FI59391C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma racemiska bisalkanolaminer och deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma racemiska bisalkanolaminer och deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI59391C FI59391C FI667/73A FI66773A FI59391C FI 59391 C FI59391 C FI 59391C FI 667/73 A FI667/73 A FI 667/73A FI 66773 A FI66773 A FI 66773A FI 59391 C FI59391 C FI 59391C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compounds
- choh
- hal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
m μλ KUULUTUSJULKAISU
jdäSjB (11) utläggningsskrift 59391 (45) C Patentti myönnetty 10 00 1931 V—(51, κ,^,ΐΐ^ΐ^ϊ 93/06 SUOMI —FINLAND (21) Ptt«nttlh»k«mu*—P*t«f>wn*eknlnj 667/73 . . (22) H*keml»p*lvi — Aiueknlnpdag 05.03-73 ' * (23) Alkupllvi—Glltl*h*t*)i| 05-03.73 (41) Tullut lulkisulial—Bllvlt offtntllg 07.09.73
Patentti· ja rekisterihallitus ... ________ . , . , . .__.__. . . _ , (44) NMittviktlpenee Jt kuuL|ulkalitm pvm. —
Patent· oeh ref isterstyrelsen Arnektn utlagd och utl.ikrlftan public arid 30.0U. 8l (32)(33)(31) Pyri««r «»olkau» —B«Hrd prloritac 06-03-72
11.12.72 Saksan Liittotasavalta-Förbundsre-publiken Tyskland(DE) P 2210620-3, P 226ol+l*U.O
(71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein 1, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken TYskland(DE) (72) Herbert Köppe, Ingelheim/Rhein, Helmut Stähle, Ingelheim/Rhein,
Werner Kummer, Ingelheim/Rhein, Gojko Muacevic, Ingelheim/Rhein,
Werner Traunecker, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5¾) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien, raseemisten bis-alkanoliamiinien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - FÖrfarande för fram-ställning av terapeutiskt verksamma, racemiska bis-alkanolaminer och deras syraadditionssalter
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien raseemisten bis-alkanoliamiinien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Valmistettavien yhdisteiden yleiskaava on R1 Ri f*\ /^\ (f '>-OCH„-CHOH-CH0-NH-(CH0) -NH-CH.-CHOH-CH.-O-i' X> \=/ 2 2 0 1 2 \=/ jossa R on syano-, hydroksi-, alempialkenyylioksi- tai alempialkanoyyliryhmä ja n tarkoittaa kokonaislukua 2-8.
Uudet yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavilla tavoilla: 1. Saattamalla yleiskaavan II mukainen yhdiste ö- 2 59391 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on ryhmä -CH-CH„ tai-CH-CH„Hal 1 \ / 2 I 2
0 OH
(Hai = halogeeniatomi), reagoimaan alkyleenidiamiinin kanssa, jolla on yleiskaava H2N-(CH2)n-NH2 (III) jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Saatetaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste R1 /*"\ S' y o-ch2-ch-ch2-nh2 (iv)
\-/ OH
jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan alkyleenidihalogenidin kanssa, jolla on yleiskaava
Hal-(CH^) -Hal (V) l n jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu kahdessa vaiheessa, jolloin välituotteena muodostuu yhdiste, jonka kaava on R1 ir\ y- OCH2-CHOH-CH2-NH-(CH2)n-Hal (VI) jossa R^, n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä.
3. Lohkaisemalla helposti poistettava suojaryhmä yleiskaavan VII mukaisesta yhdis- .....—r-Ö - jossa R^ sekä n tarkoittavat samaa kuin edellä ja G on hydrolyyttisesti helposti lohkaistava ryhmä (esimerkiksi aseyyli- tai asetaaliryhmä).
3 59391
U. Lohkaisemalla suojaryhmä R2 bis-tertiäärisestä amiinista, jonka yleiskaava VIII
R1 R1 f /__ V y- 0-CH2-CH-CH2-N-(CH2)n-N-CH2-CH>CH2-0-^ y
\_/ OH Rj, R^ OH \=J
* (VIII) jossa sekä n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on helposti lohkaistavissa oleva amino-suojaryhmä, kuten esimerkiksi bentsyyliryhmä, ryhmien korvaamiseksi vedyllä.
