. Above all, the substituent R2 is hydrogen or an alkali metal cation. These R2 substituents are present in those compounds of the formula I which have the strongest antibiotic action.

Eine Abspaltung des Esterrestes unter Bildung der freien 4-Carboxyfunktion ist zur Bildung eines Cephalosporins erwünscht, bei dem der Substituent R2 Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation ist. Diese Abspaltung lässt sich durch übliche Behandlung durchführen. Hierzu gehört beispielsweise eine Behandlung des Esters mit einer Säure, wie Trifluoressig-säure oder Salzsäure, oder auch mit Zink und Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure. Die Esterspaltung lässt sich auch durch Hydrieren des Esters in Gegenwart von Palladium, Rhodium oder einer entsprechenden Verbindung hiervon in Suspension oder auf einem Träger, wie Bariumsulfat, Kohle oder Aluminiumoxid, erreichen. Cleavage of the ester residue to form the free 4-carboxy function is desirable to form a cephalosporin in which the substituent R2 is hydrogen or an alkali metal cation. This separation can be carried out by conventional treatment. This includes, for example, treating the ester with an acid, such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, or else with zinc and acid, such as formic acid, acetic acid or hydrochloric acid. The ester cleavage can also be achieved by hydrogenating the ester in the presence of palladium, rhodium or a corresponding compound thereof in suspension or on a support such as barium sulfate, carbon or aluminum oxide.

Bei der oben erwähnten Definition des Restes R' bezieht sich die Angabe C1-C6-Alkyl auf geradkettige oder verzweigte In the above-mentioned definition of the radical R ', the indication C1-C6-alkyl refers to straight-chain or branched

616683 616683

Alkylkohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder 2,3-Dimethylbutyl. Unter Ci-C3-Halogenalkyl werden Reste verstanden, wie Chlormethyl, Brommethyl, 2-Jodäthyl, 2-Chlorpropyl oder 3-Brompropyl. Die Angabe Ci-C3-Cyanoal-kyl bezieht sich auf Reste, wie Cyanomethyl, 2-Cyanoäthyl, 3-Cyanopropyl oder 2-Cyanopropyl. Unter Ci-C3-Azidoalkyl werden Gruppen verstanden, wie Azidomethyl, 2-Azidoäthyl, 3-Azidopropyl oder 2-Azidopropyl. Die Definition C1-C3-Hydroxyalkyl bezieht sich auf Gruppen, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 2-Hydroxypropyl. Alkyl hydrocarbon radicals, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl or 2,3-dimethylbutyl. Ci-C3-haloalkyl is understood to mean residues, such as chloromethyl, bromomethyl, 2-iodoethyl, 2-chloropropyl or 3-bromopropyl. Ci-C3-Cyanoal-kyl refers to residues such as cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 3-cyanopropyl or 2-cyanopropyl. Ci-C3-azidoalkyl means groups such as azidomethyl, 2-azidoethyl, 3-azidopropyl or 2-azidopropyl. The definition C1-C3-hydroxyalkyl refers to groups such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl or 2-hydroxypropyl.

Bei der Definition der 4-substituiertes-Amino-4-carboxybu-tylestergruppe sind für den Substituenten A' unter anderem die Gruppen C2-C4-Alkanoyl, C2-C4-Halogenalkanoyl und Halogenbenzoyl genannt. Unter C2-C4-Alkanoyl werden dabei Acetyl, Propionyl oder Butyryl verstanden. Die Angabe C2-C4-Halogenalkanoyl bezieht sich auf Chloracetyl, Bromacetyl, 2-Chlorpropionyl oder 3-Brombutyryl. Unter Halogenbenzoyl werden durch Chlor und Brom substituierte Benzoylgruppen verstanden, wie 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl oder 2,4-Dichlorbenzoyl. In the definition of the 4-substituted-amino-4-carboxybutyl ester group, the groups C2-C4-alkanoyl, C2-C4-haloalkanoyl and halobenzoyl are mentioned for the substituent A '. C2-C4-alkanoyl means acetyl, propionyl or butyryl. The C2-C4-haloalkanoyl refers to chloroacetyl, bromoacetyl, 2-chloropropionyl or 3-bromobutyryl. Halogenbenzoyl is understood to mean benzoyl groups substituted by chlorine and bromine, such as 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl or 2,4-dichlorobenzoyl.

Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Unter Ci-Ct-Niederalkyl werden geradkettige oder verzweigte Niederalkylkohlenwasserstoffgruppen verstanden, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert.-Butyl. Zu Ci-Ct-Niederalkoxy gehören Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy. Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine. Ci-Ct lower alkyl means straight-chain or branched lower alkyl hydrocarbon groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or tert-butyl. Ci-Ct lower alkoxy includes methoxy, ethoxy, isopropoxy or n-butoxy.

Typische Beispiele für den Rest Typical examples for the rest

R'-C-NH- R'-C-NH-

in obiger Formel I sind Formamido, Acetamido, Propion-amido, Butyramido, alpha-Methylpropionamido, Valeramido, alpha-Methylbutyramido, Trimethylacetamido, Caproamido, Heptylamido, Chloracetamido, Bromacetamido, Fluoracet-amido, Jodacetamido, ß-Chlorpropionamido, ß-Brompropion-amido, ß-Chlorbutyramido, 7-Fluorbutyramido, Cyanoacet-amido, alpha-Cyanopropionamido, ß-Cyanopropionamido, y-Cyanobutyramido, Azidoacetamido, ß-Azidopropionamido, Y-Azidobutyramido, ß-Azidobutyramido, Hydroxyacetamido, alpha-Hydroxypropionamido, ß-Hydroxybutyramido, p-Nitro-benzyloxycarbamido, 5-Amino-5-carboxyvaleramido, 5-(Di-phenylmethoxycarbonyl)-5-(acetamido)valeramido oder 5-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-5-(2,4-dichlorbenzamido)valer-amido. in the above formula I are formamido, acetamido, propionamido, butyramido, alpha-methylpropionamido, valeramido, alpha-methylbutyramido, trimethylacetamido, caproamido, heptylamido, chloroacetamido, bromoacetamido, fluoroacetamido, iodoacetamido, ß-chloropropionid , ß-chlorobutyramido, 7-fluorobutyramido, cyanoacetamido, alpha-cyanopropionamido, ß-cyanopropionamido, y-cyanobutyramido, azidoacetamido, ß-azidopropionamido, Y-azidobutyramido, ß-azidobutyramido, hydroxy-hydroxypropamido -Nitro-benzyloxycarbamido, 5-amino-5-carboxyvaleramido, 5- (diphenylmethoxycarbonyl) -5- (acetamido) valeramido or 5- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -5- (2,4-dichlorobenzamido) valeramido.

Typische Beispiele für den Rest Typical examples for the rest

R'-C-NH- R'-C-NH-

in obiger Definition, wobei der Substituent R' einen Rest der Formel a.^~ V (z) ^ _ ,v / m 2 in the above definition, where the substituent R 'is a radical of the formula a. ^ ~ V (z) ^ _, v / m 2

a' •==• a '• == •

bedeutet, worin der Index m für 0 steht, sind Phenylacet-amido, 4-Methylphenylacetamido, 3-Äthylphenylacetamido, 4-Isopropylphenylacetamido, 2-Methylphenylacetamido, 4-Chlorphenylacetamido, 4-Nitrophenylacetamido, 4-Brom-phenylacetamido, 2,4-Dichlorphenylacetamido, 3-Bromphen- means, in which the index m stands for 0, are phenylacetamido, 4-methylphenylacetamido, 3-ethylphenylacetamido, 4-isopropylphenylacetamido, 2-methylphenylacetamido, 4-chlorophenylacetamido, 4-nitrophenylacetamido, 4-bromophenylacetamido, 2,4-dichloroacetamido , 3-bromophen

ylacetamido, 4-Fluorphenylacetamido, 2-Fluorphenylacet-amido, 3,4-Dihydroxyphenylacetamido, 4-Hydroxyphenylacet-amido, 3-Hydroxyphenylacetamido, 2,6-DimethoxyphenyIacet-amido, 3-Methoxyphenylacetamido, 4-Isopropoxyphenylacet-amido, 3-Äthoxyphenylacetamido, 4-Methoxyphenylacetami-do-3,4-Dimethoxyphenylacetamido, 4-tert.-Butoxyphenylacet-amido, 2-Aminomethylphenylacetamido, 4-Aminomethylphe-nylacetamido, 3-n-Butoxyphenylacetamido, 3-Chlor-4-methyl-phenylacetamido oder 3-Nitrophenylacetamido. Falls in obiger Formel der Index m für 1 steht und Z Sauerstoff bedeutet, dann sind typische Gruppen hierfür Phenoxyacet-amido, 4-Methylphenoxyacetamido, 3-Äthylphenoxyacet-amido, 4-Isopropylphenoxyacetamido, 2-Methylphenoxyacet-amido, 4-Chlorphenoxyacetamido, 4-Nitrophenoxyacet-amido, 4-Bromphenoxyacetamido, 2,4-Dichlorphenoxyacet-amido, 3-Bromphenoxyacetamido, 4-Huorphenoxyacetamido, 2-Fluorphenoxyacetamido, 3,4-Dihydroxyphenoxyacetamido, 4-Hydroxyphenoxyacetamido, 3-Hydroxyphenoxyacetamido, 2,6-Dimethoxyphenoxyacetamido, 3-Äthoxyphenoxyacetami-do, 4-Methoxyphenoxyacetamido, 3,4-Dimethoxyphenoxyacet-amido, 4-tert.-Butoxyphenoxyacetamido, 2-n-Butoxyphenoxy-acetamido, 3-Chlor-4-methylphenoxyacetamido, 3-Nitro-phenoxyacetamido, 3-Hydroxy-4-methylphenoxyacetamido, ylacetamido, 4-fluorophenylacetamido, 2-fluorophenylacet-amido, 3,4-dihydroxyphenylacetamido, 4-hydroxyphenylacet-amido, 3-hydroxyphenylacetamido, 2,6-dimethoxyphenyIacet-amido, 3-methoxyphenylacetamido, 4-isopropoxyphenylacetamido 4-methoxyphenylacetamido-3,4-dimethoxyphenylacetamido, 4-tert-butoxyphenylacetamido, 2-aminomethylphenylacetamido, 4-aminomethylphenylacetamido, 3-n-butoxyphenylacetamido, 3-chloro-4-methylphenylacetamido or 3-nitam . If in the above formula the index m is 1 and Z is oxygen, typical groups for this are phenoxyacetamido, 4-methylphenoxyacetamido, 3-ethylphenoxyacetamido, 4-isopropylphenoxyacetamido, 2-methylphenoxyacetamido, 4-chlorophenoxyacetamido, 4- Nitrophenoxyacetamido, 4-bromophenoxyacetamido, 2,4-dichlorophenoxyacetamido, 3-bromophenoxyacetamido, 4-huorphenoxyacetamido, 2-fluorophenoxyacetamido, 3,4-dihydroxyphenoxyacetamido, 4-hydroxyphenoxyacetamido, 3-hydroxyphenoxyacetamido, 3-hydroxyphenoxyacetamido, 3-hydroxyphenoxyacetamido, Ethoxyphenoxyacetamido, 4-methoxyphenoxyacetamido, 3,4-dimethoxyphenoxyacetamido, 4-tert-butoxyphenoxyacetamido, 2-n-butoxyphenoxyacetamido, 3-chloro-4-methylphenoxyacetamido, 3-nitro-phenoxyacetamido, 3-hydroxy-4 -methylphenoxyacetamido,

2-Chlorphenoxyacetamido, 3-Hydroxy-4-methylphenoxy-acetamido, 2-Chlorphenoxyacetamido, 4-Isopropoxyphenoxy-acetamido, 2-Aminomethylphenoxyacetamido oder 4-Amino-methylphenoxyacetamido. Falls in obiger Formel der Index m für 1 steht und Z Schwefel bedeutet, dann sind typische Gruppen hierfür Phenylmercaptoacetamido, 4-Methylphenylmercapto-acetamido, 3-Äthylphenylmercaptoacetamido, 4-Isopropyl-phenylmercaptoacetamido, 2-Methylphenylmercaptoacetamido, 4-Chlorphenylmercaptoacetamido, 4-Nitrophenylînercapto-acetamido, 4-Bromphenylmercaptoacetamido, 2,4-Dichlor-phenylmercaptoacetamido, 3-Bromphenylmercaptoacetamido, 4-Fluorphenylniercaptoacetamido, 2-Fluorphenylmercapto-acetamido, 3,4-Dihydroxyphenylmercaptoacetamido, 4-Hy-droxyphenylmercaptoacetamido, 3-Hydroxyphenylmercapto-acetamido, 2,6-Dimethoxyphenylmercaptoacetamido, 2-chlorophenoxyacetamido, 3-hydroxy-4-methylphenoxyacetamido, 2-chlorophenoxyacetamido, 4-isopropoxyphenoxyacetamido, 2-aminomethylphenoxyacetamido or 4-aminomethylphenoxyacetamido. If the index m in the above formula stands for 1 and Z denotes sulfur, then typical groups for this are phenylmercaptoacetamido, 4-methylphenylmercaptoacetamido, 3-ethylphenylmercaptoacetamido, 4-isopropylphenylmercaptoacetamido, 2-methylphenylmercaptoacetamido, 4-chlorophenylencaptoacetametamido, 4-chlorophenylencaptoacetamido acetamido, 4-bromophenylmercaptoacetamido, 2,4-dichlorophenylmercaptoacetamido, 3-bromophenylmercaptoacetamido, 4-fluorophenylniercaptoacetamido, 2-fluorophenylmercaptoacetamido, 3,4-dihydroxyphenylmercaptoacetamido, 4-hy-droxyphenylmethylcapylamido Dimethoxyphenylmercaptoacetamido,

3-Äthoxyphenylmercaptoacetamido, 4-Methoxyphenylmer-captoacetamido, 3,4-Dimethylphenylmercaptoacetamido, 3-ethoxyphenylmercaptoacetamido, 4-methoxyphenylmercaptoacetamido, 3,4-dimethylphenylmercaptoacetamido,

4-tert.-Butoxyphenylmercaptoacetamido, 3-n-Butoxyphenyl-mercaptoacetamido, 3-Chlor-4-methylphenylmercaptoacetami-do, 3-Nitrophenylmercapto acetamido, 3,4-Dimethylphenylmer-captoacetamido, 3,4-Dichlorphenylmercaptoacetamido, 2,5-Dichlorphenylmercaptoacetamido, 3-Fluor-4-chlorphenyl-mercaptoacetamido, 3-Chlor-4-fluorphenylmercaptoacet-amido, 2,6-Difluorphenylmercaptoacetamido, 3-Fluorphenyl-mercaptoacetamido, 2-Aminomethylphenylmercaptoacet-amido oder 4-Aminomethylphenylmercaptoacetamido. 4-tert-butoxyphenylmercaptoacetamido, 3-n-butoxyphenyl-mercaptoacetamido, 3-chloro-4-methylphenylmercaptoacetami-do, 3-nitrophenylmercapto acetamido, 3,4-dimethylphenylmer-captoacetamido, 3,4-dichlorophenylmercaptoacetamido, 2,5-dichlorophen 3-fluoro-4-chlorophenyl-mercaptoacetamido, 3-chloro-4-fluorophenylmercaptoacet-amido, 2,6-difluorophenylmercaptoacetamido, 3-fluorophenyl-mercaptoacetamido, 2-aminomethylphenylmercaptoacet-amido or 4-aminomethylphenylmercaptoacetamido.

Wenn der Substituent Ry ein Rest der Formel If the substituent Ry is a residue of the formula

Q Q

dann sind typische Gruppen hierfür mit der allgemeinen Formel then typical groups for this are with the general formula

O O

R'-C-NH- die Mandelamidogruppe der Formel R'-C-NH- the mandelamido group of the formula

\ " »X CH-C-NH- \ "» X CH-C-NH-

y i y i

6 6

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616 683 616 683

die O-Formyl- und O-Acetylderivate hiervon mit der Formel a 9==* ® the O-formyl and O-acetyl derivatives thereof with the formula a 9 == * ®

\ » \ »

°X . x®—CH—C—N H— , ° X. x® — CH — C — N H—,

1 0 1 0

a- 0,11 a- 0.11

U~T U ~ T

worin T Wasserstoff oder Methyl bedeutet, where T is hydrogen or methyl,

die alpha-Carboxyphenylacetamidogruppe der Formel a>^\ » the alpha-carboxyphenylacetamido group of the formula a> ^ \ »

•v - /®~CH—C—N H— t • v - / ® ~ CH — C — N H— t

■VI/ ' ■ VI / '

3 C00H 3 C00H

die alpha-Sulfophenylacetamidogruppe der Formel the alpha-sulfophenylacetamido group of the formula

C O C O

i Ii i ii

C-N-C-N-R"1 C-N-C-N-R "1

a/<r\ V / * a / <r \ V / *

gl e • gl e •

0 il 0 il

—CH—C—NH" —CH — C — NH "

SO H SO H

3 3rd

die alpha-Aminophenylacetamidogruppe der Formel the alpha-aminophenylacetamido group of the formula

0 0

©C >—CH-C-NH- © C> —CH-C-NH-

x~y 1 x ~ y 1

NH NH

2 2nd

20 20th

25 25th

oder die alpha-(substituiertes-Amino)phenylacetamidogruppe der Formel or the alpha- (substituted-amino) phenylacetamido group of the formula

0 0

'\ " . >-CH-C-NH- '\ ".> -CH-C-NH-

XL/ ! XL /!

3 NHY 3 NHY

worin Y Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, so wherein Y is benzyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, so

O O R'" O -C-NH-C-NH2 oder C N C V bedeutet, wobei V O O R '"O -C-NH-C-NH2 or C N C V means, where V

II 55 II 55

NH NH

beispielsweise für Phenyl, Halogenphenyl, Furyl, Monomethyl-amino, Dimethylamino, Monoäthylamino, Diäthylamino, 60 Methyläthylamino, n-Propylamino, Di-n-propylamino, Diiso-propylamino, Phenylamino oder Diphenylamino steht. Darüber hinaus kann bei jedem oben angegebenen Rest der Susti-tuent R//; auch Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl bedeuten, und insbesondere für Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl ste- 65 hen. Die Substituenten R//; und V können zusammen mit der Gruppe, an die sie gebunden sind, einen Heterozyklus büden, so dass der Substituent Y die Bedeutung for example phenyl, halophenyl, furyl, monomethylamino, dimethylamino, monoethylamino, diethylamino, 60 methylethylamino, n-propylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, phenylamino or diphenylamino. In addition, the residue R //; also mean hydrogen or Ci-C3-alkyl, and in particular stand for methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. The substituents R //; and V together with the group to which they are attached can form a heterocycle, so that the substituent Y has the meaning

(CH2)„ (CH2) "

hat, worin n für 2 oder 3 steht und der Substituent R"" Wasserstoff, Methansulfonyl oder C1-C3-Alkyl bedeutet. Ferner gehören hierzu diejenigen alpha-substituierten 2-Thienylaceta-mido-, 3 -Thienyl acetamido - oder 1 -Tetrazylacetamidogrup -pen, bei denen in obigen Formeln die Phenylgruppe durch einen 2-Thienyl-, 3-Thienyl oder 1-Tetrazylring ersetzt ist. has, where n is 2 or 3 and the substituent R "" is hydrogen, methanesulfonyl or C1-C3-alkyl. These also include those alpha-substituted 2-thienylaceta-mido, 3-thienyl acetamido - or 1-tetrazylacetamidogrup -pen, in which the phenyl group in the above formulas is replaced by a 2-thienyl, 3-thienyl or 1-tetrazyl ring.

