Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen, welche bei der Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin eine verlängerte systemische entzündungshemmende Wirksamkeit haben.
Verschiedene entzündungshemmende Steroide sind während vieler Jahre für die Behandlung von systemischen Entzündungen angewendet worden. Dabei wurden die meisten oral oder parenteral verabreicht. Viele dieser Corticosteroide haben im allgemeinen nur eine kurze Wirksamkeit im Körper und sind deshalb bei Behandlungen nicht besonders geeignet, wo eine verlängerte systemische Wirksamkeit erwünscht ist Beim Versuch, diesem Problem zu begegnen, wurden relativ schnell wirkende Corticosteroide in pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet, welche den Wirkstoff langsam abgeben, so dass die Dauer der Wirksamkeit des Steroids im Körper verlängert wurde. Für eine zweckmässige therapeutische Verabreichung sind jedoch entzündungshemmende Steroide erwünscht, welche an sich verlängerte systemische Wirksamkeit haben.
Es wurden nun neue 21-Ester von entzündungshemmenden Steroiden der Pregnan-Reihe entdeckt, welche unerwartete und wertvolle Eigenschaften haben, die in der folgenden Beschreibung näher beschrieben werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Dexamethason-21-adamantanl'-carboxylat und seinem 9a-Chlor-Analogon der Formel I
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worin A Hydroxy und B Fluor oder Chlor bedeuten, oder A und B zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen.
Die genannten Verbindungen werden im folgenden der Einfachheit halber als Dexamethasonadamantoat bzw. 9a Chlor-Adamantoat bezeichnet.
Bei der internen Verabreichung, insbesondere bei der Injektion, zeigen die neuen Verbindungen eine unerwartet verlängerte Dauer der entzündungshemmenden Wirkung. Dar über hinaus ist es mit den neuen Verbindungen möglich, eine wesentliche entzündungshemmende Wirkung zu erreichen und dabei die Nebenniere nur teilweise auszuschalten. Bei der internen Verabreichung von bisher bekannten entzündungshemmenden Steroiden in Dosen, die entzündungshemmend wirksam sind, wurde im allgemeinen die Funktionsfähigkeit der Nebennieren vollständig unterdrückt, was die Resistenz des Patienten gegen Stress wesentlich erniedrigte.
Obschon dieser Nachteil der bekannten entzündungshemmenden Steroide durch sorgfältig kontrollierte Dosierung bis zu einem gewissen Grad gemildert werden kann, ist dies in der Praxis schwierig, weil die Wirkungen der Steroide von Person zu Person variieren und oft eine individuelle Studie jedes Patienten nötig ist. Weil die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen die Wirkung der Nebennieren nur teilweise unterdrücken, ist ihre Anwendung in der Medizin praktischer, wenn eine wesentliche entzündungshemmende Wirkung über eine längere Zeit erreicht werden soll, ohne dass man auf die schwierige kontrollierte Dosierung zurückgreifen muss. Die neuen Verbindungen zeigen auch eine besonders nützliche immunsuppressive Wirksamkeit.
Es können pharmazeutische Zubereitungen hergestellt werden, die als wirksamen Bestandteil Dexamethasonadamantoat oder sein 9a-Chlor-Analogon in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Füllstoff enthalten. Weil die erfindungsgemäss hergestellten neuen Steroid Ester an sich eine sehr lange Wirkungsdauer besitzt, ergibt sich der weitere Vorteil, dass man wässrige injizierbare Lösungen herstellen kann und so die Verwendung von öligen Trägern und die damit verbundenen Nachteile vermeiden kann.
Besonders geeignet ist also eine pharmazeutische Zubereitung, die zur Injektion geeignet ist, insbesondere zur subkutanen, intra-muskulären, intra-arteriellen oder intra-venösen Injektion, wobei die wässrige Injektionslösung als wirksamen Bestandteil Dexamethasonadamantoat oder 9a-Chlor-Adaman- toat enthält.
Solche Zubereitungen werden gewöhnlich als Injektions Suspensionen, z. B. auf die übliche Weise mit Hilfe von Dispersionsmitteln, Suspensionsmitteln, Stabilisiernngsmitteln usw., wie es dem Fachmann wohl bekannt ist. In solchen Suspensionen hat das Dexamethasonadamantoat bzw. 9a Chlor-Adamantoat am besten eine durchschnittliche Partikelgrösse von 1 bis 40 ,u, vorzugsweise 1 bis 30
Die erwähnten pharmazeutischen Zubereitungen enthalten vorzugsweise 1 bis 30 mg/ml Dexamethasonadamantoat oder 9a-Chlor-Adamantoat, beispielsweise 2,5, 5, 10 oder 20 mg/ml.
Wenn die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oral oder rectal verabreicht werden sollen, werden geeignete Zubereitungen auf die übliche Weise hergestellt, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Suppositorien.
Wenn besonders lange Wirksamkeit erwünscht ist, können die Wirkstoffe in Depotzubereitungen verabreicht werden, z. B. als auf öl aufgebaute Formulierungen für die Injektion.
Dexamethasonadamantoat oder 9a-Chlor-Adamantoat kann auch zusammen mit einem weiteren entzündungshemmenden Steroid mit kurzzeitiger entzündungshemmender Wirkung, z. B. einem 21-Acetat eines entzündungshemmenden Steroids, vorzugsweise jedoch einem wasserlöslichen Derivat, z. B. einem 21-Phosphat, kombiniert werden. Solche Zubereitungen garantieren sowohl eine sofortige wie auch eine langzeitige Wirksamkeit gegen Entzündungen. Es ist jedoch offensichtlich, dass in solchen Zubereitungen die Nebennieren Wirksamkeit vollständig unterdrückt werden kann, was auf die Wirkung des zusätzlichen Steroids zurückzuführen ist.
Dies kann bis zu einem gewissen Grade vermieden werden, wenn der Anteil des zusätzlichen Steroids relativ niedrig gehalten wird. Bei gemischten Zubereitungen dieser Art hat das vorhandene zusätzliche Steroid vorzugsweise dasselbe Steroidgerüst wie die verwendeten 21-Adamantoatester.
Die Zubereitungen werden vorzugsweise zu Einheitsdosen verarbeitet, welche jede 1 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 40 mg Dexamethasonadamantoat oder 9a-Chlor-Adamantoat enthält. Im allgemeinen ist eine Einheitsdosis von etwa 20 mg praktisch. Im Fall, dass die Einheitsdosis ein zweites schnell wirkendes entzündungshemmendes Steroid enthält, enthalten solche Einheitsdosen 0,25 bis 12 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg des zweiten Steroids, wobei 5 mg besonders geeignet sind.
Als Einheitsdosen kommen z. B. Ampullen, Fiolen zur Injektion, Tabletten, Kapseln, Suppositorien usw., in Frage.
Die Dosierung der Steroide bei der Therapie von Entzündungen des Menschen hängt im allgemeinen unter anderem von der behandelten Krankheit und von der Reaktion des Patienten auf die Droge ab. Im allgemeinen werden die erfindungsgemässen Steroide jedoch z. B. intra-muskulär mit einer Dosis von 5 bis 40 mg, vorzugsweise 10 bis 20 mg, alle 14 oder mehr Tage eingespritzt. Bei der intra-arteriellen Injektion werden die Steroide z. B. mit einer Dosis von 1 bis 20 mg, vorzugsweise 3 bis 6 mg, alle 14 oder mehr Tage verabreicht. Eine orale Verabreichung ist ebenfalls möglich, was gegenüber der intra-muskulären Injektion etwa die vierfache Dosis verlangt.
Bei der Verwendung in der Therapie von Entzündungen bei Tieren hängt die Dosis im allgemeinen nicht nur von der behandelten Krankheit und der Reaktion des Tieres auf die Droge ab, sondern auch von der Art und Grösse des Tieres.
Es kann z. B. ganz allgemein eine Dosis von 0,1 bis 0,5 mg Steroid pro kg Gewicht des Tieres verwendet werden, wobei solche Mengen alle 7 bis 21 Tage verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man zur Herstellung der 9,11-Halogenhydrine entweder eine Verbindung der Formel II
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worin X Fluor oder Chlor bedeutet, mit einem Adamantan-1carbonylhalogenid, mit dem Anhydrid der Adamantan-1-carbonsäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Adamantan-1-carbonsäure und Trifluoressigsäure umsetzt; oder dass man eine Verbindung der Formel III
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in welcher Formel Z eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe oder das Jodatom bedeutet, oder dass man zur Herstellung der 9,11-Bisdehydro-Verbindungen eine Verbindung der Formel IV
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mit einem Salz der Adamantan-1-carbonsäure umsetzt.
Die Umsetzung wird zweckmässig in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines tertiären Amins wie Pyridin, Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin, durchgeführt. Die Umsetzung wird auch zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Athylacetat oder Diäthyläther und vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Erfolgt die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem gemischten Anhydrid von Adamantan-1-carbonsäure und Trifluoressigsäure, so kann dieses zweckmässig in situ durch Verwendung einer Mischung von Adamantan-1-carbonsäure und Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt werden. Dabei arbeitet man zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Wenn die Verbindung der Formel II mit einer Mischung von Adamantan-1 -carbonsäure und Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt wird, so kann die Umsetzung in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure durchgeführt werden.
Als Salze der Adamantan-1'-carbonsäure kommen bevorzugt das Alkalimetallsalz, z. B. das Natrium- oder KaliumsalZ, oder ein Salz eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin, in Betracht; diese werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Äthyl ac etat, Methyläthylketon, Dimethylformamid oder Acetonitril umgesetzt.
Die als Ausgangsmaterial dienenden 21-Jod-Verbindungen der Formel IV können bequem in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung einer entsprechenden 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindung, z. B.
dem 21-Methansulfonat, mit Kaliumjodid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und zweckmässig in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Aceton, Äthylacetat, Methyläthylketon, Dimethylformamid, oder-Acetonnitril. Die vorstehend aufgeführten 21-Sulfonate können durch Behandlung einer entsprechenden 21-Hydroxyverbindung mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylchlorid, z. B. Methansulfonylchlorid, vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, erhalten werden.
Zur Herstellung der 9,11-Bisdehydro-Verbindungen, ausgehend von Verbindungen der Formel V, durch Umsetzung mit einem Salz der Adamantan-1-carbonsäure, arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit einer Quelle für Jodidionen.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt. Die Jodidionenquelle ist zweckmässig ein Alkalimetalljodid, z. B. Natrium- oder Kaliumjodid, und kann in im weiten Bereich variierenden Mengen vorhanden sein, z. B. in katalytischen Mengen oder im t Überschuss. Die Umsetzung wird weiter im allgemeinen bei erhöhter Temperatur ausgeführt.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bedienen sich alle der Einführung der 21-Adamantoylgruppe in eine entsprechende Verbindung, worin die charakteristische Struktur des antiinllam- matorischen Stamm-Steroids vorhanden ist (mit Ausnahme des Falles des 21-Jodsubstituenten in Formel IV).
Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin A und B zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, können zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A eine Hydroxygruppe und B Fluor oder Chlor bedeuten, verwendet werden, indem man die erstgenannte Verbindung hydroxyhalogeniert.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat
Eine Lösung von 3 g Dexamethason in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 7,6 g Adamantancarbonsäurechlorid in 35 ml Tetrahydrofuran und 7 ml Pyridin behandelt und das Gemisch 5t/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird vom festen Material filtriert und im Vakuum auf eine kleine Menge eingedampft. Nach Verdünnen mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung erhält man ein Ö1, das mit Äthylacetat extrahiert wird. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte werden im Vakuum eingedampft und ergeben den rohen mit Adamantancarbonsäurechlorid verunreinigten Ester. Dieser Feststoff wird auf einem Dampfbad in 36 ml Pyridin und 6 ml Wasser 21/2 Stunden erhitzt.
Nach Verdünnen mit Wasser fällt das Adamantancarboxylat an, das nach zweimaliger Kristallisation aus Äthylacetat Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat ergibt; Schmelzpunkt 285 bis 2890 C (Zers.), [JD = + 850 (c = 1,0 in Dioxan), Amaz,.
= 239 um (e = 15 540).
Für C33H42FO6 berechnet: C 71,5 0/0 H 7,8 /0 gefunden: C 71,7 /0 H 7,7 /0
Auf ähnliche Weise können die entsprechenden 9a-Chlor Analoga hergestellt werden.
Das erhaltene Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat kann anschliessend wie folgt umkristallisiert werden:
100 g Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat werden in einem Gemisch von 1100 ml Dimethylacetamid mit 21,6 g Tween 80 gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren zu 7,5 Liter einer 1 vol./vol.-o/oigen wässrigen Benzylalkohollösung zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit entfernt und das suspendierte Material mit Wasser gewaschen und nochmals zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird nochmals entfernt und die Suspension mit Wasser auf 2,0 Liter gebracht. Die Suspension wird dann gesiebt (200 mehr, um das umkristallisierte Dexamethason-21-adamantan-1'-carboxylat zu entfernen.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 21-Adamantoyloxy-steroiden der Formel I
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worin A Hydroxy und B Fluor oder Chlor bedeuten, oder A und B zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der 9,11-Halogenhydrine entweder eine Verbindung der For melII
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worin X Fluor oder Chlor bedeutet, mit einem Adamantan1-carbonylhalogenid, mit dem Anhydrid der Adamantan-1carbonsäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Adamantan-1-carbonsäure und Trifluoressigsäure umsetzt; oder dass man eine Verbindung der Formel m
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in welcher Formel Z eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygrup-
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The present invention relates to a process for the preparation of novel steroid compounds which, when used in human and veterinary medicine, have prolonged systemic anti-inflammatory activity.
Various anti-inflammatory steroids have been used for the treatment of systemic inflammation for many years. Most of them were administered orally or parenterally. Many of these corticosteroids are generally only briefly active in the body and are therefore not particularly useful in treatments where prolonged systemic efficacy is desired. In an attempt to address this problem, relatively fast-acting corticosteroids have been incorporated into pharmaceutical preparations which slow the active ingredient release so that the duration of the effectiveness of the steroid in the body was increased. For appropriate therapeutic administration, however, anti-inflammatory steroids are desired which, per se, have prolonged systemic efficacy.
New 21-esters of anti-inflammatory steroids of the Pregnan series have now been discovered which have unexpected and valuable properties which are further described in the following description.
The present invention accordingly provides a process for the preparation of dexamethasone-21-adamantane'-carboxylate and its 9a-chlorine analog of the formula I.
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wherein A is hydroxy and B is fluorine or chlorine, or A and B together represent a carbon-carbon bond.
For the sake of simplicity, the compounds mentioned are referred to below as dexamethasone adamantoate or 9a chloro adamantoate.
When administered internally, particularly by injection, the new compounds show an unexpectedly prolonged duration of anti-inflammatory activity. In addition, with the new compounds it is possible to achieve a significant anti-inflammatory effect and only partially switch off the adrenal gland. In general, when hitherto known anti-inflammatory steroids were administered internally in doses which are anti-inflammatory, the function of the adrenal glands was completely suppressed, which significantly decreased the patient's resistance to stress.
Although this disadvantage of the known anti-inflammatory steroids can be alleviated to a certain extent by carefully controlled dosing, this is difficult in practice because the effects of the steroids vary from person to person and an individual study of each patient is often necessary. Because the compounds prepared according to the invention only partially suppress the action of the adrenal glands, their use in medicine is more practical when a substantial anti-inflammatory effect is to be achieved over a long period of time without having to resort to the difficult controlled dosage. The new compounds also show particularly useful immunosuppressive activity.
Pharmaceutical preparations can be produced which contain dexamethasone adamantoate or its 9a-chlorine analogue in conjunction with at least one pharmaceutical carrier or filler as the active ingredient. Because the new steroid esters produced according to the invention have a very long duration of action per se, there is the further advantage that aqueous injectable solutions can be produced and thus the use of oily carriers and the disadvantages associated therewith can be avoided.
A pharmaceutical preparation which is suitable for injection, in particular for subcutaneous, intra-muscular, intra-arterial or intra-venous injection, is therefore particularly suitable, the aqueous injection solution containing dexamethasone adamantoate or 9a-chloro-adamantoate as the active ingredient.
Such preparations are usually used as injectable suspensions, e.g. B. in the usual manner with the aid of dispersants, suspending agents, stabilizers, etc., as is well known to the person skilled in the art. In such suspensions, the dexamethasone adamantoate or 9a chloro adamantoate preferably has an average particle size of 1 to 40, preferably 1 to 30
The pharmaceutical preparations mentioned contain preferably 1 to 30 mg / ml dexamethasone adamantoate or 9a-chloro adamantoate, for example 2.5, 5, 10 or 20 mg / ml.
If the compounds prepared according to the invention are to be administered orally or rectally, suitable preparations are prepared in the usual way, e.g. B. in the form of tablets, capsules, granules or suppositories.
If long-term effectiveness is desired, the active ingredients can be administered in depot preparations, e.g. B. as oil based formulations for injection.
Dexamethasone adamantoate or 9a-chloro adamantoate can also be used together with another anti-inflammatory steroid with short-term anti-inflammatory effects, e.g. B. a 21-acetate of an anti-inflammatory steroid, but preferably a water-soluble derivative, e.g. B. a 21-phosphate can be combined. Such preparations guarantee both immediate and long-term effectiveness against inflammation. However, it is evident that in such preparations the adrenal effectiveness can be completely suppressed, which is due to the action of the additional steroid.
This can be avoided to some extent if the level of the additional steroid is kept relatively low. In mixed preparations of this type, the additional steroid present preferably has the same steroid structure as the 21-adamantoate ester used.
The preparations are preferably processed into unit doses each containing 1 to 50 mg, preferably 10 to 40 mg of dexamethasone adamantoate or 9α-chloro-adamantoate. In general, a unit dose of about 20 mg is practical. In the event that the unit dose contains a second fast-acting anti-inflammatory steroid, such unit doses contain 0.25 to 12 mg, preferably 2 to 10 mg of the second steroid, with 5 mg being particularly suitable.
As unit doses come z. B. ampoules, vials for injection, tablets, capsules, suppositories, etc., in question.
The dosage of the steroids in the therapy of inflammation in humans generally depends, inter alia, on the disease being treated and on the patient's reaction to the drug. In general, however, the steroids according to the invention are z. B. injected intra-muscularly at a dose of 5 to 40 mg, preferably 10 to 20 mg, every 14 or more days. In intra-arterial injection, the steroids are z. B. administered at a dose of 1 to 20 mg, preferably 3 to 6 mg, every 14 or more days. Oral administration is also possible, which requires about four times the dose compared to intramuscular injection.
When used in the therapy of inflammation in animals, the dose will generally depend not only on the disease being treated and the response of the animal to the drug, but also on the type and size of the animal.
It can e.g. B. generally a dose of 0.1 to 0.5 mg steroid per kg weight of the animal can be used, such amounts being administered every 7 to 21 days.
The compounds of the formula I are prepared according to the invention by either adding a compound of the formula II to prepare the 9,11-halohydrins
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wherein X is fluorine or chlorine, with an adamantane-1-carbonyl halide, with the anhydride of adamantane-1-carboxylic acid or with the mixed anhydride of adamantane-1-carboxylic acid and trifluoroacetic acid; or that a compound of the formula III
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in which formula Z denotes a hydrocarbyl sulfonyloxy group or the iodine atom, or that a compound of the formula IV is used for the preparation of the 9,11-bisdehyde compounds
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with a salt of adamantane-1-carboxylic acid.
The reaction is expediently carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably a tertiary amine such as pyridine, dimethylaniline or N-methylmorpholine. The reaction is also conveniently carried out in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate or diethyl ether and preferably at an elevated temperature, for example at the boiling point of the solvent used.
If the reaction of the compound of the formula II with the mixed anhydride of adamantane-1-carboxylic acid and trifluoroacetic acid, this can conveniently be prepared in situ by using a mixture of adamantane-1-carboxylic acid and trifluoroacetic anhydride. It is expedient to work in an inert organic solvent such as dioxane or tetrahydrofuran.
If the compound of the formula II is reacted with a mixture of adamantane-1-carboxylic acid and trifluoroacetic anhydride, the reaction can be carried out in the presence of an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid or sulfosalicylic acid.
Preferred salts of adamantane-1'-carboxylic acid are the alkali metal salt, e.g. B. the sodium or potassium salt, or a salt of a tertiary amine, such as triethylamine, pyridine, dimethylaniline or N-methylmorpholine, into consideration; these are preferably reacted in an inert organic solvent such as acetone, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, dimethylformamide or acetonitrile.
The 21-iodine compounds of the formula IV used as starting material can conveniently be prepared in a conventional manner, for example by treating a corresponding 21-hydrocarbylsulfonyloxy compound, e.g. B.
the 21-methanesulfonate, with potassium iodide, preferably at elevated temperature and conveniently in the presence of a solvent, e.g. B. acetone, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, or acetonitrile. The 21-sulfonates listed above can be prepared by treating a corresponding 21-hydroxy compound with a hydrocarbon sulfonyl chloride, e.g. B. methanesulfonyl chloride, preferably in the presence of a tertiary amine such as pyridine or triethylamine, can be obtained.
To prepare the 9,11-bisdehydro compounds, starting from compounds of the formula V, by reaction with a salt of adamantane-1-carboxylic acid, one preferably works in the presence of a source of iodide ions.
This reaction is preferably carried out in a solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide or acetonitrile. The source of iodide ions is conveniently an alkali metal iodide, e.g. Sodium or potassium iodide, and may be present in widely varying amounts, e.g. B. in catalytic amounts or in excess. The reaction is further generally carried out at an elevated temperature.
The processes described above for the preparation of compounds of the formula I all make use of the introduction of the 21-adamantoyl group into a corresponding compound in which the characteristic structure of the anti-inflammatory parent steroid is present (with the exception of the case of the 21-iodine substituent in formula IV ).
Compounds of the formula I obtained in which A and B together represent a carbon-carbon bond can be used to prepare a compound of the formula I in which A is a hydroxyl group and B is fluorine or chlorine, by hydroxyhalogenating the first-mentioned compound.
The following examples serve to illustrate the invention without restricting it.
example 1
Dexamethasone 21-adamantane-1'-carboxylate
A solution of 3 g of dexamethasone in 100 ml of dry tetrahydrofuran is treated with 7.6 g of adamantane carboxylic acid chloride in 35 ml of tetrahydrofuran and 7 ml of pyridine and the mixture is refluxed for 5/2 hours. The cooled solution is filtered from the solid material and evaporated to a small amount in vacuo. After dilution with dilute sodium bicarbonate solution, an oil is obtained which is extracted with ethyl acetate. The washed and dried extracts are evaporated in vacuo and give the crude ester contaminated with adamantane carboxylic acid chloride. This solid is heated on a steam bath in 36 ml of pyridine and 6 ml of water for 21/2 hours.
After dilution with water, the adamantane carboxylate is obtained, which after two crystallization from ethyl acetate yields dexamethasone-21-adamantane-1'-carboxylate; Melting point 285 to 2890 C (dec.), [JD = + 850 (c = 1.0 in dioxane), Amaz ,.
= 239 µm (e = 15,540).
For C33H42FO6 calcd: C 71.5 0/0 H 7.8 / 0 found: C 71.7 / 0 H 7.7 / 0
The corresponding 9a-chloro analogs can be prepared in a similar manner.
The dexamethasone-21-adamantane-1'-carboxylate obtained can then be recrystallized as follows:
100 g of dexamethasone 21-adamantane-1'-carboxylate are dissolved in a mixture of 1100 ml of dimethylacetamide with 21.6 g of Tween 80. This solution is added with stirring to 7.5 liters of a 1 vol./vol./oigen aqueous benzyl alcohol solution. The suspension obtained is centrifuged, the supernatant liquid is removed and the suspended material is washed with water and centrifuged again. The supernatant liquid is removed again and the suspension is brought to 2.0 liters with water. The suspension is then sieved (200 more to remove the recrystallized dexamethasone-21-adamantane-1'-carboxylate.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of 21-adamantoyloxy steroids of the formula I.
EMI3.1
wherein A is hydroxyl and B is fluorine or chlorine, or A and B together represent a carbon-carbon bond, characterized in that either a compound of the formula II is used to prepare the 9,11-halohydrins
EMI3.2
wherein X is fluorine or chlorine, with an adamantane-1-carbonyl halide, with the anhydride of adamantane-1-carboxylic acid or with the mixed anhydride of adamantane-1-carboxylic acid and trifluoroacetic acid; or that a compound of the formula m
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in which formula Z is a hydrocarbon sulfonyloxy group
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