5· Yleiskaavan X mukaiset yhdisteet
A A
y-0-CH2-CH-CH2-NH-(CH2)n-NH-CH2-CH-CH2-0-^ y \-/ OH OH \-/ (X) jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja A on tavanomaisin menetelmin ryhmäksi R^ muunnettava ryhmä, kuten esimerkiksi -CONHg tai CH=HOH-ryhmä (joka muuttuu lohkaisemalla vettä CN-ryhmäksi tai aminoryhmä (muuttuu syanoryhmäksi diatsotoimalla ja kuumentamalla kupari(i)-syanidin kanssa), voidaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi siten, että käytetään kulloinkin tarvittavia tavanomaisia toimenpiteitä (vedenloh-kaisemista, diatsotointia ja kuumentamista kupari-I-suolan kanssa). Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on jo valmis bis-(aryylioksipropanoliamiini)-alkyleenirunko ja ne voidaan valmistaa analogisesti menetelmän I keoissa. Kun A tarkoittaa NH^ryhmää, nämä saadaan tarkoituksen mukaisesti pelkistämällä vaataava nitroyhdiste. Jos A on COOH-ryhmä, niin nämä saadaan saippuoimalla syano- tai esteriryhmä. Hydroksialkyy-liryhmä voidaan saada hydrolysoimalla vastaava halogeenialkyyliryhmä tai lohkaisemalla asyylioksielkyyliryhmä hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti.
6. Yleiskuvan XII mukaiset yhdisteet \ / 2 2 2 " 2 (XII) jossa R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa. ^ ^ 59391 7. Yleiskaavan Xlla mukaiset yhdisteet Z-CH -NH-(CH_) -NH-CH-Z (Xlla) 2 2 n 2 jossa n ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fenolien tai niiden suolojen kanssa, jolloin fenolien yleiskaava XIII on i1 A_.
\_ / (XIII) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleiskaavojen II-XIII mukaiset lähtöaineet ovat jo osaksi tunnettuja. Mikäli ne eivät ole tunnettuja, ne voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin. Siten esimerkiksi yleiskaavan II mukainen epoksidi voidaan saada antamalla vastaavan yleiskaavan XIII mukaisen fenolin tai sen suolan (parhaiten alkalisuola) reagoida epikloorihydriinin kanssa, yleiskaavan II mukainen halogeenihydriini voidaan saada siitä lohkaisemalla vastaavalla halogeenivetyhapolla Hai.
Yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet saadaan tarkoituksen mukaisesti saattamalla kaavan II mukaiset yhdisteet reagoimaan ammoniakin kanssa.
Yleiskaavan V mukaiset yhdisteet voidaan saada vastaavista alkoholeista HO-(CH-) -OH
2 n saattamalla ne reagoimaan tavanomaisten halogenointiaineiden, kuten tionyyliklori-din tai fosforipentakloridin kanssa.
Yleiskaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yleiskaavan II mukaisista halo-geenihydriineistä suorittamalla vaihtoreaktio tavanomaisten asylointi- tai asetali-sointiaineiden kanssa, kuten asetyylikloridin tai tetrahydropyranyylieetterin kanssa, ja sen jälkeen saattamalla näin saatu yleiskaavan XV mukainen välituote R1 V 7- OCH,-CH-CH„-Hal \=/ ie <«> jossa R^, G ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa.
5 59391
Yleiskaavan VIII mukaiset yhdisteet valmistetaan tarkoituksen mukaisesti saattamalla yleiskaavan II mukaiset yhdisteet reagoimaan diamiinien kanssa, joilla on yleiskaava R_HN-(CH_) -NHR_ (XVI) 2 2 n d jossa R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Yleiskaavan XVI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yleiskaavan III mukaisista yhdisteistä siten, että jälkimmäinen saatetaan reagoimaan tavanomaisten suojaryhmiä muodostavien reagenssien kanssa (esimerkiksi bentsyylibromidi, asetyylikloridi, karbobentsoksikloridi).
Yleiskaavan X mukaisissa yhdisteissä bis-(aryylioksipropanoliamiini)-alkyleenirakenne on jo mukana. Ne voidaan valmistaa kohdassa 2 kuvatulla menetelmällä.
Yleiskaavan XII mukaiset yhdisteet saadaan tarkoituksen mukaisesti saattamalla yleiskaavan VI mukaiset yhdisteet (joiden valmistus on selvitetty edellä) reagoimaan ammoniakin kanssa.
Yleiskaavan Xlla mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yleiskaavan III mukaisista yhdisteistä siten, että jälkimmäinen saatetaan reagoimaan epikloorihydriinin kanssa. Näin saatu kaavan Xlla mukainen halogeenihydriini voidaan muuntaa kaavan Xlla mukaiseksi epoksidiksi vesipitoisella natriumhydroksidilla.
Yleiskaavan I keksinnön mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymetristä hiiliatomia ja ne esiintyvät siten rasemaattina sekä optisina antipodeina. Ne voidaan erottaa optisesti aktiivisilla apuhapoilla, kuten esimerkiksi Di-o, o-p-toluyyli-D-viinihapolla.
Yhdisteet voidaan muuntaa happoadditiosuoloikseen fysiologisesti sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi suolahapolla, bromivetyhapolla, maleiinihapolla, maitohapolla, metaanisulfonihapolla, oksaalihapolla, rikkihapolla tai viinihapolla.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden fysiologisesti sopivilla happoaddi-tiosuoloilla on osoittautunut eläinkokeissa olevan arvokkaita terapeuttisia, erityisesti β-adrenolyyttisiä ja antihypertensiivisiä ominaisuuksia. Erityisen merkityksellinen on mainittujen yhdisteiden aiheuttama kardiselektiivinen sydämen β-resep-toreiden estyminen, niin mainittu (^-vaikutus. Yhdisteitä voidaan käyttää siten ihmisillä sydämen tai sydämen sepelsuonien ja verenpaineen sairausten ehkäisyyn. Erityisen arvokkaita ovat tällöin yhdisteet, joissa R^ on sivuketjuun nähden o-tai p-asemassa oleva tyydyttämätön substituentti kuten CN, etinyyli, allyyli, al-lyylioksi tai propargyylioksi. Vaikutuksen voimakkuuteen vaikuttaa suotuisasti yk- 6 59391 sittäissubstituointi mahdollisesti haarautuneella hydroksialkyyliryhmällä. Myös yhdisteillä, joissa R1 on o- tai p-asemassa sivuketjuun nähden oleva asyyliamino (esimerkiksi asetamido) tai alkyyli- (dialkyyli)-sulfonamido- (tai metyyli- tai dimetyy-lisulfonamido) ryhmä, on arvokas kardioselektiivinen β-estovaikutus. Erittäin hyvin kardioselektiivisesti tehokkaita ovat myös yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa COOH-ryhmää p-asemassa. Erityisen arvokas on esimerkiksi N,N'-bis/2-hydroksi-3-(2-syanifenoksi)-l-propyyli/-l,6-heksametyleenidiamiini.
Keksinnön mukaisten aineiden yksittäisannos on 1-300 mg, parhaiten 1-60 mg (oraalisesti) tai 0,1-30 mg (parenteraalisesti).
Farmakologiset vertailukokeet.
Vertailukokeissa tutkittiin seuraavan kaavan
R1 y/-\ 0H °H ,-. R
0-CH2-CH-CH2-NH(CH2)n-HH-CH2-CH-CH2-0 mukaisten yhdisteiden isoprotereonooli-antagonistinen vaikutus uretaninarkoosin alaisiin marsunpoikasiin. Kokeissa saatiin seuraavansa taulukossa esitetyt tulokset.
R^ Rg n isoproterenoli-antagonis- __tinen vaikutus_ DE-OS 1.901.5^9
3-CH3 H k 0 x DCI
2-Br H 1* 0 x DCI
2- CH3 3-CH3 U 1,8 x DCI
3- CH3 5-CH3 U 1 x DCI
3-C1 H U 3,U x DCI
3-C1 5-C1 h 2,5 x DCI
2-Br H 2 1 x DCI
2- C1 5-CH3 6 0,6 x DCI
3- OCH3 H 6 0,6 x DCI
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet
2-0-CH2-CH«CH2 H 2 26 x DCI
2-CH H 6 6l x DCI
1*-C0-CH3 H 2 33 x DCI
3“OH H 6 9 x DCI
2-CN H 7 8,7 x DCI
59391
Vertailuyhdisteenä käytettiin dikloori-isoprotereonoolia (DCI), jonka vaikutukselle taulukossa on annettu arvo 1.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä:
Esimerkki 1 N^-bis-Z^-hydroksi-S-^-allyylifenoksij-l-propyyliJ-l·, 2-etyleenidiamiini · 2 HC1 (menetelmä 1) 19 g (0,1 moolia) l-(2-allyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 150 ml:aan etanolia, lisätään 3 g (0,05 moolia) etyleenidiamiinia ja keitetään 2 tuntia ref-luksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon. Liukenemattomat osat erotetaan ja vesiliuos säädetään alkali-seksi natriumhydroksidilla. Saostuneet emäksiset osat uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetterin poistislaamisen jälkeen jäljelle jää 13 g jäännöstä, joka liuotetaan pieneen määrään etanolia. Liuokseen lisätään eetteripitoista suolahappoa. Saostunut hydroklo-ridi kiteytetään uudelleen etanolista kahdesti sen jälkeen jauhetaan vedessä, erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 4,5 g, Sp.: 248-251°C.
Esimerkki 2 N,N,-bis-/2-hydroksi-3-(2-syanofenoksi)-l-propyyli/-l,4-diamino-butaani·2 HC1 (menetelmä 1) 20 g (0,114 moolia) l-(2-syanofenoksi)-2,3-epoksipropaania ja 3,7 g (0,042 moolia) 1,4-diaminobutaania keitetään refluksoiden 2 tuntia 100 ml:ssa etanolia. Metanolin poistislaamisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös liuotetaan etanoliin ja tehdään happameksi eetteripitoisella suolahapolla. Saostuneet kiteet kiteytetään uudelleen metanolista.
Sp.: 227-228°C, saanto 3,5 g.