Typische Beispiele für die oben angegebenen Acetamido-grappen sind 4-Methylmandelamido, 4-Hydroxymandelamido, Typical examples of the acetamido grapples given above are 4-methylmandelamido, 4-hydroxymandelamido,

3-Hydroxymandelamido, 4-Methoxymandelamido, 3-Brom-mandelamido, Mandelamido, 4-Chlormandelamido, 3-Methyl- 3-hydroxymandelamido, 4-methoxymandelamido, 3-bromo-mandelamido, mandelamido, 4-chloromandelamido, 3-methyl

4-fluormandelamido, 2-Fluormandelamido, 4-Fluormandel-amido, 4-Isopropylmandelamido, 3,4-Dimethyl-O-formylman-delamido, 4-Chlor-O-formylmandelamido, 3-Isopropoxy-O-formylmandelamido, 3-Brom-O-formylmandelamido, O-Formylmandelamido, 3,4-Dimethoxy-O-formylmandelamido, O-Acetylmandelamido, 4-Hydroxy-O-acetylmandelamido, alpha-Hydroxy-2-thienylacetamido, alpha-Hydroxy-3-thienyl-acetamido, alpha-Formyloxy-2-thienylacetamido, alpha-Acet-oxy-2-thienylacetamido, alpha-Formyloxy-3-thienylacetamido, alpha-Acetoxy-3-thienylacetamido, alpha-Hydroxy-2-tetra-zylacetamido, alpha-Formyloxy- 1-tetrazylacetamido, 4-fluoromandelamido, 2-fluoromandelamido, 4-fluoromandelamido, 4-isopropylmandelamido, 3,4-dimethyl-O-formylman-delamido, 4-chloro-O-formylmandelamido, 3-isopropoxy-O-formylmandelamido, 3-bromo O-formylmandelamido, O-formylmandelamido, 3,4-dimethoxy-O-formylmandelamido, O-acetylmandelamido, 4-hydroxy-O-acetylmandelamido, alpha-hydroxy-2-thienylacetamido, alpha-hydroxy-3-thienyl-acetamido, alpha- Formyloxy-2-thienylacetamido, alpha-acet-oxy-2-thienylacetamido, alpha-formyloxy-3-thienylacetamido, alpha-acetoxy-3-thienylacetamido, alpha-hydroxy-2-tetra-zylacetamido, alpha-formyloxy-1-tetrazylacetamido

alpha-Acetoxy-l-tetrazylacetamido, alpha-Carboxyphenyl-acetamido, alpha-Carboxy-4-methylphenylacetamido, alpha-Carboxy-4-hydroxyphenylacetamido, alpha-Carboxy-3-hydro-xyphenylacetamido, alpha-Carboxy-4-methoxy-phenylacet-amido, alpha-Carboxy-3-bromphenylacetamido, alpha-Carb-oxy-4-chlorphenylacetamido, alpha-Carboxy-3-methyl-4-fluorphenylacetamido, alpha-Carboxy-2-fluorphenylacet-amido, alpha-Carboxy-4-fluorphenylacetamido, alpha-Carb-oxy-4-isopropylphenylacetamido, alpha-Carboxy-3,4-di-methylphenylacetamido, alpha-Carboxy-3-isopropoxyphenyl-acetamido, alpha-Carboxy-3,4-dimethoxyphenylacetamido, alpha-Carboxy-2-thienylacetamido, alpha-Carboxy-3-thien-ylacetamido, alpha-Carboxy-1-tetrazylacetamido, alpha-Sulfophenylacetamido, alpha-Sulfo-4-methylphenylacet-amido, alpha-Sulfo-4-hydroxyphenylacetamido, alpha-Sulfo-3-hydroxyphenylacetamido, alpha-Sulfo-4-methoxy-phenylacetamido, alpha-Sulfo-3-bromphenylacetamido, alpha-Sulfo-4-chlorphenylacetamido, alpha-Sulfo-3-methyl-4-fluorphenylacetamido, alpha-Sulfo-2-fluorphenylacet-amido, alpha-Sulfo-4-fluorphenylacetamido, alpha-Sulfo-4-isopropylphenylacetamido, alpha-Sulfo-3,4-dimethyl-phenylacetamido, alpha-Sulfo-3-isopropoxyphenylacetamido, alpha-Sulfo-3,4-dimethoxyphenylacetamido, alpha-Sulfo-2-thienylacetamido, alpha-Sulfo-3-thienylacetamido, alpha-Sulfo-l-tetrazylacetamido, alpha-Aminophenylacet-amido, alpha-Amino-4-methylphenylacetamido, alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetamido, alpha-Amino-3-hydroxyphenyl-acetamido, alpha-Amino-4-methoxyphenylacetamido, alpha-Amino-3-bromphenylacetamido, alpha-Amino-4-chlorphenyl-acetamido, alpha-Amino-3-chlor-4-hydroxyphenylacetamido, alpha-amino-2-fluorphenylacetamido, alpha-Amino-4-fluor-phenylacetamido, alpha-Amino-4-isopropylphenylacetamido, alpha-Amino-3,4-dimethylphenylacetamido, alpha-Amino-3-isopropoxyphenylacetamido, alpha-Amino-3,4-dimethoxy-phenylacetamido, alpha-Amino-2-thienylacetamido, alpha-Amino-3-thienylacetamido, alpha-Amino- 1-tetrazylacetamido, alpha-(3-Guanyl-l-ureido)phenylacetamido, alpha-(3-Meth-ylaminocarbonyl-l-ureido)phenylacetamido, alpha-(3-Di-methylaminocarbonyl-3-methyl-l-ureido)phenylacetamido, alpha-[N-(Imidazolidin-2-on-l-ylcarbonyl)amino]phenyl- alpha-acetoxy-l-tetrazylacetamido, alpha-carboxyphenyl-acetamido, alpha-carboxy-4-methylphenylacetamido, alpha-carboxy-4-hydroxyphenylacetamido, alpha-carboxy-3-hydro-xyphenylacetamido, alpha-carboxy-4-methoxy-phenylacetamido amido, alpha-carboxy-3-bromophenylacetamido, alpha-carb-oxy-4-chlorophenylacetamido, alpha-carboxy-3-methyl-4-fluorophenylacetamido, alpha-carboxy-2-fluorophenylacet-amido, alpha-carboxy-4-fluorophenylacetamido, alpha-carb-oxy-4-isopropylphenylacetamido, alpha-carboxy-3,4-dimethylphenylacetamido, alpha-carboxy-3-isopropoxyphenyl-acetamido, alpha-carboxy-3,4-dimethoxyphenylacetamido, alpha-carboxy-2-thienylacetamido, alpha-carboxy-3-thien-ylacetamido, alpha-carboxy-1-tetrazylacetamido, alpha-sulfophenylacetamido, alpha-sulfo-4-methylphenylacet-amido, alpha-sulfo-4-hydroxyphenylacetamido, alpha-sulfo-3-hydroxyphenylacetamido, alpha Sulfo-4-methoxy-phenylacetamido, alpha-sulfo-3-bromophenylacetamido, alpha-sulfo-4-chlorophenylacetamido, alpha-sulfo-3-methyl-4-fluorophenylacetami do, alpha-sulfo-2-fluorophenylacet-amido, alpha-sulfo-4-fluorophenylacetamido, alpha-sulfo-4-isopropylphenylacetamido, alpha-sulfo-3,4-dimethyl-phenylacetamido, alpha-sulfo-3-isopropoxyphenylacetamido, alpha Sulfo-3,4-dimethoxyphenylacetamido, alpha-sulfo-2-thienylacetamido, alpha-sulfo-3-thienylacetamido, alpha-sulfo-l-tetrazylacetamido, alpha-aminophenylacet-amido, alpha-amino-4-methylphenylacetamido, alpha-amino- 4-hydroxyphenylacetamido, alpha-amino-3-hydroxyphenyl-acetamido, alpha-amino-4-methoxyphenylacetamido, alpha-amino-3-bromphenylacetamido, alpha-amino-4-chlorophenyl-acetamido, alpha-amino-3-chloro-4- hydroxyphenylacetamido, alpha-amino-2-fluorophenylacetamido, alpha-amino-4-fluorophenylacetamido, alpha-amino-4-isopropylphenylacetamido, alpha-amino-3,4-dimethylphenylacetamido, alpha-amino-3-isopropoxyphenylacetamido, alpha-amino- 3,4-dimethoxy-phenylacetamido, alpha-amino-2-thienylacetamido, alpha-amino-3-thienylacetamido, alpha-amino-1-tetrazylacetamido, alpha- (3-guanyl-l-ureido) p henylacetamido, alpha- (3-methylaminocarbonyl-l-ureido) phenylacetamido, alpha- (3-dimethylaminocarbonyl-3-methyl-l-ureido) phenylacetamido, alpha- [N- (imidazolidin-2-one-l- ylcarbonyl) amino] phenyl

616 683 616 683

8 8th

acetamido, alpha- [N-(3 -MethyIimidazolidin-2-on-1 -ylcar-bonyl)amino]phenylacetamido, alpha-[N-(3-Methansulfonyl-imidazolidin-2-on-l-ylcarbonyl)amino]phenylacetamido, alpha-[N-(Hexahydropyrimidin-2-on-1 -ylcarbonyl)amino] -phenylacetamido, alpha-[N-(3-Methylhexahydropyrimidin- acetamido, alpha- [N- (3-methylimidazolidin-2-one-1-ylcarbonyl) amino] phenylacetamido, alpha- [N- (3-methanesulfonyl-imidazolidin-2-one-1-ylcarbonyl) amino] phenylacetamido, alpha- [N- (hexahydropyrimidin-2-one-1-carbonyl) amino] -phenylacetamido, alpha- [N- (3-methylhexahydropyrimidin-

2-on-l-ylcarbonyl)amino]phenylacetamido, alpha-[N-(3-Methansulfonylhexahydropyrimidin-2-on-l-ylcarbonyl) amino]phenylacetamido, alpha-(3-Phenylacetaminocarbonyl- 2-one-l-ylcarbonyl) amino] phenylacetamido, alpha- [N- (3-methanesulfonylhexahydropyrimidin-2-one-l-ylcarbonyl) amino] phenylacetamido, alpha- (3-phenylacetaminocarbonyl-

3-propyl-l-ureido)phenylacetamido oder alpha-(3-Di-n-propylaminocarbonyl-l-ureido)phenylacetamido. 3-propyl-l-ureido) phenylacetamido or alpha- (3-di-n-propylaminocarbonyl-l-ureido) phenylacetamido.

Typische Reste der Formel Typical residues of the formula

'X 'X

V V

0 H 0 h

\ " 1 \ " 1

^a~(Z) m-CHm-0-N- ^ a ~ (Z) m-CHm-0-N-

m m

0 0

S S

o O

II II

R'-C-NH- R'-C-NH-

in der obigen Definition, worin R' für R"-CH2- steht, in the above definition, where R 'is R "-CH2-,

sind 2-ThienyIacetamido, 3-Thienylacetamido, 2-Furyl-acetamido, Oxazyl-2-acetamido, Thiazyl-2-acetamido, Tetrazyl-l-acetamido, Benzotriazolylacetamidoj 1,3,4-Thiadiazolyl-2-thioacetamido, l,2,5-Thiadiazolyl-3-thio-acetamido, l,3,4-Oxadiazolyl-2-thioacetamido, Pyridyl-thioacetamido, 4-(Cyano)-l,2,3-triazolyl-l-acetamido oder 3-(Cyano)-l,2,4-triazolyl-l-acetamido. are 2-thienylacetamido, 3-thienylacetamido, 2-furyl-acetamido, oxazyl-2-acetamido, thiazyl-2-acetamido, tetrazyl-l-acetamido, benzotriazolylacetamidoj 1,3,4-thiadiazolyl-2-thioacetamido, l, 2, 5-thiadiazolyl-3-thioacetamido, l, 3,4-oxadiazolyl-2-thioacetamido, pyridylthioacetamido, 4- (cyano) -l, 2,3-triazolyl-l-acetamido or 3- (cyano) - l, 2,4-triazolyl-l-acetamido.

Eine bevorzugte Gruppe von Cephalosporinen der Formel I hat folgende Formel III A preferred group of cephalosporins of the formula I has the following formula III

/\ / \

'Î 'Î

-Il >—CH ~S—». -Il> —CH ~ S— ».

/\/0H / \ / 0H

r.n; r.n;

III III

00R 00R

i i

R R

worin Ri, R2, a, a;, Z und m die oben angegebenen Bedeutungen haben. Beispiele für diese bevorzugten Verbindungen sind in Form ihrer jeweiligen freien Säuren folgende Verbindungen: wherein Ri, R2, a, a;, Z and m have the meanings given above. Examples of these preferred compounds in the form of their respective free acids are the following compounds:

7-Phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbon-säure, 7-Phenoxyacetamido-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(4-Hydroxyphenylacetamido)-3-(5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure, 7-(4-Chlorphenoxyacetamido)-3-(4-n-propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl-thio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(4-Methoxyphenoxy-acetamido)-3-(4-methyI-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(2,5-Dichlorphenylthioacetamido)-3-(4-isopropyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure oder 7-Phenylthioacetamido-3-(4-n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. 7-phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid , 7-phenoxyacetamido-3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7- (4-hydroxyphenylacetamido) -3- (5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-ce-phem-4-carboxylic acid, 7- ( 4-chlorophenoxyacetamido) -3- (4-n-propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-yl-thio) methyl-3-cephem-4- carboxylic acid, 7- (4-methoxyphenoxyacetamido) -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem -4-carboxylic acid, 7- (2,5-dichlorophenylthioacetamido) -3- (4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-ce-phem-4-carboxylic acid or 7-phenylthioacetamido-3- (4-n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio ) -methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Eine andere bevorzugte Gruppe von Cephalosporinen der Formel I hat die folgende Formel IV Another preferred group of cephalosporins of formula I has the following formula IV

0 H Il S 0 H Il S

R' 'CH ~ON-c R &quot; CH ~ ON-c

// //

n er n he

■IvL /•—CH ~S" \/ ■ IvL / • —CH ~ S "\ /

/\/0H / \ / 0H

? ?

00R 00R

IV IV

V V

i i

R R

worin R" für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder l-Tetrazyl steht und die Substituenten R2 sowie R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Beispiele solcher Verbindungen der Formel IV in Form ihrer jeweiligen freien Säuren sind folgende: wherein R "is 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl or l-tetrazyl and the substituents R2 and R4 have the meanings given above. Examples of such compounds of the formula IV in the form of their respective free acids are as follows:

7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 7- (2-thienylacetamido) -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-

30 30th

40 40

4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid,

7-(2-Furylacetamido)-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7- (2-Furylacetamido) -3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid,

7-(3-Thienylacetamido)-3-(4-sec.-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7- (3-Thienylacetamido) -3- (4-sec.-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem- 4-carboxylic acid,

7-(l-Tetrazylacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7- (l-Tetrazylacetamido) -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid ,

7-(l-Tetrazylacetamido)-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder 7- (l-Tetrazylacetamido) -3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid or

7-(2-Thienylacetamido)-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3 -ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure. 7- (2-Thienylacetamido) -3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid .

Eine andere bevorzugte Gruppe von Cephalosporinen der Formel I hat die folgende Formel V Another preferred group of cephalosporins of formula I has the following formula V

0 H II ! 0 H II!

P-CH-C-N-I P-CH-C-N-I

Q Q

er rY xî he rY xî

* f'l. X—CH -s-' * f'l. X — CH -s- '

\/ \ /

L L

00R 00R

f f

V V

N i N i

R R

0 0

worin P für l-Tetrazyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl der angegebenen Art steht und Q Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy, 60 Carboxy oder Amino bedeutet. Beispiele solcher Verbindungen der Formel V sind in Form ihrer jeweiligen freien Säuren folgende: where P is l-tetrazyl, phenyl or substituted phenyl of the type indicated and Q is hydroxy, formyloxy, acetoxy, 60 carboxy or amino. Examples of such compounds of formula V are the following in the form of their respective free acids:

7-Mandelamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-6S l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(4-Chlormandelamido)-3-(5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yIthio)methyI-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(4-Hydroxymandelamido)-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy- 7-Mandelamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-6S l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7- (4-Chloromandelamido) -3- (5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-yIthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7- (4- Hydroxymandelamido) -3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-

616 683 616 683

4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yIthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-yIthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid,

7-(4-Methoxymandelamido)-3-(4-n-propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7- (4-Methoxymandelamido) -3- (4-n-propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4 -carboxylic acid,

7-[dpha-(Hydroxy)-l-tetrazylacetamido]-3-(4-methyl-5 -oxo-6-hydroxy-4,5 -dihydro- l,2,4-triazin-3 -ylthio) -methyI-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(alpha-Formyloxyphenylacetamido)-3-(4-äthyl-5-oxo- 7- [dpha- (Hydroxy) -l-tetrazylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) -methyI- 3-cephem-4-carboxylic acid, 7- (alpha-formyloxyphenylacetamido) -3- (4-ethyl-5-oxo

6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid,

7-(alpha-Acetoxyphenylacetamido)-3-(4-isobutyl-5-oxo- 7- (alpha-acetoxyphenylacetamido) -3- (4-isobutyl-5-oxo-

6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid,

7-(alpha-CarboxyphenyIacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo- 7- (alpha-carboxyphenylacetamido) -3- (4-methyl-5-oxo-

6-hydroxy-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid,

7-[alpha(Carboxy)-4-hydroxyphenylacetamido]-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7- [alpha (carboxy) -4-hydroxyphenylacetamido] -3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3 -cephem-4-carboxylic acid,

7-[alpha-(Carboxy)-4-chlorphenylacetamido]-3-(4-n-propyl- 7- [alpha- (carboxy) -4-chlorophenylacetamido] -3- (4-n-propyl-

5-oxo-6-hydroxy-4,5 -dihydro-1,2,4-triazin-3 -ylthio)meth-yl-3-cephem-4-carbonsäure, 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio) meth-yl-3-cephem-4-carboxylic acid,

7-[alpha-(Carboxy)-l-tetrazylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl- 7- [alpha- (carboxy) -l-tetrazylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-

3-cephem-4-carbonsäure, 3-cephem-4-carboxylic acid,

7-(alpha-Aminophenylacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure, 7- (Alpha-aminophenylacetamido) -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-ce-pheme -4-carboxylic acid,

7-(alpha-Aminophenylacetamido)-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem- 7- (alpha-aminophenylacetamido) -3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-

4-carbonsäure, 4-carboxylic acid,

7-[alpha-(Amino)-l-tetrazylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo- 7- [alpha- (Amino) -l-tetrazylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo

6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid,

7-[alpha-(Amino)-4-hydroxyphenylacetamido]-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-[alpha-(Amino)-4-chlorphenylacetamido]-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure. 7- [alpha- (Amino) -4-hydroxyphenylacetamido] -3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3 -cephem-4-carboxylic acid or 7- [alpha- (amino) -4-chlorophenylacetamido] -3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine 3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Cephalosporinen der Formel I sind die Verbindungen der Formel VI Another preferred group of cephalosporins of the formula I are the compounds of the formula VI

10 10th

25 25th

30 30th

45 45

H N- H N-

2 2nd

n î /-\/ n î / - \ /

-CH -S- -CH -S-

2 2nd

VI VI

.OH .OH

0 0

00R 00R

i i

R R

Diese Verbindungen stellen äusserst interessante Zwischenprodukte zur erfindungsgemässen Herstellung anderer Verbindungen dar. Sie lassen sich ohne weiteres in andere Verbindungen überführen, indem man die in Stellung 7 befindlichen freien Aminosubstituenten unter Einführung irgendeines der oben angegebenen Acylsubstituenten in üblicher Weise acyliert. Beispiele solcher Verbindungen der Formel VI in Form ihrer jeweiligen freien Säure sind folgende: 7-Amino-3-(5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, These compounds are extremely interesting intermediates for the preparation of other compounds according to the invention. They can be readily converted into other compounds by acylating the free amino substituents in position 7 in a conventional manner with the introduction of any of the acyl substituents indicated above. Examples of such compounds of the formula VI in the form of their respective free acid are as follows: 7-amino-3- (5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl 3-cephem-4-carboxylic acid,

7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-n-propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yltliio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-sec.-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-Amino-3-(4-isobutyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure. 7-amino-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7-amino -3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7-amino-3- (4-n-propyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7-amino-3- (4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-yltliio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7-amino-3- (4- n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 7-amino-3- (4-sec .-Butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid or 7-amino-3- (4-isobutyl -5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Cephalosporinderivate, die den erfindungsgemäss hergestellten ähnlich sind, findet man vorgängig bereits von Smith, Kline und French in ihrem englischen Patent Nr. 1 328 340 beschrieben. Cephalosporin derivatives which are similar to those produced according to the invention have previously been described by Smith, Kline and French in their English Patent No. 1,328,340.

Die Verbindungen der Formel I können nach in der Cepha-Iosporinchemie bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie sind ohne weiteres durch Austausch einer in Stellung 3 vorhandenen Acetoxyfunktion eines 3-Acetoxymethylcephalospo-rins zugänglich. Jedes Cephalosporin der Formel I kann daher aus den entsprechenden 3-Acetoxymethylcephalosporinen durch bekannte Austauschreaktion hergesteÜt werden. Eine typische Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel I aus der ohne weiteres zugänglichen 7-Aminocephalo-sporinsäure (7-ACA) läuft wie folgt ab: The compounds of formula I can be prepared by methods known in cephalosporin chemistry. They are easily accessible by replacing an acetoxy function of a 3-acetoxymethylcephalospo-rin present in position 3. Each cephalosporin of formula I can therefore be prepared from the corresponding 3-acetoxymethylcephalosporins by a known exchange reaction. A typical reaction sequence for the preparation of compounds of the formula I from the readily available 7-aminocephalo-sporic acid (7-ACA) proceeds as follows:

H N—f H N-f

o O

T I " T I "

-—Jt—CHs0-C~CHs -Jt-CHs0-C ~ CHs

00H 00H

Austausch exchange

616 683 616 683

10 10th

Y Y

H N- H N-

2 2nd

a.; a .;

0 0

1 1

COOH COOH

V ^ V ^

o il o il

R'-ONH R'-ONH

i i

I I.

I I.

R R

Schutz der Ca Carboxylgruppe (falls gewünscht) Einführung einer funktionellen Gruppe (falls gewünscht) Protection of the Ca carboxyl group (if desired) Introduction of a functional group (if desired)

Pf Ì tl Î Pf Ì tl Î

*—k À—CH -s—• A * —K À — CH -s— • A

1 V 1 V

.OH .OH

/-y / -y

,OOR , OOR

I I.

