DE1618993B1 - Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-steroiden

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DE1618993B1
DE1618993B1 DE1967S0113470 DES0113470A DE1618993B1 DE 1618993 B1 DE1618993 B1 DE 1618993B1 DE 1967S0113470 DE1967S0113470 DE 1967S0113470 DE S0113470 A DES0113470 A DE S0113470A DE 1618993 B1 DE1618993 B1 DE 1618993B1
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chloroethylthio
formyl
acetate
pregnadiene
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Alberto Consonni
Ugo Pallini
Roberto Sciaky
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das nachstehende Schema veranschaulicht werden:
ClCH2CH2S
CHO
R (H, β-ΟΉ) oder Ketosauerstoff,
R' α-ΟΗ, R" H2, (H, α-ΟΗ) oder (H, Ct-CH3) bedeutet und R' und R" auch
... On^ /CH3
C
CH9X
worin R, R', R" und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säurekatalysators bei Siedetemperatur des Lösungsmittels mit /3-Chloräthylmercaptan umgesetzt wird und das erhaltene 3 - (2' - Chloräthylthio) - 3,5 - pregnadien, in an sich bekannter Weise gelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit einem Formamid und einem Chlorierungsmittel, bei einer Temperatur von O bis 300C nach Vilsmeier umgesetzt und das so erhaltene Produkt nach milder alkalischer Hydrolyse der Reaktionsmischung abgetrennt und gegebenenfalls erhaltene 21-Acyloxyverbindungen in an sich bekannter Weise in die 21-Hydroxyverbindungen übergeführt werden.
CH,X
sein können, und worin
X H oder OY bedeutet, wobei Y den Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen eine gute entzündungshemmende Aktivität bei lokaler Anwendung auf und sind daher in der Therapie sehr nützlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 3-Keto-4-pregnen der allgemeinen Formel
ClCH2CH9S
II
35 CH7X
40
ClCH2CH9S
Im einzelnen besteht das erfindungsgemäße Verfahren darin, daß das Ausgangsmaterial 3-Keto-4-pregnen der Formell mit /J-Chloräthylmercaptan in Lösung eines geeigneten organischen Lösungsmittels und in Anwesenheit eines Säurekatalysators, wie Pyridinhydrochlorid oder -sulfat, p-Toluolsulfon- oder Schwefelsäure, umgesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in wasserfreier Atmosphäre bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 10 bis 30 Stunden durchgeführt. Aus der Reaktionsmischung wird nach an sich bekannten Verfahrensweisen das 3-(2'-Chloräthylthio)-3,5-pregnadien der Formel II abgetrennt und danach in einem Chlor enthaltenden organischen Lösungsmittel, wie Trichlorethylen, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff oder Formamid, gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einem Formamid, wie einem Dialkylformamid, z. B. Dimethylformamid oder Methyläthylformamid, einem Alkylarylformamid, z. B. Methylphenylformamid, oder
einem cyclischen Formamid, in dem das Stickstoffatom ein Teil des Rings ist, z. B. Formylpiperidin, und einem Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, Phosgen, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und ihre Analogen, umgesetzt. Das verwendete Formamid kann der Lösung des Steroids direkt oder in Lösung in einem Chlor enthaltenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem der oben erwähnten, zugesetzt werden.
Die Reaktion findet in einem Temperaturbereich von 0 bis 300C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während 1 bis 5 Stunden statt.
Die erhaltene Reaktionsmischung wird einer milden alkalischen Hydrolyse unterworfen, vorzugsweise mit einer wässerigen Lösung von Natriumacetat, und die erhaltenen Produkte werden durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und weitere Reinigung, vorzugsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, isoliert.
Typische Produkte, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind:
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-ll/?,17a,21-triol-20-on-21-acetat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9 a-fluor-
21-acetat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-ll/3,16a,17a,21-tetrol-20-on-
16,17-acetonid-21-acetat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-
21-hexonat,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-llßl6a,17a-triol-20-on-
16,17-acetonid,
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-
p
20-on-21-acetat.
30
35
40
Ebenfalls typische erfindungsgemäß erhältliche Produkte sind andere 21-Acylderivate, in denen das Acyl den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere das 21-Propionat, 21-Butyrat, 21-Valerat, 21-Caproat, 21-Octanoat, 21-Hemisuccinat, 21-Cyclopentylpropionat.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte zeigen eine gute entzündungshemmende Aktivität und insbesondere eine Dissoziation zwischen der lokalen und systemischen entzündungshemmenden Aktivität ohne unerwünschte Nebeneffekte, die normalerweise bei systemischer Verabreichung in den Produkten auftreten.
Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte wurde nach dem von R ο b e r t A. et al (Acta EndocrinoL, 25, 1957, S. 105 bis 112) beschriebenen Verfahren an Gruppen von Albinoratten mit 8 bis 10 Tieren pro Gruppe bestimmt. Die Verabreichung erfolgte erstens auf auf lokalem Wege (Selye Bausch) nur einmal, zweitens auf lokalem Wege täglich und drittens auf oralem Wege täglich.
In der folgenden Tabelle sind die Werte der effektiven Dosis 50, das ist jene Dosis, in μg ausgedrückt, die 50% der Entzündung in bezug auf nicht behandelte Kontrolltiere, hemmt, im Vergleich zu Dexamethason angegeben.
einmal
lokal		 DE50 täglich
oral
Verbindungen täglich
lokal		 (ig/Tag
184 μΕ/Tag 4,24
Dexamethason 0,56
3-(2'-Chloräthylthio)
6-formyl-9 a-fluor-
3,5-pregnadien-
17a,21-diol-ll,20-dion- 30 >100
21-acetat 0,6
3-(2'-Chloräthylthio)-
6-formyl-9 a-fluor-
3,5-pregnadien-
llß,17a,21-triol-20-on- 19 >300
21-acetat 0,39
3-(2'-Chloräthylthio)-
6-formyl-9 a-fluor-
3,5-pregnadien-
ll/?,16a,17a,21-tetrol-
20-on-16,17-acetonid- 10 >300
21-acetat 0,5
Die klinischen Indikationen sind vorzugsweise: Hauterkrankungen, Ekzeme, Schuppenflechte, Nesselausschlag, allergische Syndrome, rheumatische Arthritis, Gelenksrheumatismus, uratische Arthritis, nephrotische Syndrome, Conjunctivitis, Ophthalmie, Gelenksentzündung und Schockzustände.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können vorzugsweise topisch oder lokal verabreicht werden.
Die therapeutischen Zusammensetzungen enthalten eines oder mehrere der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte mit einer gewissen Menge eines pharmazeutisch verwendbaren flüssigen oder festen Trägers. Die Zusammensetzungen können in Form von Pulvern, Balsamen, Salben, Lösungen oder Emulsionen od. dgl., wie sie zu diesem Zweck gewöhnlich verwendet werden, hergestellt werden. Es können auch Exzipienten verwendet werden, unter denen Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und ihre Analogen am geeignetsten sind.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluordilil
1 g 9a-Fluor-4-pregnen-ll/S,17<z,21-triol-3,20-dion-21-acetat wurde in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst; der kochenden Lösung wurden 0,5 ml /S-Chloräthylmercaptan, 75 mg Pyridinhydrochlorid, 1,3 ml wasserfreies Äthanol zugesetzt und die Reaktionsmischung 20 Stunden am Rückfluß erhitzt, und das gebildete Wasser wurde während der Reaktion durch eine Marcussonsche Apparatur entfernt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, 1 ml Pyridin zugesetzt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft. Der aus 1,1 g rohem 3-(2'-Chloräthylthio) - 9 α - fluor - 3,5 - pregnadien - ίίβ,Πα,21 - triol-20-on-acetat (UV-Absorption bei 268 πΐμ) bestehende Rückstand wurde in 5 ml Dimethylformamid und 3 ml Chloroform gelöst und zu einem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten langes Umsetzen bei Raumtemperatur von 2 ml Dimethyl-
formamid in 2 ml Chloroform mit 1 ml Phosphoroxychlorid hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gekühlt; sodann wurden 2 g Natriumacetat zugesetzt; es wurde Wasser verdünnt und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der aus Aceton—Äther—Petroläther kristallisiert wurde, ergab 250 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9 α - fluor - 3,5 - pregnadien -11/3,17 a,21 - triol - 20 - on-21-acetat, Fp. 227 bis 232°C; xSg»0H = 243 und 338 ιημ; ε = 9000 und 15400; [a]D = -7° (c = 1% in Dioxan).
