DE2260444A1 - Neue bis-alkanol-aminderivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue bis-alkanol-aminderivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE2260444A1 DE19722260444 DE2260444A DE2260444A1 DE 2260444 A1 DE2260444 A1 DE 2260444A1 DE 19722260444 DE19722260444 DE 19722260444 DE 2260444 A DE2260444 A DE 2260444A DE 2260444 A1 DE2260444 A1 DE 2260444A1
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Werner Dr Kummer
Helmut Dr Staehle
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

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Description

  • Neue Bis-Alkanol-aminderivate, deren bäureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft racemische oder optisch aktive Bis-Alkanol-aminderivate und ihre Säureadditionssalze, die Verwendung dieser neuen Verbindungen als Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entspreche der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeuten R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe und n eine ganze Zahl von 2 bis 10.
  • Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Z die Gruppe oder und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkylendiamin aer allgemeinen Formel RNH-(CH2)n-NHR III in der R und n die oben genannte Bedeutung haben.
  • t) Umsetzung einer Verwindung der allgemeinen Formel in der h die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Alkylendihalogenid der allgemeinen Formel Hal-(CH2)n-Hal V in der n und Hal wie oben angegeben definiert sind.
  • c) Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R und n die oben genannte Bedeutung haben und G eine hydrolytisch leichte abspaltbare Gruppe, beispielsweise eine Acyl--oder Acetalgruppe, bedeutet.
  • d) Hydrolyse oder Hydrogenolyse eines bis-tertiärem Amins der allgemeinen Formel in der N die oben genannte Bedeutung hat und Sch eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch leicht abspaltbare Schutzgruppe, z.B. den Benzyl- oder Carbobenzoxyrest oder eine Acylgruppe bedeutet.
  • e) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der n wie oben angegeben definiert ist, mit ei-nem Alkylierungämittel der Formel R-X, in der R die oben genannte Bedeutung hat und X einen leicht anionisch sbspaltbaren Xest,wie z.B. ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Aralkyl-oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet bzw. zwecks Herstellung der N,N'-Dimethylverbindung Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure.
  • Die für die Durchführung der Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien sind zum Teil bereits bekannt, z.T. kann man sie nach üblichen Verfahren gewinnen. So lassen sich die Epoxyde der Formel II leicht durch Umsetzung eines 2-Chlor-5-me,hylphenols bzw. -phenolats mit Epihalogenhydrin herstellen. Die Oxyde können ihrerseits zur Herstellung weiterer Ausgangsmaterialien herangezogen werden, z.B. lassen sich die Halogenhydrine der Formel II durch Umsetzung der Epoxyde mit Halogenwasselstoffsäure darstellen.
  • Amine der Formel III sind bekannt und stellen in der Mehrzahl Handelsprodukte dar. Amine der Formel IV lassen sich ausgehend von Halogenhydrinen der Formel II durch Umsetzung mit Phthalimikalium und anschließende Spaltung des Reaktionsproduktes mit Hydrazin bzw. Umsetzung von Epoxyden der Formel II mit primären Aminen der Formel R-NH2 herstellen.
  • Verbindungen der Formel VI sind durch Umsetzung eines Halogenhydrins der Formel II mit einer die Schutzgruppe G ausbildenden Verbindung,wie etwa einem Vinyläther oder DihydroparaEund anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel ir: der G und Hal die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel III herstellbar.
  • Die tertiä.ren Amine der Formel VII können durch Umsetzung eines 2-Chlor-5-methyl-phendls bzw. -phenolats mit einer Verbindung der Formel worin , Sch und n die oben genannten Bedeutungen haben, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII sind gleichzeitig erfindungsgemäße Endverbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Verbindungen lassen sich nach den Verfahren a, b, c und d herstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und kommen daher als Racemate wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Sie können mit optisch aktiven b;auren getrennt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise ttineralsauren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsaure, organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Milchsaure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder 8-Chlortheophyllin.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel- I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch insbesondere gute ß-adrenolytische und antihypertensive Eigenschaften gezeigt. Von besonderer Bedeutung ist die organ-selektive Wirkung der Verlindungen, die vornehmlich die ß-Rezeptoren des Herzens blockieren. Diese Substanzen sind daher insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Herzens oder der HerzkranzgefäBe und der Hypertonie geeignet.
  • Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 1 bis 500 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg für die orale bzw.
  • 1 bis 20 mg für die parenterale Anwendung.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in die üblichen galenischen Anwendungsformen wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Wischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beisofelsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, prengmitteln wie 14aissta'rke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie FIagnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
  • Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen rnit üblicherweise in Drageeüberziigen verwendeten Mitteln beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder schellack, Gummi arabikum, Talk, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitaten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe Verwendung finden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel z.B. liomastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmi-ttel wie beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd oder Schutzstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
  • Injektionslösungen werden in üblicherNeise unter Zusatz von Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoate oder Stabilisatoren wie Kom1eionen hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt.
  • Die Wirkstoff- bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können z.B. hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete 3apfohen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie z.B.
  • Coronardilatatoren, oympatikomimetika, Herzglykosiden oder Tranquillizern geeignet.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken: A. Ausführungsbeispiele Beispiel 1 (nach Verfahren a) N,N'-Bis-l1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-h.ydrox9Propyl-3 butylen-1,4-diamin 2 HC1 8,45 g (0,042 Mol) l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 75 ml Äthanol gelöst und 1,85 g (0,021 Mol) Butylendiamin-1,4 zugegeben. Es wird zwei Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, die festen Anteile werden aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert.
  • Die farblosen Kristalle werden in Methanol gelöst, die Lösung mit ätherischer HC1 angesäuert. Das Hydrochlorid kristallisiert farblos aus. Es werden 2,5 g mit dem Schmelzpunkt 233 - 2350C gewonnen.
  • Beispiel 2 (nach Verfahren a) N,N'-Bis-[1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-propyl-3]-athvlendiamin-(l,2) . 2 HC1 10 g (0,05 Mol) 1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden mit 1,5 g (0,025 Mol) Äthylendiamin in 100 ml Äthanol gelöst. Nach zweistündigem Kochen am Rückfluß wird mit Eiswasser gekühlt, wobei das Bis-Alkanolamin auskristallisiert.
  • Das Kristallisat wird abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Die farblose, bei 156 bis 1600C schmelzende Base wird in Methanol gelöst und ätherische HC1 zugegeben.
  • Das Hydrochlorid kristallisiert farblos aus.
  • Ausbeute: 3,2 g Fp: 255 - 2600C Beispiel 3 (nach Verfahren b) N,N'-Bis-[1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-N,N'-bis-isopropyl-hexamethylen-1,6-diamin . 2H01 16,8 g (0,065 Mol) 1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-2 werden in 100 ml Äthanol gelöst, 7 g NaH0O3 zugegeben und 7,92'g (0,0325 Mol) 1,6-Dibromhexan eingetropft. Sodann wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit HCl angesauert, die wäßrige Phase mit Äther ausgeschüttelt und mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausgefallene Base wird in Chlordform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgS04 wird das CHCl3 abdestilliert und das verbleibende Basengemisch durch ulenchromatographie aufgetrennt. Die Reinsubstanz (8,4 g) wird in wenig Äthanol gelöst, alkoholische HC1 und Äther zugegeben. Das Hydrochlorid fällt als Öl aus. Es wird abgetrennt und in Acetonitril gelöst. Durch Zugabe von Äther kristallisiert es farblos aus. Es wird nochmals aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute: 6,8 g, Fp: 187 - 18900.
  • Beispiel 4 (nach Verfahren e) N,N'-Bis-[1-(2-Chlor-5 methylphenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-N,N'-bis-methyl-hexamethylen-1,6-diamin . 2HCl 2,068 g (0,004 Mol) N,N'-Bis-[1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-hexamethylen-1,6-diamin werden mit 4,6 g (0,1 Mol) Ameisensäure und 6 ml 30 zeiger Formalinlösung vermischt und auf ca. 900C erwärmt. Nach Einsetzen der CO2-Entwicklung wird noch zwei Stunden auf 9000- gehalten. Die abgeicuhlte Mischung wird mit NaOH alkalisch gestellt, mit CHC13 ausgeschüttelt, mit 1120 gewaschen und die organische Phase über Na2S04 getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms verbleiben 2,2 g Rückstand Dieser wird in Acetonitril gelöst und mit alkoholischer HC1 angesauert. Das anfallende Kristallisat wird nochmals aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute: 1,8 g, Fp: 185 - 18900 Beispiel 5 (nach Verfahren a) N,N'-Bis-[1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-N,N'-bis-benzyl-hexamethylen-1,6-diamin . 2HC1 15 g (0,075 Mol) 1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2,3-epoxipropan werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst, 10,4 g (0,035 Mol) l'6-Dibenylaminohexan zugegeben und zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittel wird der verbleibeiide htickstatld in Acetonitril gelöst und mit alkoblo-@ischer HC1 angesäuert. Die sich abscheidenden Kristalle werden aus Methanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
  • Ausbeute: 19,4 g, Fp: 185 - 188°C Beispiel 6 (nach Verfahren d) N'N'-Bis-[1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-hexamethylen-1.6-diamin 2HC1 14,5 g (0,019 Mol) N,N'-Bis-[1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-propyl-3]-N,N'-dibenzylhexamethylen-1,6-diamin e 2HCl werden in 200 ml Methanol bei 5 atü/6000 bis zur Aufnahne der theoretischen Wasserstoffmenge über Palladiumkohle hydriert.
  • Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert und der feste Rückstand aus Äthanol unter Zugabe von Äther zweimal umkristallisiert.
  • Ausbeute: 5,6 g, Fp: 207 - 21000 p. Formlllierlngsbeispiele 1. Tabletten N,NLBis-[l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2- 40,0 mg hydroxypropyl-32-butylen-1,4-diamindihydrochlorid -tlaisstärke 164,0 mg sek. Calciumphosphat 240,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg insgesamt 445,0 mg Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 40 mg Wirkstoff enthält.
  • Anstelle des in diesem Beispiel genannten Wirkstoffes können auch die Substanzen N,N'-Bis-[1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-äthylendiamin-(1,2)-dihydrochlorid oder N,N'-Bis-[1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-N,N'-bis-m.ethyl-hexamethylen-1,6-diamin-dihydrochlorid verwendet werden.
  • 2. Gelatinekapseln Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen: N,N'-Bis-rl-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy- 25,0' mg propyl-3]-N,N'-bis-isopropyl-hexamethylen-1 , 6-diamin-dihydrochlorid Maisstärke 175,0 mg insgesamt 200,0 mg Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg Portionen der Mischung. werden in Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel en.thält 25 mg des Wirkstoffs.
  • 3. Injektionslösung Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: NsN'-Bis-[1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2- 2,5 Teile hydroxypropyl-3]-butylen-1,4-diamindihydrochlorid Natriumsalz der Äthylendiamin-tetra- 0,2 Teile essigsäure destilliertes Wasser ad 100,0 Teile Herstellung: Der Wirkstoff und das Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen auigefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.
  • 4. Depotdragees Kern: N,N'-Bis-rl-(2-Chlor-5-methylphenoxy)2- 25,0 g hydroxypropyl-3]-äthylendiamint1,2pdihydrochlorid Carboxymethylcellulose (CMC) 295,0 g Stearinsäure 20,0 g Celluloseacetatphthalat (CAP) 40,0 g insgesamt 380,0 g Herstellung: Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380 mg Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5 %igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon im Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.
  • - Patentansprüclle -

Claims (7)

  1. Patentansprüche 1. Neue Bis-Alkanol-amin-Derivate der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe und n eine ganze Zahl von 2 bis 1 bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und aren Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der a@@gemeinden Formel in der Z die Gruppe Ringatom oder und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel ENH-(CH2)n-NHX III worin R und n die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R die oben angeführte Bedeutung hat, mit einem Alkylendihalogenid der allgemeinen Formel Hal-(CH2) nHal V in der n und Hal die oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt; oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R und n die oben genannten Bedeutungen haben und G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe,beispielsweise eine Acyl- oder eine Acetalgruppe,bedeutet, hydrolysiert; oder d) ein bis-tertiares Amin der allgemeinen Formel in der n wie oben angegeben definiert ist und Sch eine hydrogenolytisch oder hydrolytisch leicht abspaltbare Schutzgruppe,wie den Benzyl- oder Carbobenzoxyrest oder eine Acylgruppe bedeutet, hydriert oder hydrolysiert; oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der n wie oben angegeben definiert ist,mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-X, in der R die oben genannte Bedeutung hat und X einen anionisch leicht abspaltbaren Rest, z.B. ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet, alkyliert bzw. zwecks N-Nethylierung mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt; und gegebenenfalls das erhaltene Endprodukt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre optische Antipoden auftrennt.
  4. 4. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoffverbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Xombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  5. 5. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, in Kombination mit anderen pharmakodynamischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-und/oder Trägerstoffen in üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet. 8. $%,yur h&:=r.yar44t ts der allg Fotmel I bzw. ihrer physiol- vträg- lichen Säureadditiona1z. 9. Methode zur. dlung der Sypertonie > &$~6ubstanzen &casg-Ii s oh M½ve-- lichen Säureadditionssalze.
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