R R

Nach obigem Reaktionsschema wird die Acetoxyfunktion 35 von 7-ACA durch das angegebene Triazinylthioderivat ausgetauscht. Hierbei erhält man das entsprechende 7-Aminocepha-losporin, nämlich eine Verbindung der Formel I. Diese Verbindung lässt sich in bekannter Weise acylieren, wodurch man zu den 7-Acylamidocephalosporinen der Formel I gelangt. 40 According to the above reaction scheme, the acetoxy function 35 of 7-ACA is replaced by the specified triazinylthio derivative. This gives the corresponding 7-aminocepha losporin, namely a compound of the formula I. This compound can be acylated in a known manner, which leads to the 7-acylamidocephalosporins of the formula I. 40

Die obige Reaktionsfolge kann auch derart abgewandelt werden, dass man das 7-ACA zuerst in Stellung 7 acyliert, wodurch man die entsprechende 7-Acylamidocephalosporan-säure oder den jeweiligen Ester hiervon erhält. Falls es sich beim dabei erhaltenen Produkt um einen Ester handelt, dann 45 wird im allgemeinen von dieser Verbindung die am C4-Atom befindliche Esterschutzgruppe abgespalten, worauf man die erhaltene Säure zur Bildung der Verbindung der Formel I The above reaction sequence can also be modified in such a way that the 7-ACA is first acylated in position 7, whereby the corresponding 7-acylamidocephalosporanic acid or the respective ester thereof is obtained. If the product obtained is an ester, the ester protecting group on the C4 atom is generally split off from this compound, whereupon the acid obtained to form the compound of the formula I

(1)2NaOC2Hs (1) 2NaOC2Hs

R1-NH-O-NH-NH2 + C2H5O-C-C-OC2H5 > R1-NH-O-NH-NH2 + C2H5O-C-C-OC2H5>

I (2) H+ I (2) H +

einer Austauschreaktion unterzieht. Alle für derartige Umwandlungen geeigneten Verfahren sind an sich bekannt. undergoes an exchange reaction. All methods suitable for such conversions are known per se.

Die jweilige Verbindung, die zum Austausch der Acetoxyfunktion in Stellung 3 verwendet wird, ist ein 3-Mercapto-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin, das in Stellung 4 unsubstituiert oder entsprechend mit einer Niederalkylgruppe der angegebenen Art substituiert ist. Diese 3-Mercapto-l,2,4-triazine können nach dem in Bulletin de la Société Chimique de France (1970) Seiten 1590-1599 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Nach dieser Arbeitsweise erhält man das 1,2,4-Triazin durch Umsetzen eines Tiosemicarbazids mit Diäthyloxalat in Gegenwart von Natriumäthoxid. Die Reaktion läuft wie folgt ab: The respective compound which is used to replace the acetoxy function in position 3 is a 3-mercapto-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine which is unsubstituted or corresponding in position 4 is substituted with a lower alkyl group of the type specified. These 3-mercapto-l, 2,4-triazines can be prepared by the process described in Bulletin de la Société Chimique de France (1970) pages 1590-1599. According to this procedure, the 1,2,4-triazine is obtained by reacting a tiosemicarbazide with diethyl oxalate in the presence of sodium ethoxide. The reaction is as follows:

O O O O

H I HI

I I.

I I.

R R

In den oben angegebenen Formeln steht der Substituent Ri für Wasserstoff oder Niederalkyl der angegebenen Art. Wie ersichtlich kommt das Reaktionsprodukt in tautomeren Formen vor. Auf diese Tautomerie wird in Bulletin de la Société Chimique de France (1970) Seiten 1599-1606 näher eingegangen. In the formulas given above, the substituent Ri represents hydrogen or lower alkyl of the type indicated. As can be seen, the reaction product occurs in tautomeric forms. This tautomerism is discussed in more detail in Bulletin de la Société Chimique de France (1970) pages 1599-1606.

Die zur Herstellung der Verbindung der Formel I verwendete oben angegebene Austauschreaktion besteht in einer Umsetzung der entsprechenden 3-Acetoxymethylverbindung, vorzugsweise in einem polaren Medium, mit dem entsprechenden 3-Mercapto- 1,2,4-triazinderivat, wodurch die Acetoxy-gruppe ausgetauscht wird. Anschliessend wird das gewünschte und in Stellung 3 entsprechend substituierte Cephalosporinde-rivat gewonnen. The exchange reaction mentioned above for the preparation of the compound of formula I consists in reacting the corresponding 3-acetoxymethyl compound, preferably in a polar medium, with the corresponding 3-mercapto-1,2,4-triazine derivative, as a result of which the acetoxy group is exchanged . The desired cephalosporin derivative which is appropriately substituted in position 3 is then obtained.

Die obige Umsetzung wird am besten durchgeführt, indem man die in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten Reaktionspartner so lange auf einer Temperatur von beispielsweise etwa 15 bis etwa 100°C hält, bis das gewünschte Derivat in optimaler Ausbeute entstanden ist. Die Reaktionspartner werden zweckmässigerweise in einem Verhältnis von etwa 1 Moläquivalent 3-Acetoxymethylcephalosporin zu etwa einem bis etwa zehn Moläquivalent 3-Mercapto-l,2,4-triazin eingesetzt. Die Umsetzung wird vorzugweise unter Anwendung moläquivalenter Mengen dieser Reaktionsteilnehmer oder eines mässigen Überschusses des Triazins durchgeführt. Der pH-Wert der Reaktionslösung sollte zweckmässigerweise auf etwa 5,0 bis etwa 8,0 gehalten werden. The above reaction is best carried out by keeping the reactants dissolved in a suitable solvent at a temperature of, for example, about 15 to about 100 ° C. until the desired derivative has been obtained in optimum yield. The reactants are advantageously used in a ratio of about 1 molar equivalent of 3-acetoxymethylcephalosporin to about one to about ten molar equivalents of 3-mercapto-1,2,4-triazine. The reaction is preferably carried out using molar equivalent amounts of these reactants or a moderate excess of the triazine. The pH of the reaction solution should suitably be kept at about 5.0 to about 8.0.

Die Umsetzung dürfte nach einem polaren oder ionischen Mechanismus ablaufen. Die Reaktion wird daher vorzugsweise in einem polaren Medium durchgeführt. Hierdurch wird der Beginn und Ablauf der gewünschten Reaktion erleichtert. Als polares Medium kann man Wasser verwenden, und dieses wird auch tatsächlich bevorzugt. Es lassen sich jedoch auch alle anderen typischen und bekannten polaren Lösungsmittel einsetzen. Als Trägermedium für die Umsetzung kann man auch einen Überschuss des für die Austauschreaktion massgeblichen 3-Mercapto-l,2,4-triazinderivats verwenden. The implementation should proceed according to a polar or ionic mechanism. The reaction is therefore preferably carried out in a polar medium. This makes it easier to start and run the desired reaction. Water can be used as the polar medium, and this is actually preferred. However, all other typical and known polar solvents can also be used. An excess of the 3-mercapto-l, 2,4-triazine derivative which is decisive for the exchange reaction can also be used as the carrier medium for the reaction.

Das bei obiger Umsetzung erhaltene Reaktionsprodukt kann aus dem anfallenden Reaktionsgemisch nach einer Reihe von Verfahren abgetrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Ionophorese, Papierchromatographie oder Chromatographie über Ionenaustauscherharze. The reaction product obtained in the above reaction can be separated from the resulting reaction mixture by a number of methods, for example by crystallization, ionophoresis, paper chromatography or chromatography on ion exchange resins.

Die Austauschreaktion kann entweder auf die 7-Aminoce-phalosporansäure oder auf eine 7-Acylamidocephalosporan-säure angewandt werden. Geht man von 7-ACA aus, dann lässt sich das dabei erhaltene Produkt anschliessend acylieren. Die Acylierung der 7-Aminogruppe von Cephalosporinen stellt eine bekannte Umsetzung dar, und sie kann vorgenommen werden, indem man das Cephalosporin mit einem Säure-halogenid oder einem gemischten Säureanhydrid mit der jeweils gewünschten Acylfunktion umsetzt. Das zur Acylierung jeweils angewandte Verfahren ist erfindungsgemäss nicht wesentlich. The exchange reaction can be applied to either 7-aminocephalosporanic acid or 7-acylamidocephalosporanic acid. If one starts from 7-ACA, the product obtained can then be acylated. Acylation of the 7-amino group of cephalosporins is a known reaction and can be accomplished by reacting the cephalosporin with an acid halide or a mixed acid anhydride with the desired acyl function. The method used for acylation is not essential according to the invention.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sind Heilmittel mit insbesondere antibiotischer Wirksamkeit und/oder Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln, insbesondere von Verbindungen mit antibiotischer Wirkimg. Eine besonders ausgeprägte antibiotische Wirkung zeigen diejenigen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, bei denen der Substituent R2 Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation ist. Die Verbindung, bei der der Substituent R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation besitzt, kann durch die oben angegebenen Spaltverfahren ohne weiteres in derartige Verbindungen überführt werden. The compounds of the formula I obtained according to the invention are medicaments with in particular antibiotic activity and / or intermediates for the preparation of medicaments, in particular compounds with antibiotic activity. A particularly pronounced antibiotic effect is shown by those compounds produced according to the invention in which the substituent R2 is hydrogen or an alkali metal cation. The compound in which the substituent R2 has a meaning other than hydrogen or an alkali metal cation can easily be converted into such compounds by the above-mentioned cleavage processes.

In der folgenden Tabelle sind die Minimalinhibierkonzentrationen (MIC) in mg/ml von Verbindungen der Formel I gegenüber einem gramnegativen Organismus, nämlich Escherichia coli, und gegenüber einem grampositiven Organismus, The following table shows the minimum inhibitory concentrations (MIC) in mg / ml of compounds of the formula I compared to a gram-negative organism, namely Escherichia coli, and to a gram-positive organism,

616 683 616 683

nämlich penicillinresistentem Staphylococcus aureus, angegeben. Die angeführten MIC-Werte sind nach dem von Bryson und Szybalski, in Science 116, 45 (1952) beschriebenen Gra-dienten-Platten-Verfahren ermittelt. namely penicillin-resistant Staphylococcus aureus. The listed MIC values are determined according to the gradient plate method described by Bryson and Szybalski, in Science 116, 45 (1952).

Tabelle Antibiotische Aktivität Antibiotic activity table

IH~T Î T tl Î IH ~ T Î T tl Î

,1 N. ,1—CH s S, À , 1 N., 1 — CH s S, À

✓ \/ 2 \/\> ✓ \ / 2 \ / \>

C00H 'R C00H'R

1 1

Minimale Inhibierungs-konzentration Minimal inhibition concentration

(mg/ml) (mg / ml)

R R

R, R,

E. coli E. coli

S. aureus S. aureus

C1H.H- C1H.H-

CHs CHs

50 50

15 15

H-CO- H-CO-

CHs CHs

12,2 12.2

0,2 0.2

2,5 -Dichlorphenylthioacetyl 2,5-dichlorophenylthioacetyl

CH3 CH3

20,5 20.5

0,6 0.6

2,5-DichIorphenylthioacetyI 2,5-dichlorophenylthioacetyI

C2H5 C2H5

22,5 22.5

0,7 0.7

alpha-Hydroxyphenylacetyl alpha-hydroxyphenylacetyl

CH3 CH3

4,0 4.0

0,7 0.7

alpha-Hydroxyphenylacetyl alpha-hydroxyphenylacetyl

CH3 CH3

4,5 4.5

0,9 0.9

(Na-Salz) (Na salt)

alpha-Formyloxyphenylacetyl alpha-formyloxyphenylacetyl

CH3 CH3

3,5 3.5

4,0 4.0

alpha-(tert.-Butyloxycarbonyl- alpha- (tert-butyloxycarbonyl-

amino)phenylacetyl amino) phenylacetyl

CHs CHs

130 130

0,5 0.5

alpha-Aminophenylacetyl alpha aminophenylacetyl

CH3 CH3

5,3 5.3

2,0 2.0

2-Thienylacetyl 2-thienylacetyl

CH3 CH3

1,5 1.5

0,3 0.3

2-Thienylacetyl 2-thienylacetyl

C2H5 C2H5

3,0 3.0

0,5 0.5

4-Aminomethylphenylacetyl 4-aminomethylphenylacetyl

CH3 CH3

3,0 3.0

0,5 0.5

alpha-[3-(4-Chlorbenzoyl)- alpha- [3- (4-chlorobenzoyl) -

3-methyl-l-ureido]phenylacetyl 3-methyl-l-ureido] phenylacetyl

CH3 CH3

4,5 4.5

4,0 4.0

alpha-(3-Furoyl-l-ureido)phenyl- alpha- (3-furoyl-l-ureido) phenyl

acetyl acetyl

CHs CHs

8,3 8.3

7,0 7.0

alpha-[3-(2-Chlorbenzoyl)- alpha- [3- (2-chlorobenzoyl) -

3 -methyl-1 -ureido]phenylacetyl 3-methyl-1-ureido] phenylacetyl

CHs CHs

5,7 5.7

5,5 5.5

lH-Tetrazolacetyl 1H-tetrazole acetyl

CH3 CH3

0,8 0.8

0,5 0.5

alpha-Amino-4-hydroxyphenyl- alpha-amino-4-hydroxyphenyl

acetyl acetyl

CH3 CH3

3,0 3.0

4,0 4.0

alpha-(3-Methylaminocarbonyl- alpha- (3-methylaminocarbonyl-

3-methyl-l-ureido)phenylacetyl 3-methyl-l-ureido) phenylacetyl

CH3 CH3

15,5 15.5

3,0 3.0

alpha-(Imidazolidin-2-on-1 -yl- alpha- (imidazolidin-2-one-1 -yl-

carbonylamino)phenylacetyl carbonylamino) phenylacetyl

CHs CHs

19,0 19.0

2,0 2.0

alpha-(3-MethansulfonylimidazoIi- alpha- (3-methanesulfonylimidazole)

din-2-on-l-ylcarbonylamino)- din-2-one-l-ylcarbonylamino) -

phenylacetyl phenylacetyl

CHs CHs

9,5 9.5

5,0 5.0

alpha-(Amino)thien-2-ylacetyl alpha- (amino) thien-2-ylacetyl

CH3 CH3

6,5 6.5

6,0 6.0

alpha-(3-Methyl-3-methylamino- alpha- (3-methyl-3-methylamino-

carbonyl-l-ureido)thien- carbonyl-l-ureido) thien

2-ylacetyl 2-ylacetyl

CH3 CH3

14,2 14.2

1,0 1.0

alpha-(3-Methansulfonylimidazoli- alpha- (3-methanesulfonylimidazoli-

din-2-on-l-ylcarbonylamino)- din-2-one-l-ylcarbonylamino) -

thien-2-yl-acetyl thien-2-yl acetyl

CH3 CH3

4,7 4.7

1,0 1.0

alpha-[3-(2-Chlorbenzoyl)- alpha- [3- (2-chlorobenzoyl) -

3-methyl- l-ureido]-4-hydroxy- 3-methyl-l-ureido] -4-hydroxy-

phenylacetyl phenylacetyl

CH3 CH3

11,1 11.1

0,7 0.7

alpha-(3-Methansulfonyl- alpha- (3-methanesulfonyl-

imidazolidin-2-on-l-ylcarbonyl- imidazolidin-2-one-l-ylcarbonyl-

amino)-4-hydroxyphenylacetyl amino) -4-hydroxyphenylacetyl

CH3 CH3

0,6 0.6

2,5 2.5

aIpha-(3-MethyIaminocarbonyl- aIpha- (3-methylaminocarbonyl

3-methyl-l-ureido)4-hydroxy- 3-methyl-l-ureido) 4-hydroxy

phenylacetyl phenylacetyl

CH3 CH3

4,4 4.4

2,2 2.2

11 11

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616 683 616 683

Tabelle (Fortsetzung) Table (continued)

Minimale Inhibierungs-konzentration (mg/ml) Minimum inhibition concentration (mg / ml)

R Rt E. coli S. aureus alpha-(Imidazolidin-2-on-l-ylcarbonylamino)-4- R Rt E. coli S. aureus alpha- (imidazolidin-2-one-l-ylcarbonylamino) -4-

hydroxyphenylacetyl CH3 5,6 2,1 hydroxyphenylacetyl CH3 5.6 2.1

Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. The process according to the invention is illustrated by the following examples.

Herstellung von 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin Preparation of 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine

In einem 22 Liter fassenden Kolben werden 12,5 Liter wasserfreies Äthanol unter Stickstoffatmosphäre langsam mit 230 g Natrium versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur gehalten, wobei man in den Reaktionskolben langsam jedoch konstant Stickstoff einleitet. Anschliessend erhitzt man das Gemisch auf 50°C und versetzt das Ganze mit 1050 g (10 Mol) 4-Methylthiosemicarbazid. Die Temperatur des Gemisches fällt auf 40°C. Das Reaktionsgemisch wird dann über einen Tropftrichter mit 1530 g Diäthyl-oxalat versetzt. Die Zugabe erfolgt mit solcher Geschwindigkeit, dass das Reaktionsgemisch eine Temperatur von etwa 60 bis etwa 65°C annimmt. Die Temperatur des erhaltenen Gemisches steigt auf 65°C. Das Gemisch wird anschliessend unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, und während dieser Zeit bildet sich ein Niederschlag. Der Niederschlag ändert während des Rückflusskochens sein Aussehen. Sobald die Heizung abgestellt wird und man mit dem Rühren aufhört, setzt sich der weisse Feststoff allmählich auf den Boden des Kolbens ab, wobei eine klare hellgelbe überstehende Flüssigkeit zurückbleibt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Die Hauptmenge der überstehenden klaren Flüssigkeit wird abgesaugt, worauf man das weisse kristalline Produkt in Form seines Natriumsalzes durch Filtrieren vom restlichen Gemisch trennt und dann mit trockenem Äthanol wäscht. In a 22 liter flask, 12.5 liters of anhydrous ethanol are slowly mixed with 230 g of sodium under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is kept at room temperature overnight, slowly but continuously introducing nitrogen into the reaction flask. The mixture is then heated to 50 ° C. and the whole is mixed with 1050 g (10 mol) of 4-methylthiosemicarbazide. The temperature of the mixture drops to 40 ° C. The reaction mixture is then mixed with 1530 g of diethyl oxalate via a dropping funnel. The addition takes place at such a rate that the reaction mixture assumes a temperature of about 60 to about 65 ° C. The temperature of the mixture obtained rises to 65 ° C. The mixture is then heated to reflux with stirring for 4 hours, during which time a precipitate forms. The precipitate changes its appearance during reflux. As soon as the heating is switched off and stirring is stopped, the white solid gradually settles on the bottom of the flask, leaving a clear, light yellow supernatant liquid. The reaction mixture is left to stand overnight. The major part of the supernatant clear liquid is suctioned off, whereupon the white crystalline product in the form of its sodium salt is separated from the rest of the mixture by filtration and then washed with dry ethanol.

Das obige Produkt wird in Wasser gelöst, und den pH-Wert der Lösung stellt man auf 5,5 ein. Eine kleine Menge an ungelöstem Material wird abfiltriert und verworfen. Anschliessend wird der pH-Wert des Filtrats auf 1,5 eingestellt, und dann abgekühlt. Der dabei anfallende Niederschlag wird abfiltriert, wodurch man 211,5 g Produkt erhält, das bei 212 bis 216°C schmilzt. The above product is dissolved in water and the pH of the solution is adjusted to 5.5. A small amount of undissolved material is filtered off and discarded. The pH of the filtrate is then adjusted to 1.5 and then cooled. The resulting precipitate is filtered off, giving 211.5 g of product which melts at 212 to 216 ° C.