200 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5 - pregnadien - 11β17α,21 - triol - 20 - on - 21 - acetat wurden in 10 ml Methylalkohol und 5 ml Chloroform in einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Dieser Suspension wurden 50 mg Kaliumhydroxyd, gelöst in 1 ml Wasser, zugesetzt; die Reaktionsmischung wurde 7 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; während dieser Zeit wurde die Lösung des Ausgangsproduktes und das Ausfällen des entsprechenden 21-Alkohols erreicht. Die Mischung wurde mit 0,05 ml Essigsäure neutralisiert, auf ein geringes Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt; das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Heizschrank getrocknet. Es wurden 100 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-lljS,17a,21-triol-20-on erhalten; durch Kristallisieren aus Aceton schmolz es bei 241 bis 242° C; XS1X50"= 244, 339 ιημ; ε = 10 550 und 18 800; [α]ο = -50,5° (c = 1% in Dioxan).
Beispiel 2
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-17 a,21-diol-l l,20-dion-21-acetat
40
1 g 9 a-Fluorcortison-21-acetat wurde in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wurde am Rückfluß erhitzt und das sich während der Reaktion bildende Wasser mit einer Marcussonschen Apparatur entfernt. Darauf wurden 0,5 ml /S-Chloräthylmercaptan, 75 mg Pyridinhydrochlorid und 1,3 ml wasserfreier Äthylalkohol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden am Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und nach Zusetzen von 1 ml Pyridin mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wurden 1,1 g eines Rückstandes mit einer UV-Absorption bei 268 πΐμ erhalten, bestehend aus rohem 3-(2'-Chloräthylthio)-9a-fluor-3,5-pregnadien-17a,21-diol-ll,20-dion-21-acetat. Dieses Produkt wurde in 5 ml Dimethylformamid gelöst und dem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten langes Umsetzen bei Raumtemperatur von 2 ml Dimethylformamid in 2,5 ml Trichloräthylen mit 1 ml Phosphoroxychlorid erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt, abgekühlt, und 2 ml Pyridin wurden zugesetzt; sodann wurde sie mit 100 ml einer 30%igen Natriumacetatlösung verdünnt. Das erhaltene Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung. . ' und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, auf einer Florisil-Säule (Florisil — Handelsname für synthetisches Mg-Silikat) chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde getrocknet und der Rückstand aus Aceton— Äther—Petroläther kristallisiert, wobei 150 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fiuor-3,5-pregnadien - 17a,21 - diol -11,20 - dion - 21 - acetat erhalten wurden, Fp. 227 bis 230°C; λ££5°Η=. 242 und 336 ιημ; e = 11900 und 18 200; [a]0 = -26° (c = 1% in CHCl3).
Beispiel 3
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-
3,5-pregnadien-ll^,16a,17a,21-tetrol-20-on-
16,17-acetonid-21-acetat
1 g 9a-Fluor-4-pregnen-lljS,16a,17a,21-tetrol-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetat wurde in 30 ml wasserfreiem Benzol suspendiert; die Mischung wurde am Rückfluß gehalten und die letzten Spuren von Feuchtigkeit durch eine Marcussonsche Apparatur ^ entfernt. Es wurden 0,5 ml ß-Chloräthylmercaptan, ^ 1,3 ml wasserfreier Äthylalkohol und 100 mg Pyridinhydrochlorid zugesetzt und 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dieser Zeit wurde die Lösung abgekühlt, 1 ml Pyridin wurde zugesetzt, mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wurden 1,1. g rohes 3-(2'-Chloräthylthio)-9 a-fluor-3,5-pregnadien- Ilftl6 α,17α,21 -tetrol-20-on-16,17-acetonid-21-acetat (UV-Absorption bei 270 πΐμ) erhalten, die in 5 ml Dimethylformamid und 5 ml Chloroform gelöst und mit dem Reaktionsmittel umgesetzt wurden, das aus 2 ml Dimethylformamid in 2 ml Chloroform und 1 ml Phosphoroxychlorid hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, worauf 2 g Natriumacetat zugesetzt, mit Wasser verdünnt und das erhaltene Produkt mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock- i net und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und über »Florisil« chromatographiert. Aus den mit Benzol—Äthyläther (95:5) eluierten Fraktionen wurde ein öl erhalten, das nach Kristallisieren aus Aceton—Äther—Petroläther 520 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-llj8,16a,17a,21-tetroi-20-on-16J17-acetonid-21-acetat ergab; Fp. 205 bis 207°'C;X £»*OH=244 und 339 ιημ; ε = 9000 und 18 350; M0 = -7,5° (c = 1% in CHCl3).
Beispiel4
3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5-pregnadien-llß,17a,21-triol-20-on-21-hexanoat
Einer kochenden Lösung von 1 g 9a-Fluor-4-pregnen- 11β,Πα,2ί -triol-3,20-dion-21 -hexanoat wurden 0,5 ml ß-Chloräthylmercaptan, 75 mg Pyridinhydrochlorid und 1,3 ml wasserfreies Äthanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden am Rückfluß gehalten, und das sich bei der Reaktion bildende Wasser wurde mit einer Marcussonschen Apparatur entfernt. Die Mischung wurde abgekühlt, 1 ml Pyridin zugesetzt, mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft. Der aus rohem 3-(2'-Chloräthylthio)-9 a-fiuor-3,5-pregnadien- ίίβ,Πα,ΙΙ - triol - 20 - on - 21 - hexanoat bestehende Rückstand mit einer UV-Absorption bei 268 ηΐμ wurde in 5 ml Dimethylformamid und 3 ml Chloroform gelöst und zu einem Reaktionsmittel zugesetzt, das durch 30 Minuten langes Umsetzen bei Raumtemperatur von 2 ml Dimethylformamid in 2 ml Chloroform mit 1 ml Phosphoroxychlorid erhalten wurde.
Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, in einem Eisbad gekühlt, 2 g Natriumacetat wurden zugesetzt, und schließlich wurde mit Wasser verdünnt. Das Steroid wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und über »Florisil« chromatographiert. Aus den mit Benzol—Äthyläther (95:5) eluierten Fraktionen wurde das 3-(2'-Chloräthylthio)-6 - formyl - 9 α - fluor - 3,5 - pregnadien -11 ß, 17 a,21 - triol-20-on-21-hexanoat isoliert, das bei Kristallisieren aus Äther—Petroläther bei 85 bis 900C schmolz; λ£Η50Η=245 und 338 m(Jl; e = 8040 und 17 200; [ct]0 = -6° (c = 1% in Chloroform).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-steroiden der allgemeinen Formel
    CH2X
    C1CH,CH,S
    CHO
    worin
    R (H, jS-OH) oder Ketosauerstoff,
    R' a-OH,
    R" H2, (H, a-OH) oder (H, a-CH3) bedeutet und R' und R" auch
    CH3 .
    sein können, und worin
    X H oder OY bedeutet, wobei Y den Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt,
    dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 3-Keto-4-pregnen der allgemeinen Formel
    CH,X
    worin R, R', R" und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säurekatalysators bei Siedetemperatur des Lösungsmittels mit jS-Chloräthylmercaptan umgesetzt wird und das erhaltene 3-(2'-Chloräthylthio)-3,5-pregnadien, in an sich bekannter Weise gelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit einem Formamid und einem Chlorierungsmittel, bei einer Temperatur von 0 bis 30°C nach Vilsmeier umgesetzt und das so erhaltene Produkt nach milder alkalischer Hydrolyse der Reaktionsmischung abgetrennt und gegebenenfalls erhaltene 21-Acyloxyverbindungen in an sich bekannter Weise in die 21-Hydroxyverbindungen übergeführt werden.
    109 535/381
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