Analogisesti esimerkin 2 kanssa (menetelmä 1) valmistettiin seuraavat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet vastaavasta yleiskaavan II mukaisesta epoksidista ja vastaavasta kaavan III mukaisesta alkyleenidiamiinista: 8 59391 n Hydrokloridin sulamispiste
2-CN 2 212-215°C
2-0-CH2-CH«CH2 6 133-137°C
2-CN 8 193-195°C
2-CN 5 202-20ä°C
2-CN 3 219-220°C
2-CN 7 287-190°C
2-0-CH »CH2 6 86-89°C (emäs)
1+-CN 6 210-211°C
U-C2H5~CO- 2 ll*5-lU8°C (emäs)
Esimerkki 3 N.Nl-bis-/2-hydroksi-3-(2-allyylioksifenoksi)-l-propyyli/-l,2-etyleeni-diamiini,2 HC1 (menetelmä 1) 10,3 g (0,05 moolia) l-(2-allyylioksifenoksi)2,3-epokeipropaania ja 1,5 g (0,025 moolia) etyleenidiamiinia keitetään refluksoiden 2 tuntia 100 ml:ssa etanolia. Liuottimen poistislaamisen jälkeen kiinteä jäännös (12, 6 g) kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Emäs liuotetaan metanoliin ja lisätään eet-teripitoista suolahappoa. Kiteytyvä hydrokloridi kiteytetään vielä kerran metanolista. Saanto 3,1+ g, Sp.; 188-190°C.
Esimerkki k N,N,-bis-(2-hydroksi-3~(2-syanofenoksi)-l-propyyli/-1.6-heksametyleenidiamiini*2 HC1 (menetelmä 1) 87.5 g (0,5 moolia) l-(2-syanofenoksi)-2,3~epoksipropaania ja 29 g (0,25 moolia) heksametyleerlidiamiinia liuotetaan 750 ml:aan metanolia ja kuumennetaan refluksoiden ja kiehuttaen 3 tuntia. Liuottimen poistislaamisen jälkeen jäännös jauhetaan noin 700 ml:n kanssa laimeaa suolahappoa, liukenemattomat osat erotetaan. Vesifaasi fraktioidaan natriumhydroksidilla, säädetään alkaliseksi, jolloin pH-arvojen 7,5 ja 8.5 välillä saostuva emäksinen osa otetaan eetteriin ja pestään vedellä. Kuivaamisen ja eetterin tislaamisen jälkeen jäljelle jää noin 16 g emästä, joka liuotetaan metanoliin ja tehdään happameksi alkoholipitoisella suolahapolla. Lisäämällä eetteriä saostuu 9 g analyysipuhdasta hydrokloridia, jonka sulamispiste on 200-203°C.
Esimerkki 5 9 59391 N.jr-biB-isopropyyli-N.H’-bis^-hydroksi-S-^-Byanofenoksi )-l-propyyli/-l ,6-heksame-tvleenidiamiini·2 HC1 (menetelmä 2) 11,7 g (0,05 moolia) l-(2-syanofenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli ja 6,1 g (0,025 moolia) 1,6-dibromihekeaania kuumennetaan refluksoiden ja samalla sekoittaen dO ml:ssa etanolia, kun aniksina on 5 g (0,06 moolia) natriumbikarbonaattia. 20 tunnin kuluttua liuotin tislataan pois, jäännös jauhetaan laimean natriumhydroksidin kanssa ja emäksiset osat otetaan kloroformiin. Orgasminen fernsi pestään vedellä ja kuivataan natriurasulfaatilla. Kloroformin poistislaamisen jälkeen viskoosinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafieesti. Emäs liuotetaan pieneen etanolimäärään ja lisätään eetteripitoista suolahappoa. Hydrokloridi kiteytyy eetterin lisäämisen jälkeen. Saanto U,5 g, sp.: l89“192°C.
Esimerkki 6 N «N1-bi s-/2-hydroksi-3-(U-sysmo fenoksi)-l-propyyli/1,6-heksametyleenidiamiini·2 HC1 (menetelmä 5) 1. Seoksen A valmistus: l,llU g (0,0025 moolia) N,N,-bis/2-hydroksi-3~/i+~aminofenoksi)-l-propyyli/-l,6-hek-sametyleenidiamiinia liuotetaan 2 ml:aan väkevää suolahappoa ja 10 ml:aan vettä, tiputetaan mukaan liuos, jossa on 0,67 g (0,01 moolia) NaNo2 5 ml:ssa vettä, 5°C:ssa ja annetaan seistä 30 minuuttia 10°C:ssa.
2. Seoksen B valmistus: 2,5 g CuSO^'5 HgO ja 2,6 g KCN liuotetaan 15 oil:aan vettä ja kuumennetaan 90°C:een. Tähän kuumaan liuokseen B tiputetaan samalla sekoittaen liuos A ja senjälkeen jälki-sekoitetaan 30 minuuttia 80-90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen säädetään alkaliseksi natriumhydroksidilla ja orgaaniset osat otetaan kloroformiin. Kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla senjälkeen tislataan kloroformi pois. Jäännös liuotetaan etanoliin, tehdään happameksi eetteripitoisella suolahapolla ja lisätään eetteriä. Hydrokloridi kiteytyy hitömisti. Eristämisen jälkeen se kuivataan.
O · · · · ·
Sp.: 20J-209 C. Aine on identtinen oienetelmän 1 mukaisesti saadun yhdisteen kanssa. Seossulami spi ste: 207~210°C.
*/ 59391 10
Esimerkki 7 N,Ν'-bis-/2-hydroksi-3-(2-syanofenoksi)-l-propyyli/-lt6-heksametyleenidiamiini·2 HC1 (menetelmä 6) 1,45 g (0,005 moolia) l-(2-syanofenoksi)-3-(6-aminoheksyyliamino)-2-propanolia 20 ml:ssa metanolia ja 0,88 g (0,005 moolia) l-(2-syanofenoksi)-2,3-epoksipropaania kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännös jauhetaan laimean suolahapon kanssa. Aktiivihiilellä suodattamisen jälkeen suodokseen lisätään varovasti natriumhydroksidia. pH-välillä 7,5-8,5 saostuva emäksinen osa otetaan eetteriin, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetteri tislataan pois, jäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja lisätään eet-teripitoista suolahappoa. Kiteytyy väritön hydrokloridi, jonka sulamispiste on 199-202°C. Se on identtinen menetelmän 1 (esimerkki 4) mukaisesti saadun valmisteen kanssa.
Esimerkki 8 N,N1-bis-/l-(2-allyyljoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli-3/-etyleeni-1,2-djämiini·2 HC1 (menetelmä 3) 8 g (0,028 moolia) l-(2-allyylioksifenoksi)-3-bromi-2-propanolia lisätään hitaasti 7,9 g:aan (0,09 moolia) dihydropyraania samalla sekoittaen ja jäähdyttäen ja kun mukana on katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa, jolloin lämpötila pidetään 40°C:ssa. Sen jälkeen kun on edelleen lämmitetty 30 minuuttia 40°C:ssa, lisätään 100 ml bentseeniä ja tiputetaan 1,7 g (0,028 moolia) etyleenidiamiinia. Sen jälkeen kun on kuumennettu 6 tuntia 80°C:ssa, jäähdytetään, pestään kahdesti vedellä ja orgaaninen faasi erotetaan. Bentseenin poistislaaminen jälkeen jäljelle jää 10,9 g jäännöstä. Tämä liuotetaan 30 ml:aan laimeaa suolahappoa ja kuumennetaan 30 minuuttia 60-70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen säädetään alkaliseksi natriumhydroksidilla, uutetaan kloroformilla ja pestään vedellä. Sen jälkeen kun on kuivattu natriumsul-faatilla kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan pylväsgeelikolonnilla. Puhdas emäs tehdään happameksi pienessä määrässä etanolia alkoholipitoisella suolahapolla ja hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eetteriä. Erottamisen jälkeen kiteet kiteytetään vielä kerran uudelleen alkoholi/eetteristä. Sulamispiste 187-190°C. Seossulamispiste esimerkissä 3 mainitun aineen kanssa 186-190°C.
Esimerkki 9 11 59391 M.N'-bis-/l-(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli-3/-propyleeni-l ,3-diamiini (menetelmä 7) 9,25 g (0,1 moolia) epikloorihydriiniä liuotetaan 50 ml:aan etanolia ja lisätään 30 ml:aan etanolia liuotettua propyleeni-l,3-diamiinia 3,7 g ja lämmitetään 2 tuntia 55°C:ssa samalla sekoittaen. Senjälkeen tislataan liuotin pois ja jäännös puhdistetaan pylväsgeelikolonnilla. I*,2 g (0,02 moolia) eristettyä N,N’-bis-(2-hydroksi-3-klooripropyyli-l)-propyleeni-l,3~diamiinia liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja lisätään samalla sekoittaen liuos, jossa on U,8 g (0,0U moolia) 2-syanofenolia ja 2,2 g (kaliumhydroksidia (0,0k moolia) 30 ml:ssa metanolia. Senjälkeen kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden ja kiehuttaen. Liuottimen poistislaamisen jälkeen reaktioseos erotetaan piihappogeelikolonnilla. Haluttua tuotetta sisältävä jae puhdistetaan, tislataan liuotinseos pois, jäännös liuotetaan pieneen määrään etanolia ja lisätään eet-teripitoista suolahappoa. Erottuvien värittömien kiteiden sulamispiste on 217~220°C.
Esimerkki 10 M,B*-his/3-(2-syanofenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli/-1«6-heksametyleeni-diamiini»2 HC1 (menetelmä 4) 7,2 g (0,01 moolia) N,N,-bis-/3-(2-syanofenoksi)-2--hydroksi-l-propyyli/-N,N,-dibent-syyliheksametyleeni-l,6-diamiini*2 HC1 hydrataan 200 ml:ssa metanolia paineessa 5 atu ja lämpötilassa 60°C palladiumhiilellä, kunnes teoreettinen määrä vetyä on kulunut. Katalyytin erottamisen jälkeen liuotin tislataan pois ja kiinteä jäännös kiteytetään kahdesti uudelleen etanolista lisäämällä eetteriä. Saanto: 3,U g, sp.: 200-203°C.