Beispiel 1 example 1

36 ml Wasser werden unter Rühren mit 1,44 g 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin und 8,5 ml 1 n Natriumhydroxid versetzt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch hat einen pH-Wert von 8,3, und dieser pH-Wert wird durch Zugabe von verdünnter Säure auf 7,6 erniedrigt. Das Gemisch wird anschliessend unter Rühren mit 7-alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenylacetamido-3-acet-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (4,5 g, 9 mMol) versetzt, worauf man den pH-Wert des erhaltenen Gemisches auf 6,9 einstellt, wobei die Cephemverbindung langsam in Lösung geht. Anschliessend wird das Gemisch bei 55°C gerührt. Nach 1,75 Stunden hat das Gemisch einen pH-Wert von 6,2, und dieser pH-Wert wird durch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 7,3 angehoben. Nach 17,5 Stunden hat das Gemisch einen pH-Wert von 6,1, und man stellt den pH-Wert dann mit verdünntem Natriumhydroxid auf 6,95 ein. Das Gemisch wird insgesamt 21 Stunden erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch in Eis gekühlt und abfiltriert, worauf man das Filtrat auf pH 1,5 einstellt. Es fällt ein Feststoff aus. Der Feststoff wird abfiltriert, .mit verdünnter Säure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet, und hierbei erhält man ein hell-lederfarbenes Pulver (3,60 g). Dieses Pulver wird in 15 ml eines 2:1-Gemisches aus Wasser und Methanol bei einem pH-Wert von 6,5 gelöst. Anschliessend dampft man das Gemisch auf einen Rotationsverdampfer auf ein Ideines Volumen (etwa 3 ml) ein, wobei Isopropylalkohol zugegeben wird, um eine Schaumbildung am Ende des Eindampfens zu vermeiden. Die dabei zurückbleibende Lösung wird auf eine Sephadex G-10 (54 g)-Säule gegeben und mit Wasser eluiert, wobei die erste Fraktion 25 ml beträgt und alle anschliessenden Fraktionen etwa 15 ml ausmachen. Die Fraktionen 5 bis 8 werden vereinigt, und der pH-Wert dieses Gemisches wird durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Das dabei ausfallende Produkt wird durch Fütrieren abgetrennt, mit verdünnter Säure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man 2,19 g 7-alpha-(tert.-Butoxycarbo-nylamino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbon-säure in Form eines lederfarbenen Pulvers erhält. 36 ml of water are mixed with stirring with 1.44 g of 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine and 8.5 ml of 1N sodium hydroxide. The mixture thus obtained has a pH of 8.3 and this pH is lowered to 7.6 by the addition of dilute acid. The mixture is then mixed with stirring with 7-alpha- (tert-butoxycarbonylamino) phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (4.5 g, 9 mmol), after which the pH of the obtained mixture is adjusted to 6.9, the cephem compound slowly dissolving. The mixture is then stirred at 55 ° C. After 1.75 hours the mixture has a pH of 6.2 and this pH is raised to 7.3 by the addition of dilute sodium hydroxide solution. After 17.5 hours the mixture has a pH of 6.1 and the pH is then adjusted to 6.95 with dilute sodium hydroxide. The mixture is heated for a total of 21 hours. The mixture is then cooled in ice and filtered, after which the filtrate is adjusted to pH 1.5. A solid precipitates out. The solid is filtered off, washed with dilute acid (pH 1.5) and air-dried, and this gives a light-leather-colored powder (3.60 g). This powder is dissolved in 15 ml of a 2: 1 mixture of water and methanol at a pH of 6.5. The mixture is then evaporated to a volume of about 3 ml on a rotary evaporator, with isopropyl alcohol being added to avoid foaming at the end of evaporation. The remaining solution is placed on a Sephadex G-10 (54 g) column and eluted with water, the first fraction being 25 ml and all subsequent fractions making up about 15 ml. Fractions 5 to 8 are combined and the pH of this mixture is adjusted to 1.5 by adding dilute hydrochloric acid. The product which precipitates is separated off by feeding, washed with dilute acid (pH 1.5) and air-dried, giving 2.19 g of 7-alpha- (tert-butoxycarbonylamino) phenylacetamido-3- (4- methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of a leather-colored powder.

NMR, DMSO de: 9,18 (d, 1H, 7ß-NH); 7,3 (bm, 5H, CeHs); 5,71 (q, 1H, 7alpha-H); 4,05 (m, 2H, 3-CH2); 3,55 (m, 2H, 2-CH2); 3,27 (s, 3H, Triazin N-CH3) und 1,36 ppm (b, 9H, t-CtHs). NMR, DMSO de: 9.18 (d, 1H, 7β-NH); 7.3 (bm, 5H, CeHs); 5.71 (q, 1H, 7alpha-H); 4.05 (m, 2H, 3-CH2); 3.55 (m, 2H, 2-CH2); 3.27 (s, 3H, triazine N-CH3) and 1.36 ppm (b, 9H, t-CtHs).

Beispiel 2 Example 2

Das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt (404 mg) wird in 4,5 ml Acetonitril gerührt, wobei man jedoch keine vollständige Auflösung erhält. Sodann wird p-Toluolsulfonsäure (300 mg) zugesetzt, wobei man innerhalb von 5 Minuten eine saubere Lösung hat und sich dann ein Feststoff abzutrennen beginnt. Nach 1,5 Stunden wird Wasser (0,5 ml) zugegeben, und man stellt den pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von gesättigter Ammoniumcarbonatlösung auf 5,0 ein. Ein grösserer Teil des Acetonitrils wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und den dabei erhaltenen Rückstand versetzt man unter Rühren mit soviel Isopropylalkohol, bis sich ein leichter Niederschlag gebildet hat. Der Niederschlag wird unter Verwendung einer Filterhilfe abfiltriert. Während man die Lösung durch die Filterhilfe schickt, kommt es anscheinend zu einer weiteren Ausfällung. Das dabei erhaltene Filtrat wird gerührt und zur Bildung eines weiteren Niederschlags mit Isopropylalkohol verdünnt, und dieser Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man ein lederfarbenes Pulver (0,18 g) erhält. Dieses Pulver wird mit einem ähnlichen Material aus einem grösseren Ansatz (2,0 g) vermischt, wodurch man insgesamt 1,23 g Material erhält. Das Material wird in der Kälte in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 30 ml Methanol gerührt. Durch Zugabe von 1 n wässriger Natriumhydroxidlösung stellt man den pH-Wert des Gemisches langsam auf 7,0 ein. Eine geringe Menge an unlöslichem Material wird durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer auf etwa 5 ml eingeengt, wobei man zum Ende des Eindampfens hin Isopropylalkohol verwendet, um eine Schaumbildung zu vermeiden. Die dabei zurückbleibende Lösung wird in eine Sephadex G-10-Säule (28 g, 1,5 cm) in Wasser gegeben, wobei man Fraktionen mit jeweils 25 ml auffängt und Wasser als Eluiermittel verwendet. Die Fraktionen 3 bis 9 werden vereinigt. Der pH-Wert der vereinigten Fraktionen wird auf 3,5 eingestellt, und das dabei ausfallende Produkt wird durch Fütrieren abgetrennt. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, das man vorher durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,6 angesäuert hat, und dann an der Luft getrocknet, wodurch man 620 mg 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo- The product obtained according to Example 1 (404 mg) is stirred in 4.5 ml of acetonitrile, but no complete dissolution is obtained. Then p-toluenesulfonic acid (300 mg) is added, a clean solution being obtained within 5 minutes and a solid then beginning to separate. After 1.5 hours, water (0.5 ml) is added and the pH of the mixture is adjusted to 5.0 by adding saturated ammonium carbonate solution. A larger part of the acetonitrile is removed on a rotary evaporator and the residue obtained is mixed with isopropyl alcohol with stirring until a slight precipitate has formed. The precipitate is filtered off using a filter aid. While the solution is being sent through the filter aid, further precipitation apparently occurs. The resulting filtrate is stirred and diluted with isopropyl alcohol to form a further precipitate, and this precipitate is filtered off, washed with a mixture of isopropyl alcohol and water and air-dried to give a leather-colored powder (0.18 g). This powder is mixed with a similar material from a larger batch (2.0 g), resulting in a total of 1.23 g of material. The material is stirred in the cold in a mixture of 30 ml of water and 30 ml of methanol. The pH of the mixture is slowly adjusted to 7.0 by adding 1N aqueous sodium hydroxide solution. A small amount of insoluble material is removed by filtration. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator to about 5 ml, using isopropyl alcohol at the end of the evaporation to avoid foaming. The remaining solution is poured into a Sephadex G-10 column (28 g, 1.5 cm) in water, collecting 25 ml fractions and using water as eluent. Fractions 3 to 9 are pooled. The pH of the combined fractions is adjusted to 3.5, and the product which precipitates is separated off by feeding. The solid obtained is washed with water which has previously been acidified to pH 3.6 by the addition of hydrochloric acid, and then air-dried to give 620 mg of 7- (alpha-amino) phenylacetamido-3- (4-methyl- 5-oxo

12 12

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

SS SS

60 60

65 65

13 13

616 683 616 683

6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure in Form eines hellbraunen Pulvers erhält. 6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-ce-phem-4-carboxylic acid is obtained in the form of a light brown powder.

NMR, TFA di: 7,58 (b, 5H, CeHs); 5,96 (d, 1H, 7alpha-H), NMR, TFA di: 7.58 (b, 5H, CeHs); 5.96 (d, 1H, 7alpha-H),

5.57 (s, 1H, CôHs-CH); 5,21 (d, 1H, 6alpha-H), s 4,43 (q, 2H, 3-CH2); 3,77 (b, 2H, 2-CH2) und 5.57 (s, 1H, CôHs-CH); 5.21 (d, 1H, 6alpha-H), s 4.43 (q, 2H, 3-CH2); 3.77 (b, 2H, 2-CH2) and

3.58 ppm (s, 3H, Triazin N—CH3). 3.58 ppm (s, 3H, triazine N-CH3).

Beispiel 3 10 Example 3 10

45 ml Wasser werden mit 2,39 g 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin (15 mMol) versetzt. Das Gemisch, das einen pH-Wert von 2,8 hat, wird gerührt, und anschliessend stellt man den pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 13,4 ml 1 n Natriumhydroxidlösung auf 15 7,25 ein. Sodann wird 7-Mandelamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (6,79 g, 15 mMol) zugegeben. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch hat einen pH-Wert von 3,2. Der pH-Wert des Gemisches wird anschliessend durch sorgfältige Zugabe von 14,8 ml 1 n Natriumhydroxidlösung auf 7,2 20 erhöht. Das erhaltene Gemisch wird 4,25 Stunden auf 55°C erhitzt, und während dieser Zeit ändert sich der pH-Wert des Gemisches auf 5,85. Der pH-Wert wird dann durch Zusatz von 0,7 ml 1 n Natriumhydroxidlösung auf 7,17 angehoben. Es wird 14,25 Stunden weiter erhitzt, und während dieser Zeit 2s fällt der pH-Wert des Gemisches auf 5,99. Das Gemisch wird anschliessend durch Zugabe von 1,45 ml 1 n Natriumhydroxidlösung auf pH 7,09 eingestellt. Nach insgesamt 20stündigem Erhitzen wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und mit etwa 120 ml Wasser verdünnt, worauf man den pH-Wert 30 durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure unter starkem Rühren auf 1,5 einstellt. Der dabei anfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man ein weissliches Pulver (5,28 g) erhält. 35 45 ml of water are mixed with 2.39 g of 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine (15 mmol). The mixture, which has a pH of 2.8, is stirred, and the pH of the mixture is then adjusted to 7.25 by adding 13.4 ml of 1N sodium hydroxide solution. 7-Mandelamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (6.79 g, 15 mmol) is then added. The mixture obtained in this way has a pH of 3.2. The pH of the mixture is then increased to 7.2 20 by carefully adding 14.8 ml of 1N sodium hydroxide solution. The resulting mixture is heated to 55 ° C for 4.25 hours, during which time the pH of the mixture changes to 5.85. The pH is then raised to 7.17 by adding 0.7 ml of 1N sodium hydroxide solution. Heating is continued for 14.25 hours, during which time the pH of the mixture drops to 5.99. The mixture is then adjusted to pH 7.09 by adding 1.45 ml of 1N sodium hydroxide solution. After heating for a total of 20 hours, the mixture is cooled in an ice bath and diluted with about 120 ml of water, whereupon the pH is adjusted to 1.5 by adding 1N hydrochloric acid with vigorous stirring. The resulting precipitate is filtered off, washed with dilute hydrochloric acid (pH 1.5) and air-dried to give a whitish powder (5.28 g). 35

Das obige Material wird in Wasser (40 ml) gerührt, und während dieser Zeit stellt man den pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 1 n Natriumhydroxidlösung auf 6,7 ein. Die erhaltene Lösung wird unter Zusatz von Isopropylalkohol auf einem Rotationsverdampf er eingeengt, bis der Isopropylalko- 40 hol entfernt ist. Das Endvolumen des Gemisches beträgt etwa 10 ml. Das Gemisch wird dann auf eine Sephadex G-10-Säule (110 g, 2,5 cm) in Wasser gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert, wobei Fraktionen mit jeweils 15 bis 16 ml gesammelt werden. Es werden 4 Fraktionen oder Kombinationen von Frak- 4s tionen hergestellt, nämlich die Fraktionen 5 bis 6, die Fraktionen 7 bis 8, die Fraktion 9 und die Fraktionen 10 bis 12. Jede dieser Fraktionen wird in der Kälte gerührt, wobei man den pH-Wert durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure jeweils auf 1,5 einstellt. Hierbei bildet sich in jeder Fraktion ein Niederschlag, so der jeweils durch Filtrieren gesammelt, mit verdünnter Säure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet wird, wodurch man weissliche Pulver erhält, nämlich 1,26 g Material aus den Fraktionen 5 bis 6,0,84 g Material aus den Fraktionen 7 bis 8, 0,31 g Material aus der Fraktion 9 und 0,41 g aus den Fraktio- ss nen 10 bis 12. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (TLC) zeigt, dass die einzelnen Produkte miteinander identisch sind, und sie werden daher vereinigt, wodurch man 2,82 g eines weisslichen Pulvers erhält. The above material is stirred in water (40 ml) and during this time the pH of the mixture is adjusted to 6.7 by adding 1N sodium hydroxide solution. The solution obtained is concentrated on a rotary evaporator with the addition of isopropyl alcohol until the isopropyl alcohol is removed. The final volume of the mixture is approximately 10 ml. The mixture is then poured onto a Sephadex G-10 column (110 g, 2.5 cm) in water. The column is eluted with water, collecting fractions of 15 to 16 ml each. 4 fractions or combinations of fractions are prepared, namely fractions 5 to 6, fractions 7 to 8, fraction 9 and fractions 10 to 12. Each of these fractions is stirred in the cold, the pH Adjust the value to 1.5 by adding 1N hydrochloric acid. A precipitate forms in each fraction, which is collected by filtration, washed with dilute acid (pH 1.5) and dried in air, giving whitish powder, namely 1.26 g of material from fractions 5 to 6.0.84 g of material from fractions 7 to 8, 0.31 g of material from fraction 9 and 0.41 g from fractions 10 to 12. The thin-layer chromatographic examination (TLC) shows that the individual products are identical to each other and are therefore combined to give 2.82 g of a whitish powder.

Dieses Material wird in Wasser gelöst, worauf man die 60 Lösung auf pH 1,5 ansäuert. Der dabei entstandene Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält ein weissliches Pulver. Das Pulver wird in 25 ml Tetrahydrofu-ran gelöst, und unter Rühren wird dann soviel Isopropylalkohol zugesetzt, bis man ein Gesamtvolumen von 200 ml hat. 65 Das erhaltene Gemisch wird filtriert. Das Filtrat versetzt man mit 50 ml Isopropylalkohol. Das Gemisch wird anschliessend gerührt und erneut filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und den Rückstand löst man in Wasser bei pH 7. Die Lösung wird auf pH 1,5 angesäuert, filtriert und an der Luft getrocknet, wodurch man 7-Mandelamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure als das gewünschte Produkt erhält. This material is dissolved in water and the solution is acidified to pH 1.5. The resulting precipitate is filtered off and air dried. A whitish powder is obtained. The powder is dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, and isopropyl alcohol is then added with stirring until the total volume is 200 ml. 65 The mixture obtained is filtered. 50 ml of isopropyl alcohol are added to the filtrate. The mixture is then stirred and filtered again. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is dissolved in water at pH 7. The solution is acidified to pH 1.5, filtered and air dried to give 7-mandelamido-3- (4-methyl-5- oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid as the desired product.

NMR, DMSO de: 8,69 (d, 1H, 7ß-NH); 7,42 (m, 5H, CeHs); NMR, DMSO de: 8.69 (d, 1H, 7β-NH); 7.42 (m, 5H, CeHs);

5,75 (q, 1H, 7alpha-H); 5,15 (s, IH, CHOH); 4,13 (m, 2H, 3-CH2) und 3,31 (s, 3H, 5.75 (q, 1H, 7alpha-H); 5.15 (s, IH, CHOH); 4.13 (m, 2H, 3-CH2) and 3.31 (s, 3H,

Triazin N-CH3). Triazine N-CH3).

Beispiel 4 Example 4

20 ml Wasser werden mit 3,46 g 7-Formamido-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (12,0 mMol) und 2,0 g 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin (12,55 mMol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und langsam mit 1 n Natriumhydroxidlösung versetzt, bis der pH-Wert konstant bei 7,0 bleibt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch bei etwa 55°C über eine Zeitspanne von 26 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf 20 ml eingeengt und durch Zugabe von 3 n Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen auf pH 1,2 angesäuert. Der dabei anfallende Niederschlag wird abfiltriert und zum Trocknen unter Vakuum sofort in einen Exsikkator gegeben. Das getrocknete Material (2,75 g) wird in einem Mörser vermählen und dreimal mit je 150 ml siedendem Isopropylalkohol behandelt. Die Isopropyl-alkohollösung wird zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand zweimal mit je 30 ml Äthylacetat behandelt. Das unlösliche Material wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,56 g 7-Formamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält. 20 ml of water are mixed with 3.46 g of 7-formamido-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (12.0 mmol) and 2.0 g of 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6 -hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine (12.55 mmol) was added. The resulting mixture is stirred and 1N sodium hydroxide solution is slowly added until the pH remains constant at 7.0. The mixture obtained is then stirred at about 55 ° C. for a period of 26 hours. The solution obtained is concentrated to 20 ml and acidified by adding 3N hydrochloric acid with cooling to pH 1.2. The resulting precipitate is filtered off and immediately placed in a desiccator for drying under vacuum. The dried material (2.75 g) is ground in a mortar and treated three times with 150 ml of boiling isopropyl alcohol. The isopropyl alcohol solution is evaporated to dryness, whereupon the residue is treated twice with 30 ml of ethyl acetate. The insoluble material is filtered off, washed with ethyl acetate and dried, yielding 1.56 g of 7-formamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine -3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained.

NMR, DMSO dô-DzO: 8,24 (s, IH, OC-H); 5,79 (d, 1H, 7aIpha-H); 5,14 (d, 1H, 6alpha-H); 3,73 (b, 2H, 2-CH2) und 3,40 ppm (s, 3H, Triazin N-CHa). NMR, DMSO dô-DzO: 8.24 (s, IH, OC-H); 5.79 (d, 1H, 7aIpha-H); 5.14 (d, 1H, 6alpha-H); 3.73 (b, 2H, 2-CH2) and 3.40 ppm (s, 3H, triazine N-CHa).

Beispiel 5 Example 5

Das nach Beispiel 4 erhaltene Produkt (0,74 g) wird in 12 ml trockenem Methanol gerührt und es werden 1,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, wobei es zu einer völligen Auflösung kommt. Nach kurzer Zeit beginnt ein weisser Feststoff auszufallen. Es wird 1,7 Stunden weitergerührt, wobei sich das Gemisch unter Bildung eines weissen Niederschlags verdickt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Bei dem auf diese Weise erhaltenen Produkt (0,346 g) handelt es sich der dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge um hochreines 7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure-Hydrochlorid. The product obtained according to Example 4 (0.74 g) is stirred in 12 ml of dry methanol and 1.5 ml of concentrated hydrochloric acid are added, resulting in complete dissolution. After a short time, a white solid begins to precipitate. The mixture is stirred for a further 1.7 hours, during which the mixture thickens to form a white precipitate. The precipitate is filtered off and dried. The product obtained in this way (0.346 g) is, according to the analysis by thin layer chromatography, highly pure 7-amino-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4) -triazin-3-ylthio) methyl-3-ce-phem-4-carboxylic acid hydrochloride.

NMR, DMSO Dê: 5,19 (q, 2H, 7alpha-H und 6alpha-H); NMR, DMSO Dê: 5.19 (q, 2H, 7alpha-H and 6alpha-H);

4,19 (m, 2H, 3-CH2); 3,77 (b, 2H, 2-CH2) und 3,31 ppm (s, 3H, Triazin N—CH3). 4.19 (m, 2H, 3-CH2); 3.77 (b, 2H, 2-CH2) and 3.31 ppm (s, 3H, triazine N-CH3).

Beispiel 6 Example 6

36 ml Wasser werden mit 1,44 g (9 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin versetzt. Der pH-Wert des dabei erhaltenen Gemisches beträgt 2,9, und er wird durch Zugabe von 8,7 ml 1 n Natriumhydroxidlösung auf 7,20 erhöht. Das Gemisch versetzt man anschliessend mit 3,77 g (9 mMol) 7-(2-Thienyl)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch hat einen pH-Wert von 6,8, und dieser pH-Wert wird durch Zusatz von 2 Tropfen 1 n Natriumhydroxid 36 ml of water are mixed with 1.44 g (9 mmol) of 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine. The pH of the resulting mixture is 2.9 and is increased to 7.20 by adding 8.7 ml of 1N sodium hydroxide solution. 3.77 g (9 mmol) of 7- (2-thienyl) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt are then added to the mixture. The mixture obtained in this way has a pH of 6.8 and this pH is obtained by adding 2 drops of 1N sodium hydroxide

616 683 616 683

14 14

lösung auf 7,12 angehoben. Das Gemisch wird 4,25 Stunden bei 55°C gerührt, wobei der pH-Wert auf 6,03 fällt. Durch Zugabe von 0,3 ml 1 n Natriumhydroxidlösung wird der pH-Wert auf 7,10 angehoben. Das Gemisch wird weitere 14,25 Stunden auf eine Temperatur von 55°C erhitzt, und während dieser Zeit fällt der pH-Wert auf 6,02. Anschliessend stellt man den pH-Wert durch Zugabe von 0,8 ml 1 n Natriumhydroxidlösung auf 7,09 ein und erhitzt weitere 1,5 Stunden (die gesamte Erhitzungszeit bei 55°C beträgt 20 Stunden). Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wird dann in Eis-Wasser eingerührt, und man senkt den pH-Wert dieses Gemisches durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure auf 1,5. Der dabei entstehende Feststoff wird abfiltriert, mit verdünnter Säure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man ein lederfarbenes Pulver (3,51 g) erhält. solution raised to 7.12. The mixture is stirred for 4.25 hours at 55 ° C, the pH falling to 6.03. The pH is increased to 7.10 by adding 0.3 ml of 1N sodium hydroxide solution. The mixture is heated to a temperature of 55 ° C for a further 14.25 hours, during which time the pH drops to 6.02. The pH is then adjusted to 7.09 by adding 0.8 ml of 1N sodium hydroxide solution and the mixture is heated for a further 1.5 hours (the total heating time at 55 ° C. is 20 hours). The reaction mixture obtained in this way is then stirred into ice-water, and the pH of this mixture is lowered to 1.5 by adding 1N hydrochloric acid. The resulting solid is filtered off, washed with dilute acid (pH 1.5) and air-dried to give a leather-colored powder (3.51 g).

Der obige Feststoff wird in 25 ml Wasser eingerührt, worauf langsam 7 ml Methanol zugegeben werden. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches wird durch portionsweise Zugabe von 1 n Natriumhydroxidlösung auf 6,8 eingestellt, wobei man das erhaltene Gemisch beschallt. Die erhaltene Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer auf etwa 5 ml eingeengt, wodurch das Methanol aus dem Gemisch entfernt wird, und das dabei anfallende Konzentrat wird auf eine Sephadex G-10-Säule (70 g, 2 cm, in Wasser) gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert, wobei Fraktionen mit jeweils 10 bis 12 ml gesammelt werden. Die Fraktionen 3 bis 5, Fraktionen 6 bis 7 und Fraktionen 8 bis 10 werden jeweils vereinigt, und die dabei erhaltenen drei Teilmengen werden in der Kälte gerührt, wobei man den pH-Wert durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure jeweils auf 1,5 einstellt. Die dabei in den einzelnen Fraktionen jeweüs anfallenden drei Niederschläge werden durch Filtrieren abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man weiss-liche Pulver erhält, und zwar in Mengen von 2,13 g, 0,69 g und 0,17 g. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung eines jeden Produkts zeigt, dass sie miteinander identisch sind. Die einzelnen Produkte werden daher vereinigt und unter Rühren und Kochen in einem grossen Volumen (etwa 1200 ml) Aceton gelöst, worauf man die erhaltene Lösung verdampfen lässt. Hierbei erhält man 1,943 g kristalline 7-(2-Thienyl)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. The above solid is stirred into 25 ml of water, after which 7 ml of methanol are slowly added. The pH of the mixture obtained is adjusted to 6.8 by portionwise addition of 1N sodium hydroxide solution, the mixture obtained being sonicated. The resulting solution is concentrated on a rotary evaporator to about 5 ml, which removes the methanol from the mixture, and the resulting concentrate is placed on a Sephadex G-10 column (70 g, 2 cm, in water). The column is eluted with water, collecting fractions of 10 to 12 ml each. Fractions 3 to 5, fractions 6 to 7 and fractions 8 to 10 are each combined, and the three portions obtained are stirred in the cold, the pH being adjusted to 1.5 by adding 1N hydrochloric acid. The three precipitates obtained in the individual fractions are separated by filtration, washed with dilute hydrochloric acid (pH 1.5) and dried in air, giving white powder, in amounts of 2.13 g, 0 , 69 g and 0.17 g. The thin-layer chromatographic examination of each product shows that they are identical to one another. The individual products are therefore combined and dissolved in a large volume (about 1200 ml) of acetone with stirring and boiling, whereupon the solution obtained is allowed to evaporate. This gives 1.943 g of crystalline 7- (2-thienyl) acetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl -3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO De: 9,1 (d, 1H, 7ß-NH); 7,36 und 6,95 (m, 3H, Thienyl); 5,70 (d, 1H, 7alpha-H); 5,12 (d, 1H, 6alpha-H); 4,14 (m, 2H, 3-CH2); 3,79 (bs, 2H, 7-CH2); 3,68 (m, 2H, 2-CHz) und 3,33 ppm (s, 3H, Triazin N-CH3). NMR, DMSO De: 9.1 (d, 1H, 7β-NH); 7.36 and 6.95 (m, 3H, thienyl); 5.70 (d, 1H, 7alpha-H); 5.12 (d, 1H, 6alpha-H); 4.14 (m, 2H, 3-CH2); 3.79 (bs, 2H, 7-CH2); 3.68 (m, 2H, 2-CHz) and 3.33 ppm (s, 3H, triazine N-CH3).

Beispiel 7 Example 7

20 ml Wasser werden mit 0,96 g 3-Mercapto-4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin versetzt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung liegt bei 2,3, und er wird durch Zugabe von 5 ml 1 n Natriumhydroxidlösung auf 6,5 angehoben. Das Gemisch wird anschliessend mit 2,09 g (5 mMol) 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure-Natriumsalz versetzt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung liegt bei 5,7, und er wird dann durch Zugabe von 1 n Natriumhydroxidlösung auf 7,2 erhöht. Die dabei erhaltene Lösung wird über insgesamt 18 Stunden bei einer Temperatur von 60°C gerührt, wobei ihr End-pH-Wert bei 5,9 liegt. Das Gemisch wird dann in Eis gekühlt, gerührt und auf etwa 10 ml verdünnt. Sodann stellt man den pH-Wert des erhaltenen Gemisches durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 ein. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 1,5) gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man ein weissliches Pulver 20 ml of water are mixed with 0.96 g of 3-mercapto-4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine. The pH of the solution obtained is 2.3 and it is raised to 6.5 by adding 5 ml of 1N sodium hydroxide solution. The mixture is then mixed with 2.09 g (5 mmol) of 7- (2-thienyl) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt. The pH of the solution obtained is 5.7 and is then increased to 7.2 by adding 1N sodium hydroxide solution. The solution obtained is stirred for a total of 18 hours at a temperature of 60 ° C., its final pH value being 5.9. The mixture is then cooled in ice, stirred and diluted to about 10 ml. The pH of the mixture obtained is then adjusted to 1.5 by adding 1N hydrochloric acid. The solid which precipitates is filtered off, washed with dilute hydrochloric acid (pH 1.5) and dried in air, giving a whitish powder

(2,01 g) erhält. Dieses Material wird bei einem pH-Wert von 6,8 in 20 ml eines l:l-Gemisches aus Wasser und Methanol gelöst. Die Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer auf ein geringes Volumen (etwa 3 ml) eingedampft, und die dabei erhaltene restliche Lösung gibt man auf eine Sephadex G-10-Säule (40 g, 1,6 cm Säulendurchmesser). Die Säule wird mit Wasser eluiert, wobei die erste Fraktion etwa 18 ml beträgt und die nachfolgenden Fraktionen etwa 5 ml ausmachen. Die Fraktionen 4 bis 11 werden vereinigt, worauf man den pH-Wert dieses Gemisches durch Zugabe verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 erniedrigt und auf diese Weise 1,171 g Feststoff erhält. Der Feststoff wird in etwa 30 ml eines 3:1-Gemi-sches aus Aceton und Methanol gelöst. Zinn Eindampfen der Lösung bläst man dann über die Lösungsoberfläche Luft. Die auf diese Weise anfallenden Kristalle von 7-(2-Thienyl)aceta-mido-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure werden abfiltriert und in Aceton gewaschen. (2.01 g). This material is dissolved at pH 6.8 in 20 ml of a 1: 1 mixture of water and methanol. The solution is evaporated to a small volume (about 3 ml) on a rotary evaporator and the resulting solution is added to a Sephadex G-10 column (40 g, 1.6 cm column diameter). The column is eluted with water, the first fraction being about 18 ml and the subsequent fractions making up about 5 ml. Fractions 4 to 11 are combined, whereupon the pH of this mixture is reduced to 1.5 by adding dilute hydrochloric acid, and 1.171 g of solid are obtained in this way. The solid is dissolved in about 30 ml of a 3: 1 mixture of acetone and methanol. Tin evaporation of the solution is then blown air over the surface of the solution. The resulting crystals of 7- (2-thienyl) aceta-mido-3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio ) -methyl-3-cephem-4-carboxylic acid are filtered off and washed in acetone.

NMR, DMSO D6-D2O: 7,46 und 6,96 (m, 3H, Thienyl); NMR, DMSO D6-D2O: 7.46 and 6.96 (m, 3H, thienyl);

5,67 (d, 1H, 7alpha-H); 5,08 (d, 1H, 6alpha-H); 4,5-3,5 (bm, 8H, 7-CH2, 2-CH2,3-CH2 und Triazin N-CH2) und 1,21 ppm (m, 3H, CH2—CH3). 5.67 (d, 1H, 7alpha-H); 5.08 (d, 1H, 6alpha-H); 4.5-3.5 (bm, 8H, 7-CH2, 2-CH2.3-CH2 and triazine N-CH2) and 1.21 ppm (m, 3H, CH2-CH3).

Beispiel 8 Example 8

12 ml Wasser werden unter Rühren mit 531 mg (3 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin versetzt. Der pH-Wert des erhaltenen Gemisches liegt bei 2,3, und er wird durch Zugabe von 2,9 ml 1 n Natriumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt. Sodann gibt man unter Rühren 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,54 g, 3 mMol) zu, wodurch eine gelatineartige Masse entsteht. Das Gemisch wird auf 60°C erhitzt, wodurch alles in Lösung geht. Anschliessend stellt man den pH-Wert des Gemisches bei dieser Temperatur auf 7,0 ein und hält das Gemisch weitere 19 Stunden bei diesen Bedingungen. Nach Ablauf der ersten 16 Stunden ist das Gemisch zäh und gelatineartig geworden, so dass der Rührer blockiert. Das Gemisch wird daher mit einem Spatel gründlich durchmischt, wobei man ohne weiteres Rühren über die restlichen 3 Stunden erhitzt. Nach beendetem Erhitzen wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und auf pH 1,5 angesäuert. Das Gemisch wird durch Zugabe von etwa 100 ml Wasser in fliess-fähigem Zustand gehalten. Es wird anschliessend bei einem pH-Wert von 1,5 bei Raumtemperatur etwa 1,5 Stunden gerührt, worauf man das Gemisch filtriert, den Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 1,5) wäscht und schliesslich an der Luft trocknet, wodurch ein cremefarbenes Pulver anfällt. Das Pulver wird in Tetrahydrofuran (THF) gelöst, worauf man das Ganze filtriert und dann mit Äthanol verdünnt. Die erhaltene Lösung wird in einen Luftstrom gebracht, wodurch zuerst ein Feststoff und dann ein gelber Gummi ausfällt. Der Gummi wird mit einem Spatel entfernt. Das erhaltene Konzentrat wird filtriert, und nach Waschen des dabei anfallenden Produkts mit Äthanol und Trocknen an der Luft erhält man einen weisslichen Feststoff (861 mg). Durch Wiederholung des Umkristallisationsverfahrens erhält man 707 mg 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines weisslichen Pulvers. 12 ml of water are mixed with 531 mg (3 mmol) of 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine with stirring. The pH of the mixture obtained is 2.3 and it is adjusted to 6.5 by adding 2.9 ml of 1N sodium hydroxide solution. Then 7- (2,5-dichlorophenylthio) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (1.54 g, 3 mmol) is added with stirring, resulting in a gelatinous mass. The mixture is heated to 60 ° C, causing everything to dissolve. The pH of the mixture is then adjusted to 7.0 at this temperature and the mixture is kept under these conditions for a further 19 hours. After the first 16 hours the mixture has become viscous and gelatinous, so that the stirrer blocks. The mixture is therefore thoroughly mixed with a spatula, heating without stirring for the remaining 3 hours. After heating is complete, the mixture is cooled in an ice bath and acidified to pH 1.5. The mixture is kept in a flowable state by adding about 100 ml of water. It is then stirred at a pH of 1.5 at room temperature for about 1.5 hours, after which the mixture is filtered, the residue is washed with dilute hydrochloric acid (pH 1.5) and finally air-dried, giving a cream-colored powder arises. The powder is dissolved in tetrahydrofuran (THF), the whole is filtered and then diluted with ethanol. The resulting solution is placed in a stream of air, causing a solid to precipitate first and then a yellow gum. The rubber is removed with a spatula. The concentrate obtained is filtered and, after washing the resulting product with ethanol and drying in air, a whitish solid (861 mg) is obtained. Repeating the recrystallization process gives 707 mg of 7- (2,5-dichlorophenylthio) acetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine-3- ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of a whitish powder.

NMR, DMSO d6-D20: 7,4 (bm, 4H, 2,5-Dichlorphenyl); NMR, DMSO d6-D20: 7.4 (bm, 4H, 2,5-dichlorophenyl);

5,70 (d, 1H, 7alpha-H); 5,11 (d, 1H, 6alpha-H); 4,15 (b, 2H, 3-CH2); 3,92 (b, 2H, 7-CH2); 3,69 (b, 2H, 2-CH2) und 3,33 (s, 3H, Triazin N-CH3). 5.70 (d, 1H, 7alpha-H); 5.11 (d, 1H, 6alpha-H); 4.15 (b, 2H, 3-CH2); 3.92 (b, 2H, 7-CH2); 3.69 (b, 2H, 2-CH2) and 3.33 (s, 3H, triazine N-CH3).

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

15 15

616683 616683

Beispiel 9 Example 9

12 ml Wasser werden unter Rühren mit 571 mg 3-Mer-capto-4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch hat einen pH-Wert von 2,3, und dieser wird durch Zugabe von 2,9 ml 1 n Natriumhydroxidlösung auf 6,6 angehoben. Sodann wird 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure-Natriumsalz (1,54 g, 3 mMol) zugegeben, und durch Behandeln des dabei erhaltenen Gemisches nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren gelangt man zur 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl- 12 ml of water are mixed with 571 mg of 3-mer-capto-4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine with stirring. The resulting mixture has a pH of 2.3, and this is raised to 6.6 by adding 2.9 ml of 1N sodium hydroxide solution. Then 7- (2,5-dichlorophenylthio) acetamido-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carboxylic acid sodium salt (1.54 g, 3 mmol) is added, and by treating the resulting mixture according to the example 8 described processes leads to 7- (2,5-dichlorophenylthio) acetamido-3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-

3-cephem-4-carbonsäure. 3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO de-D20: 7,4 (bm, 4H, 2,5-Dichlorphenyl); NMR, DMSO de-D20: 7.4 (bm, 4H, 2,5-dichlorophenyl);

5,68 (d, 1H, 7alpha-H), 5,10 (d, 1H, 6alpha-H) und 4,5-3,5 ppm (bm, 8H, 7-CH2,2-CH2, 3-CH2 und CH3-CH2). 5.68 (d, 1H, 7alpha-H), 5.10 (d, 1H, 6alpha-H) and 4.5-3.5 ppm (bm, 8H, 7-CH2,2-CH2, 3-CH2 and CH3-CH2).

Beispiel 10 Example 10

12 ml trockenes Tetrahydrofuran werden mit 350 mg (0,695 mMol) 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl-thio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure und dann mit 917 mg (7 mMol) N-Trimethylsilylacetamid versetzt. Sobald alles in Lösung gegangen ist, werden 1 ml Propylenoxid und dann 75 mg (0,75 mMol) N-(p-Chlorbenzoyl)-N-(chlorformyl)me~ thylamin in 2 ml trockenem THF zugegeben. Diese Zugabe erfolgt bei einer Temperatur von -10°C. Das erhaltene Gemisch wird dann 10 Minuten bei -10°C und anschliessend 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit Wasser (1 ml) und schliesslich mit 30 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Hierauf wäscht man das Gemisch mit 50 ml eines 6:1-Gemisches aus Äthylacetat und THF. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von 50 ml eines 6:1 -Gemisches aus frischem Äthylacetat und THF auf pH 2,0 abgesenkt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird anschliessend filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene pulverförmige Rückstand wird in warmem Äthylacetat gelöst, worauf man die Äthylacetatlösung bis zum Trübwerden konzentriert. Im Anschluss daran wird Isopropylalkohol zugegeben, wobei man eine saubere Lösung erhält, und das Gemisch wird dann erneut bis zum Trübwerden der Lösimg konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird über Nacht im Kühlschrank aufgehoben, wodurch man 234 mg 7-alpha-[3-(4-Chlorbenzoyl) -3 -methyl-1 -ureido]phenylacetamido- 3 - (4-me-thyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)me-thyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält. 12 ml of dry tetrahydrofuran are mixed with 350 mg (0.695 mmol) of 7- (alpha-amino) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine 3-yl-thio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and then treated with 917 mg (7 mmol) of N-trimethylsilylacetamide. As soon as everything has gone into solution, 1 ml of propylene oxide and then 75 mg (0.75 mmol) of N- (p-chlorobenzoyl) -N- (chloroformyl) methylamine in 2 ml of dry THF are added. This is added at a temperature of -10 ° C. The mixture obtained is then stirred at -10 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 15 minutes. The mixture is then mixed with water (1 ml) and finally with 30 ml of aqueous sodium bicarbonate solution. The mixture is then washed with 50 ml of a 6: 1 mixture of ethyl acetate and THF. The pH of the aqueous layer is lowered to pH 2.0 by adding 1N hydrochloric acid in the presence of 50 ml of a 6: 1 mixture of fresh ethyl acetate and THF. The organic layer is separated and dried over magnesium sulfate. The mixture is then filtered and then evaporated to dryness. The resulting powdery residue is dissolved in warm ethyl acetate, and the ethyl acetate solution is concentrated until it becomes cloudy. Isopropyl alcohol is then added to give a clean solution, and the mixture is then concentrated again until the solution becomes cloudy. The concentrated solution is kept in the refrigerator overnight, giving 234 mg of 7-alpha- [3- (4-chlorobenzoyl) -3-methyl-1-ureido] phenylacetamido- 3 - (4-methyl-5-oxo 6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO d6-D20: 7,60 und 7,45 (zwei b, 9H, aromatisch); 5,77 (d, 1H, 7alpha-H); 5,63 (s, 1H, 7—CH); 5,05 (d, 1H, 6alpha-H); 3,66 (m, 2H, 2-CH2); 3,40 (s, 3H, Triazin N-CH3) und 3,17 ppm (s, 3H, CON(CH3)CO). NMR, DMSO d6-D20: 7.60 and 7.45 (two b, 9H, aromatic); 5.77 (d, 1H, 7alpha-H); 5.63 (s, 1H, 7- CH); 5.05 (d, 1H, 6alpha-H); 3.66 (m, 2H, 2-CH2); 3.40 (s, 3H, triazine N-CH3) and 3.17 ppm (s, 3H, CON (CH3) CO).

Beispiel 11 Example 11

10 ml trockenes THF werden mit 379 mg (0,75 mMol) 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydro-xy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem- 10 ml of dry THF are mixed with 379 mg (0.75 mmol) of 7- (alpha-amino) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydro-xy-4,5-dihydro-1,2. 4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-

4-carbonsäure und 586 mg (4,5 mMol) N-Trimethylsilylacet-amid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, wird 1 ml Propylenoxid zugegeben, worauf man die Lösung auf 0°C kühlt. Im Anschluss daran gibt man tropfenweise N-(o-Chlor- 4-carboxylic acid and 586 mg (4.5 mmol) of N-trimethylsilylacetamide. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. After everything has gone into solution, 1 ml of propylene oxide is added and the solution is cooled to 0 ° C. Then add dropwise N- (o-chloro-

benzoyl)-N-(chlorformyl)methylamin (239 mg, 1,03 mMol) zu, das in 5 ml trockenem THF gelöst ist, und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird dann 3 0 Minuten bei 00 C und anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 5 ml Wasser zugesetzt, worauf man das THF im Vakuum entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit 50 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat gewaschen, worauf man den pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 absenkt. Das angesäuerte wässrige Gemisch wird anschliessend mit 100 ml eines 6:1-Gemisches aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene schaumartige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und diese Lösung versetzt man dann mit Äther, wodurch 140 mg 7-alpha-[3-(2-Chlorbenzoyl)- benzoyl) -N- (chloroformyl) methylamine (239 mg, 1.03 mmol), which is dissolved in 5 ml of dry THF, and the reaction mixture obtained is then stirred for 3 0 minutes at 00 C and then for 1 hour at room temperature. Then 5 ml of water are added and the THF is removed in vacuo. The residue obtained is mixed with 50 ml of an aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting reaction mixture is washed with ethyl acetate, whereupon the pH of the aqueous layer is lowered to 2.0 by adding 1N hydrochloric acid. The acidified aqueous mixture is then extracted with 100 ml of a 6: 1 mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The resulting foam-like residue is dissolved in ethyl acetate, and ether is added to this solution, giving 140 mg of 7-alpha- [3- (2-chlorobenzoyl) -

3-methyl-l-ureido]phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem- 3-methyl-l-ureido] phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-

4-carbonsäure ausfallen, die durch Filtrieren gesammelt werden. 4-carboxylic acid precipitate, which is collected by filtration.

NMR, DMSO ds-D2 O: 7,54 und 7,41 (zwei b, 9H, aromatisch); 5,73 (d, 1H, 7alpha-H) 5,59 (s, 1H, 7—CH); 4,07 (m, 2H, 3-CH2); 3,58 (m, 2H, 2-CH2); 3,28 (s, 3H, Triazin N-CH3) und 2,94 ppm (s, 3H, CON(CH3)CO). NMR, DMSO ds-D2 O: 7.54 and 7.41 (two b, 9H, aromatic); 5.73 (d, 1H, 7alpha-H) 5.59 (s, 1H, 7-CH); 4.07 (m, 2H, 3-CH2); 3.58 (m, 2H, 2-CH2); 3.28 (s, 3H, triazine N-CH3) and 2.94 ppm (s, 3H, CON (CH3) CO).

Beispiel 12 Example 12

20 ml trockenes THF versetzt man mit 350 mg (0,695 mMol) 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yIthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure und dann mit 786 mg (6 mMol) N-Trimethylsilylacetamid. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch alles in Lösung geht. Sodann wird Furoyl-2-isocyanat (97,5 mg, 0,71 mMol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Lösung versetzt man anschliessend mit Wasser (20 ml). Das Gemisch wird bis zur beginnenden Trübung eingeengt und dann mit 40 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Lösung wird klar, und man wäscht sie zweimal mit je 50 ml Äthylacetat. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Schicht wird anschliessend zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem schaumartigen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in warmem Äthanol gelöst, und die erhaltene Äthanollösung konzentriert man bis zum Trübwerden. Die auf diese Weise konzentrierte Äthanollösung wird dann in einem Kühlschrank gekühlt und anschliessend filtriert, wodurch man 152 mg 7-aIpha-(3-FuroyI-l-ureido)phenyIacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält. 20 ml of dry THF are mixed with 350 mg (0.695 mmol) of 7- (alpha-amino) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine -3-yIthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and then with 786 mg (6 mmol) of N-trimethylsilylacetamide. The mixture obtained is stirred at room temperature for 2 hours, causing everything to dissolve. Furoyl-2-isocyanate (97.5 mg, 0.71 mmol) is then added and the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The solution is then mixed with water (20 ml). The mixture is concentrated until turbidity begins and then 40 ml of aqueous sodium bicarbonate solution are added. The solution becomes clear and is washed twice with 50 ml of ethyl acetate each. The aqueous layer is separated off and adjusted to pH 2.0 by adding 1N hydrochloric acid. The layer is then extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to a foam-like residue. The residue is dissolved in warm ethanol and the ethanol solution obtained is concentrated until it becomes cloudy. The ethanol solution thus concentrated is then cooled in a refrigerator and then filtered, giving 152 mg of 7-alpha-3-furoyl-1-ureido) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy) 4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO dfi: 8,03, 7,71 und 6,73 (je 1H, Furoyl); NMR, DMSO dfi: 8.03, 7.71 and 6.73 (1H each, furoyl);

7,46 (b, 5H, Phenyl); 5,78 (bm, 2H, 7alpha-H und 7-CH); 5,07 (d, 1H, 6alpha-H); 4,14 (b, 2H, 3—CH2); 3,61 (b, 2H, 2-CH2) und 3,32 ppm (s, 3H, Triazin N-CH3). 7.46 (b, 5H, phenyl); 5.78 (bm, 2H, 7alpha-H and 7-CH); 5.07 (d, 1H, 6alpha-H); 4.14 (b, 2H, 3-CH2); 3.61 (b, 2H, 2-CH2) and 3.32 ppm (s, 3H, triazine N-CH3).

Beispiel 13 Example 13

Aus 381 mg (1 mMol) 7-(lH-Tetrazolacetamido)-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 200 mg (1,2 mMol) 3-Mer-capto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin und 1,25 mMol Natriumbicarbonat in 30 ml eines Puffers vom From 381 mg (1 mmol) of 7- (1H-tetrazole acetamido) -3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 200 mg (1.2 mmol) of 3-mer-capto-4-methyl-5-oxo -6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine and 1.25 mmol sodium bicarbonate in 30 ml of a buffer from

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616 683 616 683

16 16

pH 7 wird ein Gemisch hergestellt. Im Gemisch bleibt eine kleine Menge eines unlöslichen Feststoffs zurück, und der pH-Wert des erhaltenen Gemisches liegt bei etwa 6,6. Das Gemisch wird auf etwa 64°C erwärmt. Während der ersten Stunde steigt der pH-Wert des Gemisches auf 7,5 und er fällt dann allmählich auf 6,7. Es wird 5 Stunden weiter erhitzt, und während dieser Zeit ändert sich der pH-Wert nicht mehr. Das erhaltene Gemisch wird dann abgekühlt und mit Äthylacetat überschichtet, worauf man den pH-Wert des Gemisches durch Zusatz von 20-prozentiger Chlorwasserstoffsäure auf 2,7 erniedrigt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wäscht man mit weiterem Äthylacetat. Die ursprüngliche Äthylacetatschicht und die Äthylacetatwaschlau-gen werden vereinigt, und das gesamte Gemisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wodurch man 100 mg 7-(lH-Tetrazolacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält, die bei 192-194°C schmilzt. A mixture is made at pH 7. A small amount of an insoluble solid remains in the mixture and the pH of the resulting mixture is about 6.6. The mixture is heated to about 64 ° C. During the first hour the pH of the mixture rises to 7.5 and then gradually drops to 6.7. Heating is continued for 5 hours, during which time the pH does not change. The resulting mixture is then cooled and overlaid with ethyl acetate, whereupon the pH of the mixture is lowered to 2.7 by adding 20% hydrochloric acid. The organic layer is separated off and the aqueous layer is washed with further ethyl acetate. The original ethyl acetate layer and ethyl acetate washes are combined, and the entire mixture is dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated to give 100 mg of 7- (1H-tetrazoleacetamido) -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy) -4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, which melts at 192-194 ° C.

UV Xmax 273 (Epsilon = 14 900). UV Xmax 273 (epsilon = 14,900).

Analyse für C15H15N9O6S2: Analysis for C15H15N9O6S2:

C C.

H H

N N

Berechnet: Calculated:

37,42 37.42

3,14 3.14

26,18 26.18

Gefunden: Found:

37,20 37.20

3,26 3.26

25,96 25.96

In analoger Weise werden auch die Verbindungen 7-(p-Aminomethylphenyl)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure und The compounds 7- (p-aminomethylphenyl) acetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio ) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and

7-(alpha-Formyloxy)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-ce-phem-4-carbonsäure hergestellt. 7- (alpha-formyloxy) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-ce-phem- 4-carboxylic acid produced.

Beispiel 14 Example 14

50 ml trockenes Tetrahydrofuran werden mit 1,85 g (5 mMol) 7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,6 ml (15 mMol) N,0-Bis-trimethylsilylacetamid versetzt. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird dann auf -20°C gekühlt. 50 ml of dry tetrahydrofuran are mixed with 1.85 g (5 mmol) of 7-amino-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l, 2,4-triazin-3 -ylthio) -methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 3.6 ml (15 mmol) of N, 0-bis-trimethylsilylacetamide. The mixture is stirred until everything has dissolved. The solution is then cooled to -20 ° C.

Getrennt von obigem Ansatz werden 1,97 g (5,5 mMol) N-(2-Methoxy-carbonyl-l-methyläthenyl)-4-trimethylsiloxy-phenylglycin-Natriumsalz zu einer Lösung von 0,085 g (0,5 mMol) N-Trimethylsilylsuccinimid in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit 6 Tropfen N,N-Dimethylbenzylamin versetzt. Die dabei erhaltene Suspension wird auf —15°C gekühlt und dann unter Rühren mit 0,52 g (5,5 Mol) Methylchlorformiat versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei einer Temperatur von -15°C gerührt und dann mit der oben hergestellten Lösung, die den Cephalospo-rinkern enthält, versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei einer Temperatur von -20°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Durch Hochdruck-Flüssig-Chromatographie des obigen Reaktionsgemisches ergibt sich, dass dieses etwa 60% des gewünschten Produkts und 40% des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephalosporinkerns enthält. Separately from the above approach, 1.97 g (5.5 mmol) of N- (2-methoxy-carbonyl-1-methylethenyl) -4-trimethylsiloxy-phenylglycine sodium salt are added to a solution of 0.085 g (0.5 mmol) of N- Trimethylsilylsuccinimide added in 75 ml of dry tetrahydrofuran. 6 drops of N, N-dimethylbenzylamine are added to the mixture obtained. The resulting suspension is cooled to -15 ° C and then 0.52 g (5.5 mol) of methyl chloroformate is added with stirring. The mixture is stirred for 15 minutes at a temperature of -15 ° C. and then the solution prepared above, which contains the cephalosporin core, is added. The reaction mixture obtained is stirred for 2 hours at a temperature of -20 ° C. and then for 1 hour at room temperature. High pressure liquid chromatography of the above reaction mixture shows that it contains about 60% of the desired product and 40% of the cephalosporin core used as the starting material.

Zar Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 10 ml Methanol zugegeben. Der dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird anschliessend 15 Minuten gerührt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 40 ml eingedampft, und das konzentrierte Gemisch kühlt man dann über Nacht in einem 10 ml of methanol are added to work up the reaction mixture. The resulting precipitate is filtered off. The filtrate is then mixed with 10 ml of water. The mixture is then stirred for 15 minutes, after which the precipitate obtained is filtered off. The filtrate is evaporated in vacuo to about 40 ml and the concentrated mixture is then cooled in one overnight

Gefrierschrank. Der hierbei entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird in 15 ml Wasser gerührt. Durch Zugabe von 3 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure stellt man dann den pH-Wert des Gemisches auf 1,1 ein. Das saure Gemisch wird anschliessend 5 Minuten gerührt und dann von unlöslichem Material abfiltriert. Der pH-Wert des Fütrats wird durch Zusatz von Natriumhydroxidlösung auf 3,0 angehoben, worauf man das erhaltene Gemisch 10 Minuten bei Eisbadtemperatur rührt. Der dabei anfallende Niederschlag wird abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird mit einem Volumen Isopropylalkohol versetzt, worauf man das Gemisch im Vakuum auf etwa 10 ml eindampft. Die konzentrierte Lösung wird 15 Minuten in einem Eisbad gerührt und dann filtriert. Hierbei erhält man 73 mg 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenyl)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbsonsäure. Freezer. The resulting precipitate is filtered off. The solid obtained in this way is stirred in 15 ml of water. The pH of the mixture is then adjusted to 1.1 by adding 3 drops of concentrated hydrochloric acid. The acidic mixture is then stirred for 5 minutes and then the insoluble material is filtered off. The pH of the feed is raised to 3.0 by adding sodium hydroxide solution, and the mixture obtained is stirred for 10 minutes at an ice bath temperature. The resulting precipitate is filtered off. A volume of isopropyl alcohol is added to the filtrate obtained, and the mixture is evaporated to about 10 ml in vacuo. The concentrated solution is stirred in an ice bath for 15 minutes and then filtered. This gives 73 mg of 7- (alpha-amino-4-hydroxyphenyl) acetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio ) -methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, TFA di: 7,29 (q, 4H, p-Hydroxyphenyl); 5,86 (d, 1H, 7alpha-H); 5,52 (s, IH, 7-CH); 4,48 (q, 2H, 3-CH2) und 3,8—3,54 ppm (b, 5H, Triazin N-CHs und 2-CH2). NMR, TFA di: 7.29 (q, 4H, p-hydroxyphenyl); 5.86 (d, 1H, 7alpha-H); 5.52 (s, IH, 7-CH); 4.48 (q, 2H, 3-CH2) and 3.8-3.54 ppm (b, 5H, triazine N-CHs and 2-CH2).

Beispiel 15 Example 15

25 ml trockenes THF werden mit 252 mg (0,5 mMol) 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 650 mg (5 mMol) N-Trimethylsilylacetamid versetzt. Das Gemisch wird etwa 3 Stunden gerührt, worauf alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird dann auf 0°C gekühlt und mit 76 mg (0,5 mMol) N,N'-Dimethyl-N-(chlor-formyl)harnstoff versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit Wasser (20 ml) versetzt, worauf man den pH-Wert des erhaltenen Gemisches durch Zugabe von wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 8,0 einstellt. Das dabei anfallende Gemisch wird mit Äthylacetat gewaschen, und die wässrige Schicht stellt man anschliessend durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 ein. Der hierbei anfallende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man 118 mg 7-alpha-[3-(N-Methylcarbonylamino)-3-methyl-l-ureido]phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält. 25 ml of dry THF are mixed with 252 mg (0.5 mmol) of 7- (alpha-amino) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4- triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 650 mg (5 mmol) of N-trimethylsilylacetamide. The mixture is stirred for about 3 hours, after which everything has dissolved. The solution is then cooled to 0 ° C. and 76 mg (0.5 mmol) of N, N'-dimethyl-N- (chloroformyl) urea are added. The resulting mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then evaporated in vacuo to an oil. Water (20 ml) is added to the oil obtained, and the pH of the mixture obtained is adjusted to 8.0 by adding aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting mixture is washed with ethyl acetate, and the aqueous layer is then adjusted to pH 2.0 by adding 1N hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off and dried, giving 118 mg of 7-alpha- [3- (N-methylcarbonylamino) -3-methyl-l-ureido] phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy) -4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO dfr-CDaOD: 7,43 (b, 5H, CeHs); 5,76 (d, 1H, NMR, DMSO dfr-CDaOD: 7.43 (b, 5H, CeHs); 5.76 (d, 1H,

7alpha-H); 5,61 (s, 1H, CeHs-CH); 5,05 (d, 1H, 6alpha-H); 4,16 (m, 2H, 3-CH2); 3,64 (b, 2H, 2-CH2); 3,39 (s, 3H, Triazin N-CHa); 3,15 (s, 3H, CO-N(CH3)-CO) 7alpha-H); 5.61 (s, 1H, CeHs-CH); 5.05 (d, 1H, 6alpha-H); 4.16 (m, 2H, 3-CH2); 3.64 (b, 2H, 2-CH2); 3.39 (s, 3H, triazine N-CHa); 3.15 (s, 3H, CO-N (CH3) -CO)

und 2,75 ppm (s, 3H, CONH(CH3)). and 2.75 ppm (s, 3H, CONH (CH3)).

Beispiel 16 Example 16

25 ml trockenes THF werden mit 554 mg (1,1 mMol) 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyI-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 650 mg (5 mMol) N-Trimethylsilylacetamid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird dann auf 0°C gekühlt und mit 650 mg (5 mMol) l-Chlorformylimidazolidin-2-on versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C und anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit Wasser (2 ml) versetzt. Anschliessend wird das Gemisch im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das dabei erhaltene öl versetzt man mit Wasser (25 ml) und stellt den pH-Wert schliesslich mit Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 ein. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, und die s 25 ml of dry THF are mixed with 554 mg (1.1 mmol) of 7- (alpha-amino) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2) 4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 650 mg (5 mmol) of N-trimethylsilylacetamide were added. The mixture is stirred for 3 hours until everything has dissolved. The solution is then cooled to 0 ° C. and 650 mg (5 mmol) of 1-chloroformylimidazolidin-2-one are added. The mixture obtained is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour. Water (2 ml) is then added to the mixture. The mixture is then evaporated in vacuo to an oil. The oil obtained is mixed with water (25 ml) and the pH is finally adjusted to 7.5 with sodium bicarbonate solution. The solution is washed with ethyl acetate and the s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

17 17th

616 683 616 683

wässrige Schicht säuert man anschliessend durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,8 an. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Methanol behandelt, worauf die in Methanol unlöslichen Stoffe abfiltriert werden. Die hierbei anfallende Methanollösung wird im Vakuum langsam zu einem öl eingedampft. Das Öl wird mit Wasser (25 ml) versetzt, worauf man den pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung auf 7,5 einstellt. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, und die wässrige Schicht säuert man anschliessend durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,8 an. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert und mit Methanol behandelt, worauf man die in Methanol unlöslichen Stoffe abfiltriert. Die erhaltene Lösung wird anschliessend im Vakuum bis zur Ausfällung langsam eingedampft. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man 92 mg 7-aIpha-(Imidazolidin-2-on-l-yIcarbonylamino)phenyl-acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält. The aqueous layer is then acidified to pH 1.8 by adding 1N hydrochloric acid. The solid obtained is filtered off and treated with methanol, whereupon the substances insoluble in methanol are filtered off. The resulting methanol solution is slowly evaporated to an oil in vacuo. Water (25 ml) is added to the oil, whereupon the pH is adjusted to 7.5 by adding sodium bicarbonate solution. The solution is washed with ethyl acetate and the aqueous layer is then acidified to pH 1.8 by adding 1N hydrochloric acid. The resulting solid is filtered off and treated with methanol, whereupon the substances insoluble in methanol are filtered off. The solution obtained is then slowly evaporated in vacuo until precipitation. This precipitate is filtered off and dried, giving 92 mg of 7-α-alpha (imidazolidin-2-one-y-carbonylamino) phenyl-acetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro -l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO d6-D20: 7,50 (b, 5H, CeHs); 5,75 (d, 1H, 7alpha-H); 5,60 (s, 1H, CeHsCH); 5,02 (d, 1H, 6alpha-H) NMR, DMSO d6-D20: 7.50 (b, 5H, CeHs); 5.75 (d, 1H, 7alpha-H); 5.60 (s, 1H, CeHsCH); 5.02 (d, 1H, 6alpha-H)

und 3,36 ppm (s, 3H, Triazin N-CH3). and 3.36 ppm (s, 3H, triazine N-CH3).

Beispiel 17 Example 17

20 ml trockenes THF werden mit 554 mg (1,1 mMol) 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4 carbonsäure und 650 mg (5 mMol) N-Trimethylsilylacetamid versetzt. Das Gemisch wird etwa 3 Stunden gerührt, worauf alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 339 mg (1,5 mMol) l-Chlorformyl-3-methansulfonyl-imidazolidin-2-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten bei 0°C und dann etwa 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (2 ml) versetzt. Die Lösung wird anschliessend im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Sodann wird Wasser (25 ml) zugegeben und der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 eingestellt. Die Lösung wird anschliessend mit Äthylacetat gewaschen, worauf man die wässrige Schicht abtrennt und mit 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,8 ansäuert. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man 416 mg 7-alpha-(3-Methansulfonylimidazolidin-2-on-l-ylcarbonylamino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält. 20 ml of dry THF are mixed with 554 mg (1.1 mmol) of 7- (alpha-amino) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hy-hydroxy-4,5-dihydro-1,2. 4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4 carboxylic acid and 650 mg (5 mmol) of N-trimethylsilylacetamide. The mixture is stirred for about 3 hours, after which everything has dissolved. The solution is cooled to 0 ° C. and 339 mg (1.5 mmol) of 1-chloroformyl-3-methanesulfonyl-imidazolidin-2-one are added. The reaction mixture is stirred at 0 ° C for about 30 minutes and then at room temperature for about 1.5 hours. Water (2 ml) is added to the mixture. The solution is then evaporated in vacuo to an oil. Water (25 ml) is then added and the pH of the mixture is adjusted to 7.5 by adding sodium bicarbonate. The solution is then washed with ethyl acetate, whereupon the aqueous layer is separated off and acidified to pH 1.8 with 1N hydrochloric acid. The solid which precipitates is filtered off and dried, giving 416 mg of 7-alpha- (3-methanesulfonylimidazolidin-2-one-l-ylcarbonylamino) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hy-hydroxy-4) , 5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO d6-D20: 7,47 (b, 5H, CeHs); 5,75 (d, 1H, 7alpha-H); 5,71 (s, 1H, CsHsCH); 5,02 (d, 1H, 6alpha—H); 3,87 (b, 4H, N-CH2-CH2-N) und 3,37 ppm (b, 6H, Triazin N-CH3 und SO2CH3). NMR, DMSO d6-D20: 7.47 (b, 5H, CeHs); 5.75 (d, 1H, 7alpha-H); 5.71 (s, 1H, CsHsCH); 5.02 (d, 1H, 6alpha-H); 3.87 (b, 4H, N-CH2-CH2-N) and 3.37 ppm (b, 6H, triazine N-CH3 and SO2CH3).

Beispiel 18 Example 18

20 ml trockenes Tetrahydrofuran werden mit 1,53 g (10 mMol) Hydroxybenzotriazol und 2,57 g (10 mMol) alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)thien-2-ylessigsäure versetzt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und dann mit 2,06 g (10 mMol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird über eine Zeitspanne von 2,75 Stunden unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. Anschliessend wird das Gemisch rasch filtriert, und die dabei erhaltenen Feststoffe werden mit 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gewaschen. Das dabei anfallende Filtrat wird in einem Eisbad aufgehoben. 20 ml of dry tetrahydrofuran are mixed with 1.53 g (10 mmol) of hydroxybenzotriazole and 2.57 g (10 mmol) of alpha- (tert-butoxycarbonylamino) thien-2-ylacetic acid. The mixture is cooled to 0 ° C. and then 2.06 g (10 mmol) of NjN'-dicyclohexylcarbodiimide are added. The mixture is cooled in an ice bath over a period of 2.75 hours with stirring. The mixture is then filtered rapidly and the solids obtained are washed with 10 ml of dry tetrahydrofuran. The resulting filtrate is kept in an ice bath.

60 ml trockenes Tetrahydrofuran, das 9,8 g (75 mMol) N-Tri-methylsilylacetamid enthält, werden mit 3,73 g (10 mMol) 7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt. Das 60 ml of dry tetrahydrofuran, which contains 9.8 g (75 mmol) of N-tri-methylsilylacetamide, are mixed with 3.73 g (10 mmol) of 7-amino-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid. The

Gemisch wird etwa 1 Stunde beschallt, und während dieser Zeit kommt es zu einer praktisch vollständigen Auflösung. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad gerührt, und nach 15 Minuten gibt man diese Lösung rasch zu dem oben hergestellten Filtrat, das das Acyliermittel enthält. Das erhaltene Gemisch wird unter Kühlen in einem Eisbad 30 Minuten und anschliessend bei einer Temperato: von 32°C 3 Stunden gerührt. Die erhaltene braune Lösung wird rasch unter Rühren in Eiswasser gegossen. Anschliessend gibt man Äther zu und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase auf 8,2 ein. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wässrige Phase wäscht man mit einem weiteren Volumen Äther. Die wässrige Phase wird dann zur Entfernung von restlichem Äther im Rotationsverdampfer behandelt. Die hierbei anfallende wässrige Lösung versetzt man mit Eis, und dieses Gemisch wird dann durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure unter Rühren rasch auf pH 1,8 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, worauf man den angefallenen Feststoff mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH 1,8) wäscht, zuerst an der Luft und anschliessend im Vakuum trocknet. Hierbei erhält man 4,16 g 7-[alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)thien-2-ylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines fahlgelbbraunen Feststoffes. The mixture is sonicated for about 1 hour, during which time the resolution is virtually complete. The resulting solution is stirred in an ice bath and after 15 minutes this solution is quickly added to the filtrate prepared above which contains the acylating agent. The mixture obtained is stirred under cooling in an ice bath for 30 minutes and then at a temperature of 32 ° C. for 3 hours. The brown solution obtained is quickly poured into ice water with stirring. Then ether is added and the pH of the aqueous phase is adjusted to 8.2. The phases are separated from one another and the aqueous phase is washed with a further volume of ether. The aqueous phase is then treated in a rotary evaporator to remove residual ether. The resulting aqueous solution is mixed with ice, and this mixture is then rapidly adjusted to pH 1.8 by adding 1N hydrochloric acid with stirring. The mixture obtained is filtered, and the solid obtained is washed with dilute hydrochloric acid (pH 1.8), dried first in air and then in vacuo. 4.16 g of 7- [alpha- (tert-butoxycarbonylamino) thien-2-ylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2) 4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of a pale yellow-brown solid.

NMR, TFA di: 7,97,7,48 und 7,17 (n, 3H, Thienyl); NMR, TFA di: 7.97.7.48 and 7.17 (n, 3H, thienyl);

5,86 (b, 2H, 7alpha-H und 7-CH); 5.86 (b, 2H, 7alpha-H and 7-CH);

5,21 (b, 1H, 6alpha-H); 4,44 (q, 2H, 5.21 (b, 1H, 6alpha-H); 4.44 (q, 2H,

3-CH2) und 3,7—3,5 ppm 3-CH2) and 3.7-3.5 ppm

(b, 5H, 2-CH2 und Triazin N-CHs). (b, 5H, 2-CH2 and triazine N-CHs).

Beispiel 19 Example 19

Das nach Beispiel 18 erhaltene Produkt (1,60 g) wird in einen mit einem Rührstab versehenen Kolben gegeben. Der Kolben wird dann in einem Eis-Aceton-Bad gekühlt. Anschliessend versetzt man den Kolbeninhalt rasch mit 60 ml Trifluoressigsäure, die man vorher in einem Eis-Aceton-Bad gekühlt hat. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten gerührt, worauf es zu einer vollständigen Auflösung kommt. Durch dünnschichtchromatographische Analyse (TLC) des Gemisches zeigt sich, dass die Reaktion beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Rotationsverdampfer zu einem Gummi eingedampft. Der dabei erhaltene Gummi wird mit Ähtylacetat (60 ml) versetzt, worauf man das Gemisch beschallt und so zu einem Pulver gelangt. Dieses Pulver wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet. Hierbei erhält man 1,55 g eines hellbraunen Pulvers. Das Pulver wird mit einem Gemisch aus 75 ml Wasser und 10 ml Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird beschallt, und den pH-Wert dieses Gemisches stellt man auf 1,4 ein. Das Gemisch wird filtriert, worauf man den pH-Wert des Filtrats auf 3,7 einstellt. Das dabei anfallende Gemisch wird erneut filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit verdünnter Säure (pH 3,8) gewaschen, die man dem Filtrat zusetzt. Das Filtrat wird dann mit Isopropylalkohol versetzt, worauf man das Ganze auf einem Rotationsverdampfer auf ein kleines Volumen einengt. Zum Rückstand wird weiterer Isopropylalkohol gegeben, und das Gemisch wird anschliessend filtriert. Der gesammelte Feststoff wird mit einem l:l-Gemisch aus Wasser und Isopropylalkohol gewaschen, das man auf einem pH-Wert von 3,8 hält. Durch Trocknen des dabei anfallenden Feststoffes erhält man 280 mg 7-[alpha-(Amino)thien-2-ylacetamido]-3 -(4-methyl-5 -oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure. The product obtained according to Example 18 (1.60 g) is placed in a flask equipped with a stirring rod. The flask is then cooled in an ice-acetone bath. The flask contents are then quickly mixed with 60 ml of trifluoroacetic acid, which has previously been cooled in an ice-acetone bath. The mixture obtained is stirred for 15 minutes, after which it dissolves completely. Thin-layer chromatography (TLC) analysis of the mixture shows that the reaction has ended. The reaction mixture is then evaporated to a gum in a rotary evaporator. Ethyl acetate (60 ml) is added to the gum obtained, whereupon the mixture is sonicated and a powder is obtained. This powder is filtered off, washed with ethyl acetate and air-dried. This gives 1.55 g of a light brown powder. A mixture of 75 ml of water and 10 ml of ethanol is added to the powder. The mixture obtained is sonicated and the pH of this mixture is adjusted to 1.4. The mixture is filtered and the pH of the filtrate is adjusted to 3.7. The resulting mixture is filtered again and the solid obtained is washed with dilute acid (pH 3.8), which is added to the filtrate. The filtrate is then mixed with isopropyl alcohol, whereupon the whole is concentrated to a small volume on a rotary evaporator. Further isopropyl alcohol is added to the residue, and the mixture is then filtered. The collected solid is washed with a 1: 1 mixture of water and isopropyl alcohol, which is kept at a pH of 3.8. Drying the resulting solid gives 280 mg of 7- [alpha- (amino) thien-2-ylacetamido] -3 - (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2, 4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO d6-D20: 7,59, 7,25 und 7,08 (m, 3H, Thienyl); NMR, DMSO d6-D20: 7.59, 7.25 and 7.08 (m, 3H, thienyl);

5,66 (d, 1H, 7alpha-H); 5,38 (s, 1H, 5.66 (d, 1H, 7alpha-H); 5.38 (s, 1H,

7-CH); 4,99 (d, 1H, 6alpha-H) und 7-CH); 4.99 (d, 1H, 6alpha-H) and

3,28 ppm (bs, 3H, Triazin N-CH3). 3.28 ppm (bs, 3H, triazine N-CH3).

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616 683 616 683

18 18th

Beispiel 20 Example 20

24 ml trockenes Tetrahydrofuran werden mit 408 mg (0,8 mMol) des Produkts gemäss Beispiel 19 sowie mit 917 mg (7 mMol) N-Trimethylsilylacetamid versetzt. Innerhalb von 10 Minuten hat man eine saubere Lösung, und diese Lösung wird nach 15 Minuten in ein Eisbad gegeben. Sodann werden Propylenoxid (1,6 ml) und Natriumbicarbonat (65 mg) und anschliessend 145 mg (0,96 mMol, 1,2 Moläquivalent) N-Chlorformyl-NjN'-dimethylharnstoff zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird aus dem Eisbad entfernt und 20 Minuten bei Raumtemperatur aufgehoben. Anschliessend wird das Gemisch im Rotationsverdampfer auf ein kleines Volumen (etwa 10 ml) eingeengt und mit Eiswasser versetzt. Die erhaltene Suspension wird gerührt, und den pH-Wert stellt man auf 6,5 ein. Die Lösung wird dann mit 2 Volumina Äther gewaschen, worauf man die wässrige Phase zur Entfernung des Äthers auf dem Rotationsverdampfer einengt. Das wässrige Gemisch wird auf pH 1,7 angesäuert, worauf man den dabei anfallenden Feststoff abfiltriert und auf dem Filter teilweise trocknet. Das feuchte Produkt wird anschliessend im Vakuum getrocknet, wodurch man 96 mg 7-[alpha-3-Methyl-3-methyl-aminocarbonyl-l-ureido)thien-2-ylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-2-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines fahlgelbbraunen Pulvers erhält. 24 ml of dry tetrahydrofuran are mixed with 408 mg (0.8 mmol) of the product according to Example 19 and with 917 mg (7 mmol) of N-trimethylsilylacetamide. A clean solution is obtained within 10 minutes and this solution is placed in an ice bath after 15 minutes. Propylene oxide (1.6 ml) and sodium bicarbonate (65 mg) and then 145 mg (0.96 mmol, 1.2 mol equivalent) of N-chloroformyl-NjN'-dimethylurea are then added. The mixture obtained is removed from the ice bath and stored for 20 minutes at room temperature. The mixture is then concentrated to a small volume (about 10 ml) in a rotary evaporator and mixed with ice water. The suspension obtained is stirred and the pH is adjusted to 6.5. The solution is then washed with 2 volumes of ether, whereupon the aqueous phase is concentrated on a rotary evaporator to remove the ether. The aqueous mixture is acidified to pH 1.7, whereupon the resulting solid is filtered off and partially dried on the filter. The moist product is then dried in vacuo, whereby 96 mg of 7- [alpha-3-methyl-3-methylaminocarbonyl-l-ureido) thien-2-ylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo 6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-2-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained in the form of a pale yellow-brown powder.

NMR, DMSO d&-D2O: 7,43, 7,10 und 7,01 (m, 3H, Thienyl); NMR, DMSO d & -D2O: 7.43, 7.10 and 7.01 (m, 3H, thienyl);

5,79 (s, 1H, 7-CH); 5,70 (d, 1H, 7alpha-H); 5,05 (d, 1H, 6alpha-H); 3,65 (m, 2H, 2-CH2); 3,27 (s, 3H, Triazin N-CH3); 3,08 (s, 3H, CO-N(CH3)-CO) und 2,67 ppm (s, 3H, CONH(CH3)). 5.79 (s, 1H, 7-CH); 5.70 (d, 1H, 7alpha-H); 5.05 (d, 1H, 6alpha-H); 3.65 (m, 2H, 2-CH2); 3.27 (s, 3H, triazine N-CH3); 3.08 (s, 3H, CO-N (CH3) -CO) and 2.67 ppm (s, 3H, CONH (CH3)).

Beispiel 21 Example 21

Das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle des N-Chlorformyl-N,N'-dimethyl-harnstoffs jedoch 217 mg (0,96 mMol) l-Chlorformyl-3-methansulfonylimidazolidin-2-on verwendet. Hierbei erhält man als Produkt 242 mg 7-[alpha-(3-Methansulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl-carbonylamino)thienyl-2-ylacet-amido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-tri-azin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure. The procedure described in Example 20 is repeated using 217 mg (0.96 mmol) of 1-chloroformyl-3-methanesulfonylimidazolidin-2-one instead of the N-chloroformyl-N, N'-dimethylurea. This gives the product 242 mg of 7- [alpha- (3-methanesulfonylimidazolidin-2-one-1-yl-carbonylamino) thienyl-2-ylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6 -hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-tri-azin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO de: 9,52 (d, 1H, NH); 8,72 (d, 1H, NH); NMR, DMSO de: 9.52 (d, 1H, NH); 8.72 (d, 1H, NH);

7,45,7,10 und 6,99 (m, 3H, Thienyl); 5,88 (d, 1H, 7-CH); 5,74 (q, 1H, 7alpha-H); 5,08 (d, 1H, 6alpha-H), 4,08 (m, 2H, 3-CH2), 3,78 (b, 4H, N-CH2-CH2-N), 3,60 (m, 2H, 2-CH2); 3,34 und 3,28 ppm (zwei s, 6H Triazin, N-CH3 und SO2CH3). 7.45.7.10 and 6.99 (m, 3H, thienyl); 5.88 (d, 1H, 7-CH); 5.74 (q, 1H, 7alpha-H); 5.08 (d, 1H, 6alpha-H), 4.08 (m, 2H, 3-CH2), 3.78 (b, 4H, N-CH2-CH2-N), 3.60 (m, 2H) , 2-CH2); 3.34 and 3.28 ppm (two s, 6H triazine, N-CH3 and SO2CH3).

Beispiel 22 Example 22

15 ml trockenes Tetrahydrofuran werden mit 317 mg (0,5 mMol) 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Trifluoracetatsalz versetzt. Zur erhaltenen Suspension wird N-Trimethylsilylacetamid (0,59 g) gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich eine saubere Lösung bildet. Anschliessend wird das Gemisch auf 0°C gekühlt und mit 50 mg Triäthylamin sowie 1 ml Propylenoxid versetzt. Hierauf werden zu dem Gemisch 123 mg (0,5 mMol) N-(o-Chlorben-zoyl)-N-(chlorformyl)-methylamin gegeben. Die erhaltene Lösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser (1 ml) versetzt, wobei sich jedoch kein Niederschlag bildet. Das Gemisch wird dann im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt und dann mit 50 ml Äthylacetat sowie anschliessend mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 angehoben. Die Äthylacetatschicht wird von der wässrigen Schicht getrennt. Die wässrige Schicht wird mit frischem Äthylacetat (50 ml) und THF (15 ml) versetzt, worauf man den pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zugabe von 1 n Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 erniedrigt. Die organische Schicht wird von der wässrigen Schicht getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das dabei erhaltene Filtrat wird im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt, und hierzu werden dann 20 ml Äther gegeben. Durch Filtrieren des Reaktionsgemisches erhält man 150 mg 7-[alpha-[3-(2-Chlorbenzoyl)-3-methyl-l-ureido]-4-hydroxyphenylaceta-mido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-tria-zin-3-ylthio)methyI-3-cephem-4-carbonsäure. 15 ml of dry tetrahydrofuran are mixed with 317 mg (0.5 mmol) of 7- (alpha-amino-4-hydroxyphenylacetamido) -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2 , 4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate salt. N-Trimethylsilylacetamide (0.59 g) is added to the suspension obtained. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, a clean solution being formed. The mixture is then cooled to 0 ° C. and 50 mg of triethylamine and 1 ml of propylene oxide are added. 123 mg (0.5 mmol) of N- (o-chlorobenzoyl) -N- (chloroformyl) methylamine are then added to the mixture. The solution obtained is stirred for 1.5 hours at room temperature and then filtered. Water (1 ml) is added to the filtrate, but no precipitate forms. The mixture is then concentrated in vacuo to about 10 ml and then mixed with 50 ml of ethyl acetate and then with 50 ml of water. The pH of the mixture is raised to 7.5 by adding sodium bicarbonate. The ethyl acetate layer is separated from the aqueous layer. Fresh ethyl acetate (50 ml) and THF (15 ml) are added to the aqueous layer, whereupon the pH of the aqueous layer is reduced to 2.5 by adding 1N hydrochloric acid. The organic layer is separated from the aqueous layer, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate obtained is concentrated in vacuo to about 10 ml and then 20 ml of ether are added. Filtration of the reaction mixture gives 150 mg of 7- [alpha- [3- (2-chlorobenzoyl) -3-methyl-1-ureido] -4-hydroxyphenylaceta-mido] -3- (4-methyl-5-oxo-6 -hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-tria-zin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO d6: 7,35 (b, 4H, o-Chlorbenzyl); 6,96 (q, NMR, DMSO d6: 7.35 (b, 4H, o-chlorobenzyl); 6.96 (q,

4H,p-Hydroxyphenyl); 5,83 (q, 1H, 7alpha-H); 5,47 (d, 1H, 7-CH); 4,99 (d, 1H, 6alpha-H); 4,13 (m, 2H, 3-CH2), 3,56 (m, 2H, 2-CH2) und 3,3 ppm (b, 6H, Triazin N-CBb und CO-N(CHs)-CO). 4H, p-hydroxyphenyl); 5.83 (q, 1H, 7alpha-H); 5.47 (d, 1H, 7-CH); 4.99 (d, 1H, 6alpha-H); 4.13 (m, 2H, 3-CH2), 3.56 (m, 2H, 2-CH2) and 3.3 ppm (b, 6H, triazine N-CBb and CO-N (CHs) -CO).

Beispiel 23 Example 23

25 ml trockenes THF, die 1,18 g (9 mMol) N-Trimethylsilylacetamid enthalten, werden mit 634 mg (1,0 mMol) 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Trifluoracetatsalz versetzt. Das zugesetzte Cephalosporin löst sich vollständig innerhalb von 15 Minuten. Die erhaltene Lösung wird in Eis/Aceton auf 0°C gekühlt und mit 84 mg (1 mMol) Natriumbicarbonat und anschliessend mit 1 ml Propylenoxid versetzt. Zur erhaltenen Lösung werden dann 226 mg (1 mMol) l-Chlorformyl-3-methansulfonylimidazolidin-2-on gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 1 ml Wasser versetzt. Es kommt zu keiner Ausfällung. Das Gemisch wird anschliessend im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt, worauf man 100 ml eines 6:1-Gemisches aus Äthylacetat und THF zusammen mit 50 ml Wasser zugibt. Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,0 angehoben. Die wässrige Schicht wird von der organischen Schicht getrennt, worauf man den pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zusatz von 1 n Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 erniedrigt. Das Gemisch wird filtriert, worauf man den dabei erhaltenen Feststoff mit Isopropylalkohol wäscht und trocknet. Auf diese Weise erhält man 382 mg 7-[alpha-(3-Methansulfonylimidazolidin-2-on-l-ylcarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure. 25 ml of dry THF containing 1.18 g (9 mmol) of N-trimethylsilylacetamide are mixed with 634 mg (1.0 mmol) of 7- (alpha-amino-4-hydroxyphenylacetamido) -3- (4-methyl-5- oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate salt. The added cephalosporin dissolves completely within 15 minutes. The solution obtained is cooled to 0 ° C. in ice / acetone and 84 mg (1 mmol) of sodium bicarbonate and then 1 ml of propylene oxide are added. 226 mg (1 mmol) of 1-chloroformyl-3-methanesulfonylimidazolidin-2-one are then added to the solution obtained. The reaction mixture is warmed to room temperature and stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is then filtered and 1 ml of water is added to the filtrate. There is no precipitation. The mixture is then concentrated in vacuo to about 10 ml, whereupon 100 ml of a 6: 1 mixture of ethyl acetate and THF are added together with 50 ml of water. The pH of the mixture is raised to 7.0 by adding sodium bicarbonate. The aqueous layer is separated from the organic layer, whereupon the pH of the aqueous layer is reduced to 2.0 by adding 1N hydrochloric acid. The mixture is filtered, and the solid obtained is washed with isopropyl alcohol and dried. This gives 382 mg of 7- [alpha- (3-methanesulfonylimidazolidin-2-one-1-ylcarbonylamino) -4-hydroxyphenylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5- dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, TFA di: 7,27 (q, 4H, p-Hydroxyphenyl); 5,90 NMR, TFA di: 7.27 (q, 4H, p-hydroxyphenyl); 5.90

(d, 1H, 7alpha-H); 5,73 (s, 1H, 7-CH); 5,19 (d, 1H, 6alpha-H); 4,46 (q, 2H, 3-CH2); 4,08 (b, 4H, N-CH2-CH2-N); 3,7-3,5 (b, 5H, 2—CH2 und Triazin N-CH3) und 3,44 ppm (s, 3H, SO2CH3). (d, 1H, 7alpha-H); 5.73 (s, 1H, 7-CH); 5.19 (d, 1H, 6alpha-H); 4.46 (q, 2H, 3-CH2); 4.08 (b, 4H, N-CH2-CH2-N); 3.7-3.5 (b, 5H, 2-CH2 and triazine N-CH3) and 3.44 ppm (s, 3H, SO2CH3).

Beispiel 24 Example 24

Nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren setzt man 1 mMol Cephalosporin mit 151 mg (1 mMol) N-Chlor-formyl-NjN'-dimethylharnstoff in Gegenwart von Natrium- According to the procedure described in Example 22, 1 mmol of cephalosporin is mixed with 151 mg (1 mmol) of N-chloroformyl-NjN'-dimethylurea in the presence of sodium

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

19 19th

616683 616683

bicarbonat anstelle des bei Beispiel 22 verwendeten Triäthyl-amins um, wodurch man 154 mg 7-[alpha-(3-Methylamino-carbonyl-3-methyl-l-ureido)-4-hydroxyphenylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält. bicarbonate in place of the triethylamine used in Example 22 to give 154 mg of 7- [alpha- (3-methylamino-carbonyl-3-methyl-l-ureido) -4-hydroxyphenylacetamido] -3- (4-methyl-5 -oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO d6-D20: 7,08 (q, 4H, p-Hydroxyphenyl); 5,72 (d, 1H, 7alpha-H); 5,41 (s, 1H, 7-CH); 5,03 (d, 1H, 6alpha-H); 4,1 (m, 3-CH2); 3,36 (s, 3H, Triazin N-CHs); 3,13 (s, 3H, CO-N (CH3)CO) und 2,73 ppm (s, 3H, CONH(CH3)). NMR, DMSO d6-D20: 7.08 (q, 4H, p-hydroxyphenyl); 5.72 (d, 1H, 7alpha-H); 5.41 (s, 1H, 7-CH); 5.03 (d, 1H, 6alpha-H); 4.1 (m, 3-CH2); 3.36 (s, 3H, triazine N-CHs); 3.13 (s, 3H, CO-N (CH3) CO) and 2.73 ppm (s, 3H, CONH (CH3)).

Beispiel 25 Example 25

Nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren, wobei man als Acyliermittel jedoch 1-Chlorformylimidazolidin-2-on verwendet, erhält man 120 mg 7-[alpha-(Imidazolidin-s 2-on-l-ylcarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure. According to the process described in Example 24, but using 1-chloroformylimidazolidin-2-one as the acylating agent, 120 mg of 7- [alpha- (imidazolidin-s 2-one-l-ylcarbonylamino) -4-hydroxyphenylacetamido] -3 are obtained - (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

NMR, DMSO dô-D20: 7,13 (q, 4H, p-Hydroxyphenyl); 5,79 10 (d, 1H, 7alpha-H); 5,51 (s, 1H, NMR, DMSO dô-D20: 7.13 (q, 4H, p-hydroxyphenyl); 5.79 10 (d, 1H, 7alpha-H); 5.51 (s, 1H,

7-CH); 5,06 (d, 1H, 6alpha-H) und 3,39 ppm (s, 3H, Triazin N-CH3). 7-CH); 5.06 (d, 1H, 6alpha-H) and 3.39 ppm (s, 3H, triazine N-CH3).

B B

Claims (28)

616 683616 683 1,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung mit l-Qilorformylimidazolidin-2-on acyliert. 1,2,4-triazine is reacted and the compound obtained is acylated with l-qilorformylimidazolidin-2-one. 1,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene 7-(alpha-Amino)phenylacetamidoverbindung mit l-Chlorformyl-3-methansulfonylimidazolidin-2-on acyliert. 1,2,4-triazine and the resulting 7- (alpha-amino) phenylacetamido compound acylated with 1-chloroformyl-3-methanesulfonylimidazolidin-2-one. 1 I 1 I I I. R R worin Ri obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls unter inter-60 mediärem Schutz der Amino- und/oder Carboxygruppen umsetzt. where Ri has the above meaning, optionally with inter-60 medical protection of the amino and / or carboxy groups. 2-ylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 2-ylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino)thien-2-ylacetamido-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit characterized in that 7- (alpha-amino) thien-2-ylacetamido-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I, bei denen R für Wasserstoff steht oder Q Amino bedeutet, zu 2. The method according spoke 1, characterized in that the compounds of formula I obtained, in which R is hydrogen or Q is amino, to «s Acylderivaten umsetzt, die in Anspruch 1 genannt sind. «S acyl derivatives, which are mentioned in claim 1. /—(2^-ch8- / - (2 ^ -ch8- worin R und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Triazinylthioderivat der Formel wherein R and R2 have the meanings given above, with a triazinylthio derivative of the formula 50 50 bedeutet, in der a und a' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C»-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Aminomethyl sind, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und der Index m für 0 oder 1 steht, means in which a and a 'independently of one another are hydrogen, Ci-Gt-alkyl, Ci-C »-alkoxy, halogen, hydroxy or aminomethyl, Z is oxygen or sulfur and the index m is 0 or 1, oder worin or in what R' einen Rest der Formel R 'is a residue of the formula P-CH- P-CH- I I. O O bedeutet, worin means what P für 2-Thienyl, 3-Thienyl, l-Tetrazyl oder Phenyl der Formel P represents 2-thienyl, 3-thienyl, l-tetrazyl or phenyl of the formula HS* HS * /\/°H / \ / ° H 2 3 J-J- 2 3 J-J- $: $: 2 2nd A A Lor Lor N 1 N 1 R R .OH .OH 0 0 worin wherein Ri für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Ri represents hydrogen or lower alkyl, R2 Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine leicht abspaltbare esterbildende Gruppe bedeutet und R Wasserstoff oder ein Rest der Formel R2 is hydrogen, an alkali metal cation or an easily removable ester-forming group and R is hydrogen or a radical of the formula O O II II R'-C- ist, R'-C- is worin wherein R' Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, Ci-C3-Halogenalkyl, C1-C3-Cyanoalkyl, Ci-C3-Azidoalkyl, Ci-C3-Hydroxyalkyl, p-Nitro-benzyloxy, 4-Amino-4-carboxybutyl oder 4-substituiertes Amino-4-carboxybutylester der Formel R 'is hydrogen, Ci-C6-alkyl, Ci-C3-haloalkyl, C1-C3-cyanoalkyl, Ci-C3-azidoalkyl, Ci-C3-hydroxyalkyl, p-nitro-benzyloxy, 4-amino-4-carboxybutyl or 4- substituted amino-4-carboxybutyl ester of the formula O O II II A-0-C-CH-(CH2)2-CH2-NH A-0-C-CH- (CH2) 2-CH2-NH I I. A' A ' worin wherein A Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl, 2,2,2-Trichlor-äthyl, tert.-Butyl oder p-Methoxybenzyl ist und A' für C2-C4-Alkanoyl, C2-C4-Halogenalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, 2,4-Dinitrophenyl oder Phthaloyl steht, A is diphenylmethyl, p-nitrobenzyl, benzyl, 2,2,2-trichloroethyl, tert-butyl or p-methoxybenzyl and A 'for C2-C4-alkanoyl, C2-C4-haloalkanoyl, benzoyl, halobenzoyl, 2, 4-dinitrophenyl or phthaloyl, oder worin or in what R' einen Rest der Formel R 'is a residue of the formula -TV -TV steht, in der a und a' die oben angegebenen Bedeutungen haben und stands in which a and a 'have the meanings given above and Q Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy, Carboxy, Sulfo, Amino oder io -NHY ist, worin Q is hydroxy, formyloxy, acetoxy, carboxy, sulfo, amino or io -NHY, wherein Y Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Y benzyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, O O R'" o O O R '"o II II I II II II I II -C-NH-C-NH2 oder-C-N C-V -C-NH-C-NH2 or -C-N C-V II II NH NH IS IS bedeutet, worin 20 R'" Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl ist und means in which 20 R '"is hydrogen or Ci-C3-alkyl and V für Phenyl, Halogenphenyl, Furyl, Mono- oder Di-(Ci-C3-alkyl)amino, Mono- oder Diphenylamino steht, oder worin die Substituenten R'" und V zusammen einen Heterocyclus bilden, wobei der Substituent R'" für eine Brücke der Formel 25 -(CH2)n- steht, in der n den Wert 2 oder 3 besitzt, und V einen Rest der Formel -NR""- bedeutet, in der R';// Wasserstoff, Methansulfonyl oder Ci-C3-Alkyl ist, V represents phenyl, halophenyl, furyl, mono- or di- (Ci-C3-alkyl) amino, mono- or diphenylamino, or in which the substituents R '"and V together form a heterocycle, the substituent R'" being a Bridge of the formula 25 - (CH2) n-, in which n has the value 2 or 3, and V denotes a radical of the formula -NR "" -, in which R '; // hydrogen, methanesulfonyl or Ci-C3- Alkyl is oder worin der Substituent R' einen Rest der Formel R//-CH2- bedeutet, in der R" für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 30 2-Furyl, 2-Oxazyl, 2-Thiazyl, l-Tetrazyl, Benzotriazolyl, l,3,4-Thiadiazolyl-2-thio, l,2,5-Thiadiazolyl-3-thio, l,3,4-Oxadiazolyl-2-thia, Pyridylthia, l-(4-Cyano-1,2,3-triazolyl oder l-(3-Cyano)-l,2,4-triazolyl steht, or in which the substituent R 'is a radical of the formula R // - CH2-, in which R "is 2-thienyl, 3-thienyl, 30 2-furyl, 2-oxazyl, 2-thiazyl, l-tetrazyl, benzotriazolyl, l, 3,4-thiadiazolyl-2-thio, l, 2,5-thiadiazolyl-3-thio, l, 3,4-oxadiazolyl-2-thia, pyridylthia, l- (4-cyano-1,2,3 -triazolyl or l- (3-cyano) -l, 2,4-triazolyl, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Acetoxymethylcepha-3s losporin der Formel II characterized in that a 3-acetoxymethylcepha-3s losporin of the formula II 40 40 RNH-f ¥ RNH-f ¥ /-ch - / -ch - toÓR toÓR 0 I! 0 I! « N. À—CH -O-C-CH TT «N. À — CH -O-C-CH TT 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of cephalosporins of the formula I. RNH- RNH- /\ / \ —CH ~S~ —CH ~ S ~ 3 3rd s i« s i « 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-tri-azin umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung mit N-Chlorformyl-N,N/-dimethylharnstoff acyliert. 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-tri-azine is reacted and the compound obtained is acylated with N-chloroformyl-N, N / -dimethylurea. 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto- 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto- 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto 3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3- 3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3- Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt, die dabei erhaltene 7-Aminoverbindung mit einem aktiven Derivat von 4-Hydroxyphenylglycin acyliert und anschliessend die Aminoschutzgruppe abspaltet. Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine, the 7-amino compound obtained is acylated with an active derivative of 4-hydroxyphenylglycine and then the amino protecting group is split off. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den erhaltenen Verbindungen der Formel IR Formyl bedeutet. 3. The method according to claim 1, characterized in that in the compounds of formula IR obtained means formyl. 4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung mit N-Chlorformyl-N,N'-dimethylharnstoff acyliert 4,5-dihydro-l, 2,4-triazine is reacted and the compound obtained is acylated with N-chloroformyl-N, N'-dimethylurea 4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino)thien-2-ylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- 4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (alpha-amino) thien-2-ylacetamido-3-acetoxymethyl- 3-cephem-4- 4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene 7-(alpha-Amino)-phenyIacet-amidoverbindung mit l-Chlorformylimidazolidin-2-on acyliert. 4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine and the resulting 7- (alpha-amino) -phenyIacet-amido compound acylated with l-chloroformylimidazolidin-2-one . 4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene 7-(alpha-Amino)phenylacet-amidoverbindung mit N-(o-Chlorbenzoyl)-N-(chlorformyl)-methylamin acyliert. 4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine and the resulting 7- (alpha-amino) phenylacet-amido compound with N- (o-chlorobenzoyl) -N - (Chloroformyl) methylamine acylated. 4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Formyloxy)phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin umsetzt. 4-carboxylic acid, characterized in that 7- (alpha-formyloxy) phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5- dihydro-1,2,4-triazine. 4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-car-bonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt und anschliessend die Aminoschutzgruppe entfernt. 4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-car-bonic acid, characterized in that 7-alpha- (tert-butoxycarbonylamino) phenylacetamido-3-acetoxymethyl -3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine and then the amino protecting group is removed. 4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2,5-Di-chlorphenylthio)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l,2,4-triazin umsetzt. 4-carboxylic acid, characterized in that 7- (2,5-di-chlorophenylthio) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy- 4,5-di-hydro-l, 2,4-triazine. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den erhaltenen Verbindungen der Formel IR Formyl und Ri Methyl bedeuten. 4. The method according to claim 1, characterized in that in the compounds of formula IR obtained formyl and Ri are methyl. 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino)-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene 7-(alpha-Amino)phenylacetamidoverbindung mit Furoyl-2-isocyanat acyliert. 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (alpha-amino) -phenylacetamido -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine and the resulting 7th - (Alpha-amino) phenylacetamido compound acylated with furoyl-2-isocyanate. 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt. 5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo- 5. The method according to claim 1 for the preparation of 7-amino-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3- cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo 6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2,5-Di-chlorphenylthio)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car~ bonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l,2,4-triazin umsetzt. 6. The method according to claim 1 for the preparation of 7- (2,5-dichlorophenylthio) acetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine -3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (2,5-di-chlorophenylthio) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car ~ acid with 3-mercapto -4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l, 2,4-triazine. 6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt. 6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine. 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung mit alpha-(tert.-Butoxycarbonylamino)thien-2-ylessigsäure acyliert und anschliessend die Aminoschutzgruppe entfernt. 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine, the resultant Acylated compound with alpha- (tert-butoxycarbonylamino) thien-2-ylacetic acid and then the amino protecting group removed. 7-Mandelamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-mandelamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Mandelamido-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl- characterized in that 7-mandelamido-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hy-ckoxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem- 7. The method according to claim 1 for the preparation of 7- (2,5-dichlorophenylthio) acetamido-3- (4-ethyl-5-oxo-6-hy-ckoxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine -3-ylthio) methyl-3-cephem- 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 8. The method according to claim 1 for the preparation of 7- (alpha-amino) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 9. The method according to claim 1 for the production of 10. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenyl)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl- 10. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 7- (alpha-amino-4-hydroxyphenyl) acetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2.4 triazin-3-ylthio) methyl 11. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 7-[alpha-(Amino)thien-2-ylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo- 11. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 7- [alpha- (amino) thien-2-ylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(alpha-Formyloxy)phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem- 12. The method according to claim 1 for the preparation of 7- (alpha-formyloxy) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine-3 -ylthio) methyl-3-cephem- 13. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 7-alpha-[3-(4-Chlorbenzoyl)-3-methyl-l-ureido]phenylacet-amido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-tri-azin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekeimzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4- 13. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 7-alpha- [3- (4-chlorobenzoyl) -3-methyl-l-ureido] phenylacet-amido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy -4,5-dihydro-l, 2,4-tri-azin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized by the fact that 7- (alpha-amino) phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3 -cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4- 616 683 616 683 methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene 7-(alpha-Amino)phenylacetamido-verbindung mit N-(p-Chlorbenzoyl)-N-(chlorformyl)methyl-amin acyliert. methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine and the resulting 7- (alpha-amino) phenylacetamido compound with N- (p-chlorobenzoyl) -N- ( chlorformyl) methyl amine acylated. 14. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 7-alpha-[3-(2-Chlorbenzoyl)-3-methyl-l-ureido]phenylacet-amido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-tri-azin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino)phenylacetamido- 14. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 7-alpha- [3- (2-chlorobenzoyl) -3-methyl-l-ureido] phenylacet-amido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy) -4,5-dihydro-l, 2,4-tri-azin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (alpha-amino) phenylacetamido 15 15 15. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 7-alpha-(3-Furoyl-l-ureido)-phenylacetamido-3-(4-methyl- 15. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 7-alpha- (3-furoyl-l-ureido) -phenylacetamido-3- (4-methyl- 16. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 7-alpha-[3-(N-Methylcarbonylamino)-3-methyl-l-ureido]-phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino)phenylacet-amido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mer-capto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene 7-(alpha-Amino)phenylacet-amidoverbindung mit N,N'-Dimethyl-N-chlorformylharnstoff acyliert. 16. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 7-alpha- [3- (N-methylcarbonylamino) -3-methyl-l-ureido] phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (alpha-amino) phenylacet-amido-3-acetoxymethyl-3- cephem-4-carboxylic acid with 3-mer-capto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine and the resulting 7- (alpha-amino) phenylacet -amido compound acylated with N, N'-dimethyl-N-chloroformylurea. 17. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 7-alpha-(Imidazolidin-2-on-l-ylcarbonylamino)phenylacet-amido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-tri-azin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino)phenylacetamido- 17. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 7-alpha- (imidazolidin-2-one-1-ylcarbonylamino) phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro -l, 2,4-tri-azin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (alpha-amino) phenylacetamido 18. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 7-alpha-(3-Methansulfonyl-imidazolidin-2-on-l-ylcarbonyl-amino)-phenylacetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbon-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino)-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro- 18. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 7-alpha- (3-methanesulfonyl-imidazolidin-2-one-l-ylcarbonylamino) -phenylacetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy) 4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (alpha-amino) -phenylacetamido-3-acetoxymethyl-3 -cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro- 19. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 7-[alpha-(3-Methyl-3-methylaminocarbonyl-l-ureido)thien- 19. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 7- [alpha- (3-methyl-3-methylaminocarbonyl-l-ureido) thien 20 20th 20. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 7-[alpha-(3-Methansulfonylimidazolidin-2-on-l-ylcarbonyl-amino)thien-2-ylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 20. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 7- [alpha- (3-methanesulfonylimidazolidin-2-one-1-ylcarbonylamino) thien-2-ylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6 -hydroxy- 21. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von s 7-[alpha-[3-(2-Chlorbenzoyl)-3-methyl-l-ureido]-4-hydro-xyphenylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbon- 21. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of s 7- [alpha- [3- (2-chlorobenzoyl) -3-methyl-l-ureido] -4-hydro-xyphenylacetamido] -3- (4-methyl-5 -oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carbon- säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenyl)-acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car- io bonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung mit N-(o-Chlorbenzoyl)-N-chlorformyl)methylamin acyliert. acid, characterized in that 7- (alpha-amino-4-hydroxyphenyl) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car-io bonic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6- hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine is reacted and the compound obtained is acylated with N- (o-chlorobenzoyl) -N-chloroformyl) methylamine. 22. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von is 7-[alpha-(3-methansulfonylimidazolidin-2-on-l-ylcarbonyl-amino)-4-hydroxyphenylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hy-droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-2-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenyl)acetamido-3-acetoxymethyl-3-ce- 20 phem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydr-oxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung mit l-Chlorformyl-3-methansulfonylimidazoli-din-2-on acyliert. 22. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of is 7- [alpha- (3-methanesulfonylimidazolidin-2-one-1-ylcarbonylamino) -4-hydroxyphenylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6 -hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-2-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (alpha-amino-4-hydroxyphenyl) acetamido -3-acetoxymethyl-3-ce- 20 phem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine and the the compound obtained was acylated with l-chloroformyl-3-methanesulfonylimidazoli-din-2-one. 23. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 25 7-[aIpha-(3-MethylaminocarbonyI-3-methyl-l-ureido)-4-hy-droxyphenylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)-methyl-3-cephem-4-carbon-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino-4-hydroxyphenyl)-acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- 30 carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 23. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 25 7- [αIpha- (3-methylaminocarbonyl-3-methyl-l-ureido) -4-hydroxy-phenylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6 -hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (alpha-amino-4-hydroxyphenyl) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4- 30 carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 24. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von 35 7-[alpha-(Imidazolidin-2-on-l-ylcarbonylamino)-4-hydroxy-phenylacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(alpha-Amino-4-hydroxy-phenyI)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure 40 mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro- 24. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of 35 7- [alpha- (imidazolidin-2-one-l-ylcarbonylamino) -4-hydroxy-phenylacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy -4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (alpha-amino-4-hydroxyphenyI) acetamido-3 -acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 40 with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro- 25. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di- 4S hydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbon-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienyl)acet-amido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mer-capto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt. so 25. The method according to claim 1 for the preparation of 7- (2-thienyl) acetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-4S hydro-l, 2,4-triazine 3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (2-thienyl) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mer-capto- 4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine. so 25 25th 30 30th 35 35 40 40 45 45 50 50 55 55 60 60 65 65 616683 616683 carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung mit l-Chlorformyl-3-methansuIfonyIimidazoI-idin-2-on acyliert. carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine and the resulting compound with l-chloroformyl-3-methanesulfonylimidazole-idin-2- on acylated. 26. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(2-Thienyl)acetamido-3-(4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbon-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(2-Thienyl)acet-amido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsävire mit 3-Mer- ss capto-4-äthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt. 26. The method according to claim 1 for the preparation of 7- (2-thienyl) acetamido-3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-di-hydro-l, 2,4-triazine-3 -ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (2-thienyl) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mer ss capto- 4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine. 27. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(lH-Tetrazolacetamido)-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbon- «« säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(lH-Tetrazolacet-amido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mer-capto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt. 27. The method according to claim 1 for the preparation of 7- (1H-tetrazole acetamido) -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (1H-tetrazolacet-amido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mer-capto-4-methyl -5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazine. 28. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(p-Aminomethylphenyl)acetamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(p- 28. The method according to claim 1 for the preparation of 7- (p-aminomethylphenyl) acetamido-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3-ylthio ) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, characterized in that 7- (p- Aminomethylphenyl)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin umsetzt. Aminomethylphenyl) acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid with 3-mercapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazine.