DE1922126C3 - 6,17-Dichlor-A4'6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie - Google Patents
6,17-Dichlor-A4'6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowieInfo
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Description
worin Ri und R2 jedes für sich Wasserstoff oder
beide gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten.
2. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von 6,17-Dichlor-d4*-
pregnadienen der allgemeinen Formel I,
worin Ri und R2 jedes für sich Wasserstoff oder
beide gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende
6«,7«-Epoxysteroide der allgemeinen Formel Il
(H)
worin Ri und R2 die bereits angegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise mit Chlorwasserstoff behandelt und aus dem intermediär gebildeten
6ß,7nt-Chlorhydrin Wasser abspaltet.
4.1 7-Chlor-6<x,7<x-epoxy-16A-methyl-4-pregnen-3,20-dion.
5. IZ-Chlor-eaJa-epoxy-iö
thylen-4-pregnen-3,20-dion.
thylen-4-pregnen-3,20-dion.
CH3
worin Ri und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide
gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten. Verfahren
<o zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel
sowie 6<x,7a-Epoxy-Zwischenprodukte.
Es wurde gefunden, daß die neuen 6,17-Dichlorsteroide
der allgemeinen Formel I starke ovulationshemmende und nur geringe gestagene Wirksamkeit besitzen.
Die folgende Tabelle zeigt die überraschend große Dissoziation zwischen ovulationshemmender und gestagener
Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe am Beispiel des e.^-Dichlor-loa-methyl-^b-pregnadien-S^O-dions
(A) im Vergleich zu den bekannten Handelspräparaten
jo e-Chlor-lZ-acetoxy-^ö-pregnadien-S^O-dion (B) und
17j9-Hydroxy-17«-äthinyl-4-östren-3-on(C).
| ·15 Substanz | Clauberg-Test | Ovulalionshcmmung | Hemmung |
| ρ.ο. | p. 0. | 1%) | |
| Schwellenwert | Dosis | 67 | |
| [mg] | |mg| | 20 | |
| 40 Λ |
0,3 | 1 | 0 |
| β | 0,01 | I | |
| C | 0,13 | 1 | |
Die gestagene Wirkung wurde im peroralen Clauberg-Test geprüft. In der Tabelle wird die zur Erzielung
eines positiven Effekts an infantilen Kaninchen ausreichende Mindestmenge angegeben.
Die ovulationshemmende Wirkung wurde durch Tubeninspektion bei Ratten ermittelt. Es wird der
Prozentsatz an Tieren angegeben, bei denen nach peroralen Gaben von täglich 1 mg über 4 Tage die
Ovulation gehemmt war.
ss Aufgrund der starken antiovulatorischen und der
schwachen gestagenen Wirksamkeit können die neuen Wirkstoffe beispielsweise bei der Behandlung klimakterischer
Beschwerden von großem Nutzen sein. Die neuen Verbindungen können auch zur Konzeptionsverhütung
eingesetzt werden. Als weitere Indikationsgebiete seien folgende gynäkologische Störungen genannt:
Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, Endometriose, glandulärzystische Hyperplasie, Zyklusstörungen, funktionelle
Sterilität usw.
Zum therapeutischen Gebrauch können die neuen Wirkstoffe nach den in der galenischen Pharmazie
üblichen Methoden zu Arzneimitteln verarbeitet werden, indem man die Wirkstoffe mit Träeersubstanzen.
Geschmackskorrigentien, Verdünnungsmitteln oder ähnlichen gebräuchlichen Zusätzen in die gewünschten
Applikationsformen wie Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen oder Lösungen
überführt. Die Konzentration des Wirkstoffs in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform abhängig; so enthalten beispielsweise Tabletten
zur oralen Applikation vorzugsweise 0,1 —10 mg und Lösungen zur parenteralen Injektion 1—20 mg Wirkstoff.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 1
und 100 mg täglich verabfolgen.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von 6,1?-Dichlorsteroiden der allgemeinen
Formel 1
(D
(II)
15
worin Ri und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide
gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 6«,7«-Epoxysteroide
der allgemeinen Formel II üblicher Weise in die Methylengruppe zurückverwandelt
werden. Man kann jedoch die Reaktion an der Methylengruppe vermeiden, wenn man nach einer
bevorzugten Ausführungsiorm nicht Chlorwasserstoff
S selbst, sondern Verbindungen, die während der Reaktion
Chlorwasserstoff bilden, auf das Epoxid einwirken läßt Als Chlorwasserstoff lieferndes Reagens sei
beispielsweise Lithiumchlorid in Gegenwart einer aliphatischen Carbonsäure wie Essig- oder Propionsäure
genannt. Die Umsetzung mit Lithiumchlorid in einer Carbonsäure wird bei 0-50° C, vorzugsweise bei
15-25"C, durchgeführt Unter diesen milden Reaktionsbedingungen
entsteht das 6/J,7«-Chlorhydrin, das zur Wasserabspaltung zweckmäßigerweise zunächst in
einen 7-Sulfonsäureester, beispielsweise in das 7-Mesylat
oder Tosylat, überführt und dann mit einem Alkaliacetat in vorzugsweise Dimethylformamid erhitzt
wird. Die als Ausgangsstoffe benutzten, in der Literatur noch nicht beschriebenen 6,7-Epoxide der allgemeinen
Formel 11 werden beispielsweise wie folgt hergestellt:
A. 17-Chlor-6«,7«-epoxy-16«-methyl·
4-pregnen-3,20-dion
4-pregnen-3,20-dion
3-Äthoxy-3,5,16-pregnatrien-20-on (F. 163— 164°C)
wird in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Kupferchlorid mit Methylmagnesiumbromid zum [3-Athoxy-16a-methyl-3,oi,l
7(20)-pregnatrien-20-yl]-oxymagnesiumbromid umgesetzt, welches mit N-Chlorsuccinimid in
Tetrahydrofuran 17-ChIor-16«-methyl-4-pregrten-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 191-193°C liefert. Die M-Verbindung wird mit Chloranil in tert.-Butanol unter
Erhitzen zur AAb-Verbindung dehydriert. Aus dem so
erhaltenen 17-Chlor-16«-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion
(F. 188-189,5° C) ensteht mit m-Chlorperbenzoesäure
in tert.-Butanol bei 40°C 17-ChIor-6<x,7i%-epoxy-16«-methyl-4-pregnen-3,20-dion(UV:8236
= 11 000).
.1°
40
45
worin Ri und R2 die bereits angegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise mit Chlorwasserstoff behandelt und aus dem intermediär gebildeten 6j3,7a-Chlorhydrin
Wasser abspaltet.
Die Umwandlung der 6λ,7λ- Epoxy verbindung in die
e-Chlor-46-Verbindung geschieht in an sich bekannter
Weise. So kann man beispielsweise durch Behandeln des 6,7-Epoxids mit Chllorwasseraoffsäure in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels die HCI-Anlagerung und die Wasserabspaltung in einem Schritt durchführen. Als
inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise Carbonsäuren, wie Essigsäure und Propionsäure, Kohlenwasserstoffe
wie Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran
infrage. Bei Anwesenheit einer I*,2<x-Methylengruppe
wird bei dieser Methode auch der 1,2-Methylenring unter Bildung einer ΐΛ-Chlormethylgruppe geöffiiei.
Die Chlorinei'riyigruppe muß anschließend in
50
60 B.
l«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion
l«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion
Gemäß A erhaltenes 17-Chlor-16«-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion
wird durch Erhitzen unter Rückfluß mit Selendioxid und Essigsäure in tert.-Butanol zum
17-Chlor-16«-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion (F.
209,5-211,5°C) dehydriert. Zur Einführung der la,2<x-Methylengruppen
wird das 17-Chlor-16«-methyl-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion zunächst bei Raumtemperatur
mit ätherischer Diazomethanlösung umgesetzt, und das aus dem entstandenen 17-Chlor-16at-methyl-4,6-pregnadien[2ot,l«-c]-l'-pyrazolin-3,20-dion
wird mit 70%iger Perchlorsäure in Aceton Stickstoff abgespalten. Das so erhaltene 17-Chlor-16<x-methyl-1 «,2*-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion
(F. 214,5-215,50C) wird mit m-Chlorperbenzoesäure in tert.-Butanol bei 40°C zum
pregnen-3,20-dion (UV: E229 = 12 700) umgesetzt.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern:
1,06 g 17-Chlor-6«,7a-epoxy-16ot-methyl-4-pregnen-3,20-dion
werden in 21 ml Essigsäure bei Raumtemperatur mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und 18
Stunden stehengelassen. Nach Eiswasserfüllung wird der Niederschlag abgesaugt, gewaschen, in Methylenchlorid
aufgenommen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand wird an Silicagel
Chromatographien, und es werden nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 5i0mg ö.'ü-Dichior-ibÄ-me-
thyI-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt
199,5-202° C erhalten. UV: ε284 = 22 000.
1,2 g \7-Ch\or-6ix,7ix-epoxy-\6oi-meu\yl-)x,2<x-methylen-4-pregnen-3,20-dion
werden in 50 ml Essigsäure mit 6 g Lithiumchlorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der
Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem
Eindampfen zur Trockne werden 1,3 g rohes 6/?,17-
Dichlor-7a-hydroxy-16«-methyl-1ix^<x-methylen-4-pregnen-3,20-dion
erhalten.
i,3g rohes 6(5,17-DichIor-7«-hydroxy-16a-nethyll<x,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion
werden in 12 ml abs. Pyridin bei 00C mit 1,3 ml Methansulfochlorid
versetzt und 20 Stunden bei 5" C stehengelassen. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt,
gewaschen und getrocknet. Es werden 1,5 g rohes 6/ϊ,Ι 7-DichIor-7a-mesyloxy-16a-rriethyl-1 <x,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion
erhalten.
1,5 g rohes 6)3-17-Dichlor-7a-mesyloxy-16a-methyl·
loc,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 45 ml
Dimethylformamid mit 4,5 g Natriumacctat 5 Stunden bei 105°C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt,
ίο der Niederschlag abgesaugt, gewaschen, in Methylenchlorid
aufgenommen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel
Chromatographien, und es werden nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 720 mg 6,17-Dichlor-16a-methyl-lo,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 226,5 - 228,5C C erhalten. UV:
C282 = 17 000.
Claims (1)
1. 6,17-Dichlor-A1-t'-pregnadiene der allgemeinen
Formel I
Die Erfindung betrifft e.U-Dichlor-^-pregnadiene
der aligemeinen Formel I
CH,
(D
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691922126 DE1922126C3 (de) | 1969-04-25 | 1969-04-25 | 6,17-Dichlor-A4'6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691922126 DE1922126C3 (de) | 1969-04-25 | 1969-04-25 | 6,17-Dichlor-A4'6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1922126A1 DE1922126A1 (de) | 1970-11-12 |
| DE1922126B2 DE1922126B2 (de) | 1977-09-22 |
| DE1922126C3 true DE1922126C3 (de) | 1978-05-03 |
Family
ID=5732915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691922126 Expired DE1922126C3 (de) | 1969-04-25 | 1969-04-25 | 6,17-Dichlor-A4'6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1922126C3 (de) |
-
1969
- 1969-04-25 DE DE19691922126 patent/DE1922126C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1922126B2 (de) | 1977-09-22 |
| DE1922126A1 (de) | 1970-11-12 |
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