; C;
Claims (2)
12 59391 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien, raseemisten bis-alkanoliamiinien, joiden yleiskaava on Rl / \~OCH2“CHOH-CH2-NH-(CH2 )n- nh-ch2-choh-ch2-o-/ ^ WII) jossa R^ tarkoittaa syano-, hydroksi-, alempialkenyylioksi- tai alempialkanoyyliryhmää ja n tarkoittaa kokonaislukua 2-8, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka yleiskaava II on Λ ^ Vo-ch2-z m) jossa R, tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on -CH -CH0 tai V2 -CHOH-CI^-Hal (Hai = halogeeniatomi), saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen alkyleenidiamiinin kanssa h2n-(ch2)-nh2 (m) jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka yleiskaava IV on /^-0-CHrCH-CH2-NH2 (m OH jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleis- 13 59391 kaavan V mukaisen alkyleenidihalogenidin kanssa HaHCH2)n-Hal (Y) jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdisteessä, jonka yleiskaava VII on Ä Ä ^ ^-OCH2-CH-CH2-NH-(CH2)n- NH-CH2-CH-CH20-f J (YH) 0Θ 0Θ jossa R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja G on helposti hydrolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, ryhmä G korvataan vedyllä, tai d) yhdisteessä, jonka yleiskaava on Λ A f VOCH2-CHOH-CH2-N-(CH2 )n-N-CH2-CH0H-CH2-0- f J (ΥΕΠ) r2 r2 jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on helposti lohkaistavissa oleva aminosuojaryhmä, suojaryhmä R2 korvataan vedyllä, tai e) yhdisteet, joiden yleiskaava X on A A ^^~0-CH2-CH-CH2-NH-(CH2)n-NH>CH2-CH-CH^O- / (X) OH OH jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Λ on ryhmäksi r?L muunnettava ryhmä, muunnetaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi muuntamalla Λ ryhmäksi , tai f) yhdisteet, joiden yleiskaava XII on 14 59391 Λ f V— OCH2-CHOH-CH2-NH-(CH2)-NH2 (2H) jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä# saatetaan reagoimaan yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa, tai g) yhdisteet, joiden yleiskaava Xlla on Z-CHj NH-(CH2 )n-NH -CH2-Z (ΧΠα) jossa n ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fenolien, joilla on yleiskaava XIII R1 ^"\-0H (SH) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai niiden suolojen kanssa ja jollakin menetelmällä a) - g) saatu emäs muunnetaan haluttaessa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen saattamalla ne reagoimaan sopivien happojen kanssa. 15 59391 Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma, racemiska bis-alkanolaminer med den allmänna forraeln I där R^ avser en cyano-, hydroxi-, lägrealkenyloxi- eller lägrealkanoyl-grupp och n är ett heltal 2-8, samt deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) förening med den allmänna formeln II f)-0-CH2-Z (H) där har ovan angiven betydelse och Z är -CH^ -CH2 e^er -CHOH-CH2-Hal (Hai = halogenatom), omsättes med alkylendiamin med den allmänna formeln III H,N-{CH,) -NH, ( HI ) i i n l där n har ovan angiven betydelse, eller b) förening med den allmänna formeln IV A / \-o-ch,-ch-ch,-nh9 \ / I (ΕΠ OH där R^ har ovan angiven betydelse, omsättes med alkylendihalogenid 16 59391 med den allmänna formeln V HaMCHj )n~Hal lYj där n och Hal betyder sarana som ovan, eller c) i föreningen med den allmänna formeln VII R Rl - 0CH2- CH- CH2- NH-(CH2)n - NH - CH^CH - CH'O ( OG OG där R^ och n har ovan angiven betydelse och G är en lätt hydrolytiskt avspjälkbar grupp, gruppen G ersättes med väte, eller d) i föreningen med den allmänna formeln R! Rl OCH-CHOH-CH-N-tCHj- N-CH-CHOH-CH-0-^"^ ΠΠΠ) R2 R2 där R·^ samt n har ovan angiven betydelse och R2 är en lätt avspjälkbar aminoskyddsgrupp, ersättes skyddsgruppen R2 med väte, eller e) föreningar med den allmänna formeln X A A
0-CH2-CH -CH2-NH-(CH2) - NH-CH2-CH- CH^O~(2) OH OH där R^ samt n har ovan angiven betydelse och A är en tili grupp cverförbar grupp, ρά känt sätt överföres tili föreningar enligt formel I genom att överföra A tili grupp R^, eller f) föreningar med den allmänna formeln XII
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR157273X | 1935-11-15 | ||
| FR157273X | 1935-11-15 | ||
| DE2210620 | 1972-03-06 | ||
| DE19722210620 DE2210620C2 (de) | 1972-03-06 | 1972-03-06 | Bis-Phenoxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE19722260620 DE2260620A1 (de) | 1972-12-11 | 1972-12-11 | Messerturbomuehle |
| DE2260620 | 1972-12-11 | ||
| DE19722260444 DE2260444A1 (de) | 1972-12-11 | 1972-12-11 | Neue bis-alkanol-aminderivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2260444 | 1972-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59391B FI59391B (fi) | 1981-04-30 |
| FI59391C true FI59391C (fi) | 1981-08-10 |
