DE1618160C3 - l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3alkylaminopropane, ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

2. 1 - (2 -Äthinylphenoxy)- 2 - hydroxy - 3 - tertbutylaminopropan sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung von l-(2-Äthinylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - alkylaminopropanen der allgemeinen Formel

OCH₇-CHOH-CH₇-NH-R

(I)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
C=CH

C^ocH,-;

in der Z die Gruppe

-CHOH-CH₂HaI

35

40

(Hai = Halogenatom) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

45

H₉N-R

(III)

in der R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man

b) 1 -(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropan der Formel

R₁ eine leicht hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Gruppe R₁ durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man

d) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel
C=CH

<ζ\- OCH₂- CH

CH₂ (VI)
Ν—R

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert, oder daß man

e) ein Harnstoffderivat der allgemeinen Formel C=CH

OCH₂- CHOH - CH₂-N-C-NR₂R₃

R O

(VII)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₂ sowie R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste, Aralkylreste oder Arylreste, vorzugsweise Phenylreste, bedeuten, mittels starker Basen oder Säuren hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

4. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel

C=CH

OCH₇—CHOH—CH,—NH—R

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

OCH₂- CHOH-CH₂-NH₂ (IV)

mit einem üblichen Alkylierungsmittel mit 1 bis 4 C-Atomen umsetzt, oder daß man

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel C=CH

ζ\- OCH₂-CH-CH₂-NH-R (V)

Die Erfindung betrifft l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropane und ihre Salze mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften bei Warmblütern, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

60

C=CH

OCH₇-CHOH-CH₇-NH-R

OR₁

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und In dieser Formel bedeutet R einen Alkylrest mit bis 4 C-Atomen.

Die neuen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen e) Hydrolyse eines Harnstoffderivate der allgemeinen

Formelll Formel

(H)

in der Z die Gruppe

-CH

CH,

oder

-CHOH-CH₂HaI

(Hai = Halogenatom) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H₇N-R

(III)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in für derartige Reaktionen üblicher Weise.

b) Einführung des Restes R in das primäre Amin der Formel

C=CH

—CHOH-CH₂-NH₂

(IV)

beispielsweise mittels Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 C-Atomen, in für derartige Reaktionen üblicher Weise.

c) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel

C=CH

OCH₂-CH-CH₂-NH-R (V)
OR₁

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₁ eine leicht hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe (beispielsweise eine Acyl- oder Acetylgruppe) bedeutet, in für derartige Reaktionen üblicher Weise.

d) Hydrolyse eines Oxazolidinons der allgemeinen Formel

C=CH

OCH₂-CHOH-Ch₂-N-C-NR₂R₃

R O

(VII)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R₂ sowie R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste, Aralkylreste oder Arylreste, vorzugsweise Phenylreste, bedeuten, z. B. mittels starker Basen oder Säuren wie NaOH oder HCl.

Die Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis e) sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach bekannten Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Verbindungen der Formel II oder von den Verbindungen der Formel

C=CH

OKt

(VIII)

in der Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise eine Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. Die Epoxide der Formel II lassen sich dabei aus Verbindüngen der Formel VIII durch Reaktion mit Epichlorhydrin herstellen. Die Verbindungen der Formel VIII sind beispielsweise nach der in Bull. ehem. Soc (Japan) 29, (1956), S. 471 (zitiert in CA. 51 (1957), Sp. 8705 b, beschriebenen Methode herstellbar.

Bezüglich der Herstellung der Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis e) wird zusätzlich auf folgende Literaturstellen verwiesen:

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in üblicher Weise, z. B. mit KOH.

Journal of Pharm. med. Chem. Bd. 5,

S. 69 bis 76 (1952),
Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 5,

S. 359 bis 369 (1953),
Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 9,

S. 10 bis 19 (1957),
britische Patentschrift 984 189,
belgische Patentschrift 641 133,
Chemical Abstracts Bd. 58, Sp. 3337e (1962)

sowie
Houben—Weyl, Methoden der Organischen

Chemie, l.und 2. Auflage.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der —CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher jn Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor.

Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die nach den Verfahren a) bis e) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formell können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden.

Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere /?-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen R den Isopropyl- oder t-Butylrest bedeutet, also die Verbindungen l-(2-Äthinylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - isopropylaminopropan und 1 - (2 rÄthinylphenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - tert.butylaminopropan.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. ihrer Säureadditionssalze liegt bei 1 bis 300 mg, (0,016 bis 5 mg/kg) vorzugsweise bei 15 bis 100 mg (0,25 bis 1,66 mg/kg) für die orale Anwendung bzw. bei 0,1 bis 25 mg (0,002 bis 0,40 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, beispielsweise herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

A. Verfahrensbeispiele

Beispiel 1

l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan · HCl

12,8 g l-(2-Äthinylphenoxy)-2,3-epoxypropan, durch Reaktion von 8,9 g (0,075 Mol) 2-Äthinylphenol mit 7,65 g (0,08 Mol) Epichlorhydrin in verdünntem NaOH gewonnen, werden in 120 ml Methanol gelöst und 17,7 g (0,3 Mol) Isopropylamin zugegeben. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 2,5 Stunden auf 60 bis 70° C erwärmt, sodann werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Die Base wird in verdünntem HCl gelöst, über Kohle filtriert und nach Zugabe von NaOH die ausfallende feste Base abgesaugt. Sie wird nochmals aus Essigester/ Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 9,6 g, Fp.: 93 bis 95° C.

Durch Lösen der Base in Acetonitril und Zugabe von ätherischer HCl wird das kristalline Hydrochlorid gewonnen, dessen Schmelzpunkt bei 143 bis 145° C liegt.

Beispiel 2

l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan · HCl

12 g (0,07MoI) l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan werden in 100 ml Methanol gelöst und 18 g (0,025 Mol) tert.Butylamin zugegeben, über Nacht wird bei Raumtemperatur stehengelassen, sodann 2 Stunden auf etwa 60° C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der verbleibende Rückstand in verdünntem HCl gelöst und über Aktivkohle filtriert. Die klare wäßrige Lösung wird dann mit NaOH alkylisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen, die ätherische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und der Äther abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer HCl das Hydrochlorid ausgefällt. Nach der Isolierung des Kristallisats wird noch zweimal aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert, Fp: 172 bis 174° C.

Beispiel 3

l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-sek.butylaminopropan · HCl

Das aus 10,4 g (0,088 Mol) 2-Äthinylphenol und 8,8 g (0,095 Mol) Epichlorhydrin gewonnene rohe l-(2-Äthinylphenoxy)-2,3-epoxypropan (13,8 g) wird in 120 ml Äthanol mit 22 g (0,3 Mol) sek.Butylamin durch zweistündiges Erhitzen umgesetzt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter HCl verrührt, mit Äther extrahiert und die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallende ölige Base wird in Äther aufgenommen, mit H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und der Äther abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus Essigester und Petroläther umkristallisiert. Die Base wird sodann in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl angesäuert und das ausfallende Hydrochlorid isoliert. Ausbeute 7,4 g, Fp: 149 bis 15 Γ C.

B. Formulierungsbeispiele

1. Depotdragees
Kern

l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-

3-isopropylaminopropan · HCl .. 40,0 g

Carboxymethylcellulose (CMC) ... 300,0 g

Stearinsäure 20,0 g

Celluloseacetatphthalat (CAP) 40,0 g

400,0 g

Herstellung der Dragees

Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380-mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.

2. Injektionslösung

Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-

3-tert.butylaminopropan ·

HCl 2,5Teile

Natriumsalz der EDTA

(Äthylendiamintetra-

essigsäure) ·._; ,. 0,2 Teile

Destilliertes Wasser 100,0 Teile

Herstellung

Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 1-ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.

Vergleichsversuch

Die wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanzen wurden durch Messung der Herzfrequenz an lebenden Meerschweinchen in Urethan-Narkose bestimmt. Die jeweils geprüfte Dosis wurde intravenös injiziert. Dann wurde 1 y/kgdes eine Tachycardie verursachenden Sympathicomimeticums Isoproterenol injiziert und die maximale Änderung der Herzfrequenzen beobachtet. (Bestimmung der sogenannten Isoproterenol-antagonistischen Wirkung). Die Prüfung der erfindungsgemäßen Substanz erfolgte beginnend bei 0,1 g/kg nacheinander in 5 ansteigenden Dosen am gleichen Tier. Jede Substanz wurde auf diese Weise an vier verschiedenen Tieren geprüft. Als Standardsubstanz diente das bekannte />'-Adrenolyticum 3,4-Dichlorisoproterenol (DCI), dessen Wirkung gleich 1 gesetzt wurde.

Substanz	Isoproterenol-
10 (als HCl-SaIz)	antagonistische Wirkung
A. Stand der Technik
1 -(1 -Naphthoxy)-2-hydroxy-
15 3-isopropylaminopropan	15-DCI
B. Erfindung
l-(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-
3-isopropylaminopropan	39 · DCI
20 1 -(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.butylaminopropan	89 · DCI

409 617/254

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 1 -(2-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropane der allgemeinen Formel

(I)

/"^OCH₂-CHOH-Ch₂-NH-R

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.