Family
ID=27431439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI667/73A FI59391C (fi) | 1935-11-15 | 1973-03-05 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma racemiska bisalkanolaminer och deras syraadditionssalter |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3888898A (fi) |
| JP (1) | JPS5825657B2 (fi) |
| AT (5) | AT325023B (fi) |
| CH (7) | CH601182A5 (fi) |
| DK (1) | DK141660C (fi) |
| ES (7) | ES412333A1 (fi) |
| FI (1) | FI59391C (fi) |
| FR (1) | FR2175055B1 (fi) |
| GB (1) | GB1431341A (fi) |
| NL (1) | NL7303097A (fi) |
| NO (1) | NO137049C (fi) |
| SE (1) | SE413402B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3975539A (en) * | 1935-11-15 | 1976-08-17 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Pharmaceutical compositions containing an N,N-bis-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-alkylenediamine and method of use |
| US4024281A (en) * | 1972-05-26 | 1977-05-17 | Smithkline Corporation | N,N-bis[2-(3-substituted-4-hydroxyphenyl)-ethyl or -2-hydroxyethyl]-polymethylenediamines |
| US4041074A (en) * | 1973-07-19 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | 1-Hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives |
| US4029783A (en) * | 1973-08-03 | 1977-06-14 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | N-substituted 1-amino-3-phenoxy-propan-2-ol compounds and therapeutic compositions containing them |
| FI65987C (fi) * | 1973-12-12 | 1984-08-10 | Ici Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat |
| US4041075A (en) * | 1973-12-12 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Phenoxy-alkanolamine derivatives |
| US4139623A (en) * | 1974-05-14 | 1979-02-13 | C-G Corp. | Cyclic-substituted derivatives of 1-amino-2-propanol |
| DE2555920C2 (de) * | 1974-12-24 | 1983-12-15 | Rohm and Haas Co., 19105 Philadelphia, Pa. | Mehrzweckzusatz für Benzin und eine ihn enthaltende Kraftstoffmischung |
| US4013777A (en) * | 1975-08-22 | 1977-03-22 | Smithkline Corporation | Bis-phenoxypropanolamines |
| FR2330383A1 (fr) * | 1975-11-06 | 1977-06-03 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| IE47053B1 (en) * | 1977-05-23 | 1983-12-14 | Ici Ltd | Cardiac stimulants |
| US4163053A (en) * | 1977-12-27 | 1979-07-31 | Schering Corporation | Anti-hypertensive 5-[2-(substituted anilinoalkylamino)-1-hydroxyalkyl]salicylamides |
| US4351848A (en) * | 1978-03-16 | 1982-09-28 | Drug Science Foundation | 1-((1-Methylethyl)amino)-3-(((4-alkylthio)1-naphthalenyl)oxy)-2-propanol |
| DE3068678D1 (en) * | 1979-08-10 | 1984-08-30 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4342783A (en) * | 1980-06-30 | 1982-08-03 | Synthelabo | Anti-glaucoma agent |
| US4945182A (en) * | 1985-12-24 | 1990-07-31 | Merck & Co., Inc. | Oculoselective beta-blockers |
| US4751278A (en) * | 1987-04-29 | 1988-06-14 | Ciba-Geigy Corporation | Adducts of monoepoxides and selected diamines |
| US6001824A (en) * | 1988-02-08 | 1999-12-14 | The Trustees Of Columbia University | Butyryl-tyrosinyl spermine, analogs thereof and methods of preparing and using same |
| WO1989007098A1 (en) * | 1988-02-08 | 1989-08-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of | Butyrl-tyrosinyl spermine, analogs thereof and methods of preparing and using same |
| JP3356289B2 (ja) * | 1995-06-26 | 2002-12-16 | コンキャット リミティド | 第一遷移系列元素に対してキレート化親和性および選択性のある化合物とその医療および診断への使用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459782A (en) * | 1963-08-26 | 1969-08-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes |
| US3541130A (en) * | 1967-02-06 | 1970-11-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
| DE1901549B2 (de) * | 1968-09-30 | 1978-04-13 | Veb Fahlberg-List, Chemische Und Pharmazeutische Fabriken, Ddr 3011 Magdeburg | N,N'-Bis-[3-(2'-äthoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl] -ethylendiamin, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis |
| BE754604A (fr) * | 1969-08-08 | 1971-02-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Le 1-(2-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ethyl-aminopropane et ses sels |
-
1973
- 1973-02-22 AT AT132074A patent/AT325023B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-22 AT AT131774A patent/AT323132B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-22 AT AT157273A patent/AT326107B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-22 AT AT131674A patent/AT323131B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-22 AT AT131874A patent/AT325022B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-27 US US336269A patent/US3888898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-01 CH CH302173A patent/CH601182A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-01 CH CH614676A patent/CH599924A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-01 CH CH614876A patent/CH605633A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-01 CH CH614776A patent/CH605630A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-01 CH CH614976A patent/CH605634A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-01 CH CH615076A patent/CH605631A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-05 DK DK117273A patent/DK141660C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-03-05 SE SE7303063A patent/SE413402B/xx unknown
- 1973-03-05 ES ES412333A patent/ES412333A1/es not_active Expired
- 1973-03-05 JP JP48025943A patent/JPS5825657B2/ja not_active Expired
- 1973-03-05 NO NO878/73A patent/NO137049C/no unknown
- 1973-03-05 FI FI667/73A patent/FI59391C/fi active
- 1973-03-06 NL NL7303097A patent/NL7303097A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-03-06 FR FR7307886A patent/FR2175055B1/fr not_active Expired
- 1973-03-06 GB GB1089673A patent/GB1431341A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-10-23 ES ES431264A patent/ES431264A1/es not_active Expired
- 1974-10-23 ES ES431263A patent/ES431263A1/es not_active Expired
- 1974-10-23 ES ES431266A patent/ES431266A1/es not_active Expired
- 1974-10-23 ES ES431265A patent/ES431265A1/es not_active Expired
- 1974-10-23 ES ES431261A patent/ES431261A1/es not_active Expired
- 1974-10-23 ES ES431262A patent/ES431262A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-05-17 CH CH615176A patent/CH605632A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3888898A (en) | 1975-06-10 |
| ATA157273A (de) | 1975-02-15 |
| CH601182A5 (fi) | 1978-06-30 |
| NL7303097A (fi) | 1973-09-10 |
| DK141660C (da) | 1980-10-20 |
| AT323131B (de) | 1975-06-25 |
| AU5294473A (en) | 1974-09-12 |
| JPS48103532A (fi) | 1973-12-25 |
| ES412333A1 (es) | 1976-01-01 |
| CH599924A5 (fi) | 1978-06-15 |
| NO137049C (no) | 1977-12-21 |
| CH605634A5 (fi) | 1978-10-13 |
| CH605630A5 (fi) | 1978-10-13 |
| AT325022B (de) | 1975-09-25 |
| DK141660B (da) | 1980-05-19 |
| CH605632A5 (fi) | 1978-10-13 |
| AT325023B (de) | 1975-09-25 |
| ES431262A1 (es) | 1977-02-01 |
| SE413402B (sv) | 1980-05-27 |
| ES431261A1 (es) | 1977-02-01 |
| AT326107B (de) | 1975-11-25 |
| FI59391B (fi) | 1981-04-30 |
| NO137049B (no) | 1977-09-12 |
| GB1431341A (en) | 1976-04-07 |
| ES431265A1 (es) | 1976-10-16 |
| CH605633A5 (fi) | 1978-10-13 |
| FR2175055A1 (fi) | 1973-10-19 |
| AT323132B (de) | 1975-06-25 |
| ES431263A1 (es) | 1977-02-01 |
| CH605631A5 (fi) | 1978-10-13 |
| FR2175055B1 (fi) | 1976-08-13 |
| ES431266A1 (es) | 1976-10-16 |
| JPS5825657B2 (ja) | 1983-05-28 |
| ES431264A1 (es) | 1976-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59391C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma racemiska bisalkanolaminer och deras syraadditionssalter | |
| KR890001545B1 (ko) | 벤자제핀 유도체의 제조방법 | |
| FI69066C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt laempliga syraadditionssalter | |
| FI78479B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider. | |
| US4423049A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines | |
| FI70406C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt karbazolyl-(4)-oxipropanolamin-derivat | |
| US4202978A (en) | (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines | |
| FI66371C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska oxipropanolaminderivater | |
| US4490369A (en) | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use | |
| EP0477778B1 (en) | Benzene, pyridine and pyrimidine derivative | |
| CA1062717A (en) | 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropanes and processes for production thereof | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| NO126734B (fi) | ||
| US5082847A (en) | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility | |
| US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| JPS6330894B2 (fi) | ||
| JPH08268983A (ja) | 中間体として有用なアニリン誘導体 | |
| US4144340A (en) | Basic substituted xanthine derivatives | |
| IL25510A (en) | Phenoxypropylamines,their preparation and use | |
| US4281189A (en) | Sulfonamide intermediates for adrenergic blocking agents | |
| SU440824A1 (fi) | ||
| IE61393B1 (en) | Cyclobutenediones useful as intermediates | |
| US4276294A (en) | Benzofurylpiperazines | |
| NO132835B (fi) | ||
| HU197312B (en) | Process for producing tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient |