DE2055531B2

DE2055531B2 - Anüdinopenicillansaurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten

Info

Publication number: DE2055531B2
Application number: DE2055531A
Authority: DE
Inventors: Frantz Johannes Lynby Lund (Daenemark)
Original assignee: Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup (Daenemark)
Priority date: 1969-11-11
Filing date: 1970-11-11
Publication date: 1980-01-10
Also published as: FR2073338A1; IL35490A; NL168227C; DK135127C; RO56878A; IT1044209B; NO137826B; JPS518955B1; FI54601B; SU406362A3; IL35490A0; FI54601C; BE758782A; AT301026B; NO137826C; DE2055531A1; FR2073338B1; IE34620B1; ES385437A1; SE397355B

Description

O=C-N-

-CH CO-OH

worin

R, und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Äthoxy-, Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Cyano-, Chlor- oder Carbamoylgruppe substituiert sein kann, eine Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Propargyl-, Cyclopentyl-. Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexylmethyl-. Phenyl-, Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenäthyl-, Bornyl- oder Furfurylgruppe bedeuten; oder

R: und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis lOgliedrigen Ring, der gegebenenfalls außerdem ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, oder eine 2-, 3- oder 'M-Methyl- oder 2,6-DimethvlDiDeridino-' gruppe, eine 4-Methyl- piperation- oder 4-DimethylcarbamoyIpiperazinogruppe darstellen.

sowie die pharmazeutisch »erträglichen Salz« und Ester dieser Verbindungen.

2. 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure und deren Pivaloyloxymethylester.

3. 6-[(Piperidyl-1 -)methylenamino)-penicillansäu-re.

4.6-[(Hexahydro- l(2H)-azocinyl)-methylenamino]-penicillansäure.

5. 6-(N-Äthyl-N-isopropylformamidino-N')-penicillansäure.

6. 6-(N-Methyl-N-cyclopentylformamidino-N')-penicillansäure.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges Derivat eines Amids oder eines Thioamids der allgemeinen Formel II:

N CH=R₅

Ί0

bO

worin Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R₅ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit einem 6-Aminopenicil-H₂N H H

\S = '
C-C

I I

O=C-N-

10

15

20

25

30 CH₁
C-CH₃
-CH
COOR₁

worin COOR4 eine pharmazeutisch verträgliche Estergnippe bedeutet, oder mit einem Silylester der 6-Aminopenicillansäure umsetzt und anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise den Ester zur freien Säure spaltet;
oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel

HNR₁R₂,

worin Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Formamidopenicillansäureesters umsetzt;

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einem 1,1-DihaIogendiiriethyläther umsetzt und anschließend das gebildete Zwischenprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR₁R₂,

worin Ri und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt

8. Verwendung der Amidinopenicillansäurederivate· gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten.

Die Erfindung betrifft Amidinopenicillansäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten.

Es gibt bereits eine sehr große Zahl von Penicillinverbindungen, mit denen bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten große Erfolge erzielt wurden. In neueren Zeiten hat man jedoch leider feststellen müssen, daß immer häufiger Keime und Krankheitserreger gefunden werden, die gegenüber den bekannten Penicillinen und Cephalosporinen resistent sind.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue Penicillansäureverbindungen bereitzustellen, die bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten wirksamer sind als die bekannten Penicilline und Cephalosporine und die insbesondere auch gegenüber solchen Keimen und Krankheitserregern hoch wirksam sind, die sich inzwischen als teilweise oder ganz resistent gegenüber bekannten Penicillinen und Cephalosporinen erwiesen haben.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Amidinderivate der Penicillansäure den besten bisher bekannten Penicillinen und Cephalosporinen zum Teil ganz erheblich überlegen sind. Dies überrascht um so mehr, als man aufgrund der sehr großen Zahl der bisher untersuchten Penicilline zu der Überzeugung gelangt war, daß die wirksamsten Penicilline alleine in der Klasse der Carboxamid-Derivate des Penicillins zu finden sind. Die erfindungsgemäßen Amidinopenicillan-

säurederivate stellen eine ganz neue Klasse von Penicillinen dar.

Die Erfindung betrifft somit Amidinopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel I:

N-CH=N H H R₂ C-C

I I

O=C-N-

^CH₃ C-CH₃ CH CO—OH

(D

worin

R ι und R2 eine Alkylgnippe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Äthoxy-, Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Cyano-, Chlor- oder Carbamoylgruppe substituiert sein y.cnn, eine Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Propargyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenäthyl-, Bornyl- oder Furfurylgruppe bedeuten; oder

Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ²⁾ gebunden sind, einen 5- bis lOgliedrigen Ring, der gegebenenfalls außerdem ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, oder eine 2-, 3- oder 4-Methyl- oder 2,6-Dimethylpiperidinognippe, eine 4-Me- ^!0 thylpipe^razme oder 4-Dimethylcarbamoylpiperazinogruppe darstellen,

sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester dieser Verbindungen. r>

Als besonders wertvoll haben sich die

6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-

penicillansäure und deren

Pivaloyloxymethylester, die

6-[(Piperidyl-l-)-methylenamino]-penicillansäure, 6-[(Hexahydro-l{2H}-azocinyl)-methylenamino]-

penicillansäure, 6-(N-Äthyl-N-isopropylformamidino-N')-

penicillansäure und 4*>

6-(N-MethyI-N-cyclopentylformamidino-N')-

penicillansäure erwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als freie Säuren oder in Form ihrer Salze mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, p-ToluoIsulfonsäure. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure vorliegen. Die 1 feien Säuren können als solche, d. h. als Zwitterionen aber auch als Salze, die mit einer Base gebildet wurden, isoliert werden, Beispiele dafür sind Alkalimetallsalze, Ammonium- oder Aminsalze.

Brauchbare Ester sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Phtnyl-, Benzyl-, y-Phenylpropyl-, 0^-TrichIoräthyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-, Phenacyl-, Cyanomethyl-, Carbäthoxymethyl- oder Dicarbäthoxymethylester oder Acyloxymethylester, deren Acylrest z.B. ein Acety!-, Propionyl-, Butyryl-, Pivaloyl-, Cyclohexylacetyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Picolinyl-, Nicotinyl-, Furylacetylöder Thienylacetylrest ist

Die Erfindung umfaßt alle isomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Forme! I, wobei der 6-Aminopenicillansäurerest die durch den Fermentationsprozeß erhaltene Konfiguration hat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben stark antibakterielle Wirkung, insbesondere gegenüber gramnegativen Bakterien, dabei ist ihre Toxizität äußerst niedrig. Erfindungsgemäß werden daher die Verbindungen der Erfindung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten verwendet Die Wirkung gegenüber gramnegativen Bakterien, beispielsweise CoIi- und Salmonella-Arten, ist wesentlich stärker als beispielsweise die der bekannten Handelsprodukte Benzylpenicillin und Λ-Aminobenzylpenicillin.

Die nachfolgende Tabelle A zeigt das antibakterielle Spektrum von 6-{(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenaminoj-penicillansäure-nydrochloriddihydrat (in der Tabelle bezeichnet als »Erfindung«) ^:m Vergleich mit a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin, abgekürzt als Amp.) und Benzylpenicillin (in der Tabelle bezeichnet als G-Pen.). Die für eine 50%ige Inhibierung des Bakterienwachstums erforderliche Wirkstoffkonzentration ist mit IC» bezeichnet

Tabelle A

gram-positive und gram-negative Stämme

IC₅„(jjg/ml)
Erfindung

Amp.

G-Pcn.

Staph. aureus, Penicillin-empfindlich Stapb. aureus, Penicillinasc-erzeugend Diplococcus pneumoniac EA Streptococcus pyogenes Streptococcus faecalis EI3 Cörynebacterium xerosis FF Listeria Monocytogenes FT Erysipelothrix insidiosa FU Bacillus subtilis KA2 Bacillus megatherium KD Pseudomonas aeruginosa

5,0	0,025	0,016
> 100	S 30	100
3,2	0,01	0,01
0,50	0,013	0,008
>IOO	0,79	3,2
1,6		0,013
50	0,10	0,10
20	0,040	0,025
5,0	0,025	0,010
0,50		0,016
>100	>100	>100

Fortsetzung

sram-positive und gram-negative Stämme	ICso (\|J&/ml)	Amp.	Ci-IYn.
	Erfindung	0.40	0,79
Vibrio comma	0,40	0,50	1,6
Alcaligenes Faecalis	0,63	2,2	32
Escherichia coli, Durchschnitt von 36 Stimmen	0,089	2,0	32
Escherichia coli, HA 2 Leo-Stamm	0,016	26	29
Klebsiella pneumoniae,	0,65
Durchschnitt von 12 Stämmen		1,3	5,4
Proteus, Durchschnitt von 8 Stämmen	0,23	0,4	3,2
Salmonella paratyphi A	0,13	0,63	3,2
Salmonella Schottmuelleri	0,063	0,50	2,5
Salmonella typhimurium	0,063	0,25	2,5
Salmonella abortivoequina	0,040	0.079	0,13
Salmonella hischfeldii	0,016	0,32	1,6
Salmonella cholerasuis	0,16	0,32	2,0
Salmonella typhosa	0,079	0,40	2,5
Salmonella enteritidis	0,16	0,63	5,0
Shigella dysenteriae	0,16	0,79	!0
Shigella flexneri	0,050

In der nachfolgenden Tabelle B sind die Wirksamkeitsdaten einer Anzahl erfindungsgepiäßer Verbindungen denjenigen der beiden Handelspräparate a-Aminobenzylpenicillin und Benzylpenicillin gegenübergestellt Getestet wurden die Verbindungen an dem Escherichia coli-Stamm Leo-HA2.

Tabelle B

Bei- ,;,
spiel

Äthyl

Methyl

Äthyl

lsopropyl
Cyclopentyl Cyclohexyl Benzyl

Z₁R₂N

OH OH OH OH OH

Piperidyl-l

4-Methylpipeiidyl-l

2,6-Dimethylpiperidyl-l

Hexahydro-W2H)-azocinyl

OH OH OH OH

ß-Aminobenzylpenicillih
Benzylpenicillin

IC,,,

0.10 0,05 0,05 0,13 0,50

0,05 0,05 0,08 0,016

2,0 32

Die Verbindungen von Tabelle B werden durch enzymatische Hydrolyse der in den erwähnten Beispielen beschriebenen Ester durch 90minütige Behandlung mit einem 20%igen Mäuseserum bei 37°C erhalten.

Diese Versuche in vitro zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Coli-Bakterien bis zu 20COmal wirksamer sind als Benzylpenicillin und bis zu 100mal wirksamer als a-Aminob^nzylpenicillin sind. Gegenüber Salmonella-Bakterien sind sie etwa 50- bzw. lOmal wirksamer.

In den nachfolgenden Tabellen sind die ICso-Werte einer großen Zahl erfindungsgemäßer Verbindungen, getestet an drei repräsentativen Bakterienstämmen, denjenigen des Spitzenproduktes des Standes der Technik, nämlich Ä-Aminobenzylpenicillin. gegenübergestellt. Dieser Vergleich zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ganz breiter Basis überlegen wirksam sind.

Beispiel

Hscherichi. coli Pen.

2 0,5

5 0.05

7 0,2

13 0,5

17 0,4

19 0,32

21 0.16

22 1,3

25 0,32

26 0,5
32

34 0,5

35 1,6
50 0,5
54

Ampicillin 2,5

Escherichia coli SS

0,5

0,05

0,16

0.16

0,16

0,13

0.16

0,4

0,13

0,5 1.6 0,5

2,0

Klebsiella

pnounioniae

ATCC

KHOI

20.0

20,0 50,0 32,0

63.0

(C₂Hj)₂CH-(CH₁I₂CH CU CH,

(CH₁I₁C CII CH,

η-C₄H,

(CH₁I₂CH (H,-

CU, CH; CH -CH.,
(CH₁I₁C CH CH,

CH-C CH₂ -

CH, -CH; CH CII..
CU, -CH CU_:- CU-C CU. -C",,IK-CH₂

CIK -CH-- CH,
IC II,I₂CH -CU₁ -ICH₁I₂CH CH.

H-CJI₁.

Rj

CH, CH,

CU, C₂H₅ CAU

C₂H₅ C₂H₅

C₂H₅

n-C,H-n-C,H₇

C₂H₅CH-CH, (CHj)₂CH -CfI₂ C₂H₅CH -CH, H-C₅H₁₁

C₁IKCH; CH₅CH;

CIK C₂H₅-

C₁₁H₅CH,- C₂H₅-

CH-CH;-CH,

CH₁-CH₂-O-CH₂-CH₂- C₂H₅-CH₁O-CH₂CH₂CH₂-C₂H₅-

-CH₂COO-CH,

K'v. ''g "ill

l-.scherjchia cnh I-schcnchia toll Klehsiclhi Pen SS pncumnniac

ATCC HK)II

0.63

0.25

0.16

1.6

0,2

1.6
0.5

0.16

(1.16

	0.16	0.2
0.2	0.5	0.16
0.4	0.16	0.79
0.16		1.6
	0.63

5.0

1.0	0.5	0.16
0.25	0.5	0.4
	1.6	6.3
		4.0
1.6	0.63	0.16
		0.5
1.6		0.5
2.0		0.16

1.6

32.0

16.0

0.5

50.0

3.2 0.5

N —

0.063

10.0

	R.	9	20 55 531	Ksterresl	to	f	Kscherk¹	hia coli SS
				Ι("«,Ιμ(.'ηιΙ\| Kscherichia cnIi I'en.	0,16	-	^
	C₂H₅-		-0-CH₂-OCO-C(OI,),	-	0.16		0,1
C₂H₅	C₂H₅-		-OCH₂CN		0.5	0.16	0,1
C₂H₅-	CW,		O ClI₂-OCO-C(CH.,).,	0,16	1.6		0.5
CW,	*cw,*		OCH₂CO -CH₅			1.6	1.6
ClI,	CH₂			1.6	0.04
CH₂ CW₂ ι	^V N --		■-O CH₂ OCO C(CH,),				0.016
	LlIl
j '•II /'Il ^ H₂ V H₂

ClI₂ (H₂-CH₂

/
CH₂ ClI₂CH₂

CH₂-CH,-CH₂

i /

( H₂-CH₂-CH₂

CH, (H₂ -CH₂

N -

N —

CH₂-CH₂CH₂

-O--CH, -CCI,

— O— CH₂ -OCO -C(CHj),

— O- CH₂-CH₅ 0.04

0.1

1.6

0.16

0,63

: Mil cn/smalKchcr Vorbehandlung mil 2()%ieem Mämcerum hei VI C. ')(· Minuten. : ()hnc cn/\maliNChe Vorbehandlung.

0,016

Für bestimmte medizinische Zwecke ist es vorteilhaft, die freien Säuren oder ihre Salze zu verwenden, während es für andere Zwecke günstiger ist, pharmazeutisch verträgliche Ester anzuwenden, die im Organismus chemisch und enzymatisch zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden.

Beispielsweise werden in manchen Fällen Acyloxymethylester nach oraler Verabreichung wirksamer absorbiert als die entsprechenden freien Säuren. Nach der Absorption werden diese Ester unter dem Einfluß von im Blut und in den Geweben vorhandenen Enzymen hydrolysiert wobei die entsprechenden freien Säuren freigesetzt werden, die im allgemeinen eine ausgeprägtere antibakterielle Aktivität als die Ester haben.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wie oben bereits erwähnt sehr gering. Wenn an Ratten in 55 Tagen oral 600 mg/kg Pivaloyloxymethyl-6-[hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methyIenamino]-penicillanat oder an Hunde in 47 Tagen 200 mg/kg dieser Verbindung verabreicht werden, so werden bei makroskopischen, biochemischen oder hämatologischen Untersuchungen keine toxischen Symptome beobachtet

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges Derivat eines j> Amids oder eines Thioamids der allgemeinen Formel II:

R,

N CH=R₅

worin Rt und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen ■55 besitzen und Rs ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet mit einem ö-Aminopenicillinsäurederivat der allgemeinen Formel III:

bO

H₂N U H S CH,

C-C C—CHj

I I I

O=C-N CH

COOR₄

(Hl)

worin COOR« eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppe bedeutet oder mit einem Silylester der

6-Aminopenicillansäure umsetzt und anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise den Ester zur freien Säure spaltet;
oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel

HNR₁R₂

worin Ri und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit ei.iem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Formamidopenicillansäureesters umsetzt;
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart einer tertiären organischen Base mit einem U-Dihalogendimethyläther umsetzt und anschließend das gebildete Zwischenprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR₁R₂.

worin R, und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

Die A'JSgangsrnaterialien der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden.

Die Amide der allgemeinen Formel Il können durch bekannte Arbeitsweisen in reaktionsfähige Derivate, wie Säureamidhalogenide, Säureamiddialkylsulfatkomplexe oder Säureamidacetale, überführt werden. Die verwendeten Säureamidhalogenide sind vorzugsweise die Chloride oder Bromide, die durch Behandlung der Amide mit Halogenierungsmitteln hergestellt werden können. Vorzugsweise werden Halogenierungsmittel verwendet, die während der Reaktion gasförmige Nebenprodukte bilden, wie Phosgen, Oxalylhalogenide oder Thionylhalogenide, jedoch können auch andere verwendet werden. Die Umsetzung kann in inerten trockenen organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Äther oder Toluol, worin das Amidhalogenid in den meisten Fällen unlöslich ist und aus dem es durch Abfiltrieren nach Beendigung der Reaktion isoliert werden kann, durchgeführt werden. Die Säureamidhalogenide sind hygroskopisch und ziemlich instabil und werden deshalb vorzugsweise ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

Die Säureamiddialkylsulfatkomplexe können durch Behandlung der Amide mit Dialkylsulfat, vorzugsweise Dimethylsulfat, unter bekannten Bedingungen hergestellt werden. Durch Behandlung der Säureamiddialkylsulfatkomplexe mit niederen Natriumalkoholaten, beispielsweise Natriummethoxyd, werden Säureamidacetale der allgemeinen Formel Ha

\ Ϊ

N-C(ORJ₂
R₂

(Ua)

worin Ri und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R* eine niedere Alkylgruppe bedeutet, gebildet, die ebenfalls in der nächsten Stufe verwendet werden können.

Wenn Säurethioamide als Ausgangsmaterialien verwendet werden, so kann ein reaktionsfähiges Derivat in Form eines Säurethioamidalkylhalogenid-Komplexes durch Behandlung mit Alkylhalogeniden, beispielsweise Niedrigalkyljodid, gebildet werden. Diese Reaktion ist aus der Fachliteratur bekannt

Die Reaktionsbedingungen für die Umsetzung zwischen dem Amidderivat und der Verbindung der

allgemeinen Formel III hängen von den im Verfahren verwendeten Reak 'onskomponenten ab. Wenn bei der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel III Säureamidacetale verwendet werden, so hängt die Reaktionstemperatur von den Reaktionskomponenten ab. Die Umsetzung wird in inerten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Äther, durchgeführt. Wenn Säureamidhalogenide, Diaklylsuifatkomplexe oder Thioamidalkylhalogenid-Komplexe verwendet werden, so wird die Umsetzung ebenfalls in inerten organischen Lösungsmitteln, die trocken und frei von Spuren von Alkoholen sind, vorzugsweise in Chloroform, durchgeführt, worin die Reaktionskcmponenten löslich sind, jedoch können auch Lösungsmittel, worin die Ausgangsmaterialien unlöslich sind, verwendet werden, wie beispielsweise Äther. Die Umsetzung wird unter Kühlen und in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent eines tertiären Amins, beispielsweise TYimethylamin, Triethylamin, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin oder N-Methylmorpholin, durchgeführt, wenn i Äquivalent des tertiären Amins verwendet wird, wird das Reaktionsprodukt als ein Salz erhalten, wenn ein Säureamidhalogenid verwendet wird, und es wird als ein Ri-, RrAmidinopenicillansäurederivat als solches erhalten, wenn die Dialkylsulfatkomplexe und Thioamidalkylhalogenidkomplexe verwendet werden. Wenn zwei oder mehrere Äquivalente des tertiären Amins verwendet werden, wird ein Rr, R2-Amidinopenicillansäurederivat erhalten, das gewünschtenfalls in ein Salz umgewandelt werden kann.

Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionsteilnehmern, der Temperatur und den Lösungsmitteln ab, die bei dem Verfahren verwendet werden. Die Carboxylgruppe wird vorzugsweise als Trimethylsilylester oder als Dimethylsilylester geschützt, der nach der Umsetzung leicht wieder abgespalten werden kann. Diese Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Säureamidacetalreaktionsteilnehmer durchgeführt. Die Herstellung der Silylester der 6-Aminopenicillansäure ist aus der Literatur bekannt. Die Silylester der Amidinopenicillansäure werden vorzugsweise durch eine Amidinopenicillansäure werden vorzugsweise durch ei~e Hydrolyse oder eine Alkoholyse unter milden Bedingungen gespalten.

Gemäß einer anderen Arbeitsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem ein Amin der allgemeinen Formel HNRiR₂ mit einem reaktionsfähigen Derivat eines 6-Formamidopenicillansäureesters umgesetzt wird. Ein derartiges reaktionsfähiges Derivat wird beispielsweise erhalten, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem 1,1-Dihalogendimethyläther, vorzugsweise 1,1-DichlordimethyIäther, in Gegenwart einer tertiären organischen Base umgesetzt wird. Die Umsetzung kann ohne Isolieren des bei dieser Arbeitsweise gebildeten Zwischenproduktes durchgeführt werden, bei dem es sich in dem oben erwähnten Beispiel um ein Methoxymethylenderivat der Verbindung der allgemeinen Formel III handeln dürfte. Die Umsetzungen werden unterhalb oder bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, durchgeführt.

Die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden und sie können entweder in freiem Zustand cder in Form eines Salzes erhalten werden. Die freie Säure kann auch aus manchen Estern durch eine enzymatische Hydrolyse oder eine milde Hydrogenolyse erhalten

•verden. Wenn die freie Säure das Reaktionsprodukt ist, so können daraus die Ester analog literatur-bekanr.ten Arbeitsweisen hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind teilweise bekannte Verbindungen und können durch Veresterung einer 6-AminopenicillansäUie oder einer geschützten 6-Aminopenicillansäure, wie beispielsweise des 6-Tritylderivats davon, hergestellt werden. Die Tritylgruppe kann nach der Umsetzung unter Bedingungen, die den Lactamring nicht beeinflussen, abgespalten werden. Die genannten Verbindungen können auch durch Veresterung der allgemein industriell verwendeten Penicilline hergestellt werden, wonach die Acylseitenkette chemisch oder enzymatisch unter derartigen Bedingungen abgespalten werden kann, daß die Estergruppe nicht beeinflußt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gut verträglich. Als freie Säure werden die Verbindungen vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung in Form oiner w'ai\r\of*n ctprtlf>n I ϋςιιησ verwendet. Wenn Ester verwendet werden, so können sie vorzugsweise oral entweder als solche oder in Form ihrer Salze verabreicht werden, und sie können mit festen Trägern und/oder Hilfsmitteln gemischt werden. In derartigen Zusammensetzungen kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Material zu Trägersubstanz und Hilfsmittel zwischen 1 und 95% variieren. Die Zusammensetzungen können entweder zu pharmazeutischen Präparaten wie Tabletten, Pillen oder Dragees aufbereitet werden oder sie können in medizinische Behälter, wie Kapseln, gefüllt werden, während Mischungen in Fläschchen gefüllt werden. Es können organische oder anorganische feste oder flüssige pharmazeutische Träger, die für orale, enterale oder topische Verabreichung geeignet sind, zur Aufbereitung der Zusammensetzung verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle, Gummistoffe, Polyalkylcnglykol oder anuere bekannte Träger für Medikamente sind sämtlich als Träger geeignet Die Zusammensetzungen können außerdem andere pharmazeutisch aktive Komponenten

. enthalten, die bei der Behandlung von Infektionskrankheiten geeignetermaßen zusammen mil den erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden können, wie beispielsweise andere geeignete Antibiotika.

ίο Die Verbindungen werden zweckmäßigerweis," in Dosierungseinheiten verabreicht, die nicht weniger Substanz enthalten als 0,025 bis 1 g der freien Säure der allgemeinen Formel I und vouufesweise 0,05 bis 0,5 g davon entspricht. Mit dem Ausdruck »Dosierungsein-■, heit« ist eine einheitliche, d. h. einzige Dosis gemeint, die an einen Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder das aktive Material als solches oder eine

:o Mischung davon in einem festen pharmazeutischen Träger enthält.

Die Verbindungen können in Form einer Dosierungseinheit einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreicht werden, was jedoch immer von

J5 dem Zustand des Patienten abhängt.

Eine tägliche Dosis beträgt somit vorzugsweise 0,2 bis 5,0 g der erfindungsgemäßen Verbindung, berechnet als freie Säure.
Aus der nachfolgenden Tabelle B gehen die günstigen

ω hohen Bl-itspiegel hervor, die bei oraler Verabreichung einer einzigen Dosis von 200 mg Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -ylj-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid in 200 ml Wasser an vier nüchterne Personen ernalten wurden. Die in Tabelle C angegebe-

j-) nen Zahlenwerte zeigen die Serumkonzentrationen in μg/ml der entsprechenden Säure.

Tabelle C	;jg/m! Serum Stunden '.'4	'/2	1	2	4	0.34	L rinausscheidunj, in % reichten Dosis 0 bis 6 6 bis 24	6.6	der \er.ih- 0 bis
Person	3,2	6,4	4,2	1.7	0.29	43	2.7	50
DR	2,1	3,8	4,2	2.0	<0.42	53	0.81	56
GK	2,1	3,8	3,5	1.6	0,34	55	1,1	56
BB	2.1	5,1	3,3	1.3		45		46
LT

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen.

55

Beispiel 1

Pivaloyloxymethyl-6-{(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicUlanat

12,7 g N-Formylhexame'thylenimin werden in 250 ml t>o trockenem Äther gelöst Unter Rühren und Kühlen werden 8,5 ml Oxalylch'iorid in 50 ml trockenem Äther tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das ausgefallene Aminchlorid wird abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen und dann in einen Exsikkator gebracht

27,5 g Piva!oy!oxyrnethy!-6-aminopenici!!anaUosy!at werden in 1500 ml Äthylacetat unter fortgesetztem

Rühren und Kühlen in einem Eisbad suspendiert. 950 ml 2%iges eiskaltes wässeriges Natriumbicarbonat werden zugegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit 750 ml Eiswasser, worin 25 ml 2%iges wässeriges Natriumbicarbonat enthalten sind, geschüttelt, wonach sie bei 0°C über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in einer Lösung von 15,5 ml trockenem Triäthylamin in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst Zu dieser Lösung werden 10 g des oben hergestellten Amidchlorids, gelöst in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform, tropfenweise bei einer Temperatur von etwa -20⁰C zugegeben. Nach Stehen für eine halbe Stunde bei — 20⁰C wird die Temperatur innerhalb von 15 Minuten auf 0⁰C erhöht Die Lösung wird im Vakuum zur

Trockne eingedampft Der Rückstand wird mit 750 ml Äther gerührt Ungelöstes Triäthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird wiederum im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird aus 200 ml Aceton/IW ml Wasser wieder ausgefällt Nach Umkristallisieren aus Cydohexan wird ein analytisch reines Produkt mit einem F = 118,5 bis 119.5⁰C und einem [«]·?: +231° (c=l. 96%iges Äthanol) erhalten.

Das Ausgangsmaterial N-Formylhexamethylenimin wird aus Hexamethylenimin und Chloral hergestellt und hat bei 10 mm Hg einen Siedepunkt von 111 bis 112° C

Beispiel 2

PivaloyloxymethyI-6-(N.N-dimethylforma-TJdino-N'Vpcnicillanathydrochlorid

5,8 g Chlordimethylformiminiumchlorid werden in 40 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst Bei einer Temperatur von —30 bis —40⁰C wird diese Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 133 g Pivaloyloxymethyl-Ö-aminopenicillanat und 12,4 ml Triäthylamin in 75 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gegeben, während gerührt wird. Die Temperatur wird innerhalb von 1 Stunde auf 0°C erhöht Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml trockenem Äther behandelt Nach Abfiltrieren des Triäthylamin-hydrochlorids wird das Filtrat im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird in 40 ml Isopropanol gelöst Bei 0^c C werden unter Rühren 4 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (9-n) tropfenweise zugegeben. Anschließend werden 150 ml Äther zugesetzt. Nach Abfiltrieren, Waschen mit Äther und Umkristallisieren aus Aceton/ Äther wird die Verbindung in analytisch reiner Form mit einem F - 146⁰C, [«],': +209° (c=l, 96%iges C₂H₅OH). erhalten.

Beispiel 3

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-l H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillanat

Zu einer Lösung von 33 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 2,8 ml Triäthylamin in 35 ml trockenem Chloroform werden 1,1 g 1,1-DichlordimethyIäther bei 0⁰C gegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur werden 1,1 m! Hexamethylenimin zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei O⁰C gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 75 ml Wasser verrieben. Die wässerige Phase wird durch Dekantieren entfernt. Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH etwa 3) gelöst, und es wird filtriert Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht (pH etwa 7,5). Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen, wobei ein Produkt mit einem F - 117 bis 119° C erhalten wird. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 4

Cyanomethyl-6-(N,N-diäthylformamidino-N')-penicillanat-oxalat

(A)Cyanomethyl-6-aminop€nicillanatp-toluolsulfonat

Zu einer gerührten Suspension von 433 g 6-Aminopenicillansäure in 400 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 35 ml Triäthylamin und 25,5 ml Chloracetonitril gegeben. Es wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter gerührt Die Mischung wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert Der Feststoff wird mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit 800 ml Äthylacetat verdünnt, 4mal mit 200 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Filtrieren wird unter Rühren eine 0,5molare Lösung von p-ToluoIsuIfonsäure in Äthylacetat (320 ml) ίο zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat liefert ein farbloses analysenreines Produkt mit einem F - 1543 bis 156°C(Zers.),[Ä]f: +146° (c- l,96<K>iges C₂H₅OH).

(B) Chlordiäthylformiminiumchlorid

1,7 ml Oxalylchlorid werden, gelöst in 10 ml trockenem Äther, unter Rühren bei 0"C langsam zu einer Lösung von 2,2 ml Diäthylformamid in 50 ml trockenen Äther gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Va Stunde wird der Niederschlag rasch abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und in einem Exsikkator gelagert

(C)Cyanomethyl-6-(N,N-diäthylformamidino-N')-penicillanatoxalat

Aus 4,7 g des p-Toluolsulfonats wird gemäß der

Arbeitsweise von Beispiel 1 Cyanomethyl-6-aminopenicillanat freigesetzt und in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst 3,1 m! trockenes Triäthylamin weiden zugegeben, und die Lösung wird auf -30°C abgekühlt Eine Lösung von 1,7 g rohem Amidchlorid in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam unter Rühren bei -20⁰C bis -30° C zugegeben. Im Verlauf einer ³A Stunde wird die Temperatur auf O⁰C steigen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Es wird filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in 200 ml Äther aufgelöst und mit Filterhilfe (Diatomeenerde) behandelt Eine Lösung von 035 g wasserfreier Oxalsäure in 50 ml Äther wird langsam unter Rühren zu dem Filtrat gegeben. Wenn sich der Niederschlag abgesetzt hat, wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert, und der Niederschlag wird mit frischem Äther gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Produkt zweimal aus Aceton/ Äther umkristallisiert, wobei das analysenreine Material

so mit einem F - 121 bis 122,5⁰C, [λ]?': +214° (c-1, 96%iges CjH₅OH), erhalten wird.

Beispiel 5

y-Phenylpropyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid

(A)y-Phenylpropyl-6-aminopenicillanat

Zu einer gerührten Suspension von 21,6 g 6-Aminopenicillansäure in 200 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 11₁* ml Triäthylamin und 22,0 y-Bromphenylpropan gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 18 t>5 Stunden lang weiter gerührt. Es werden 200 ml Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, viermal mit 100 ml Wasser extrahiert und über

909 582/64

Magnesiumsulfat getrocknet Nach Eindampfen im Vakuum wird der ölige Rückstand in einer Mischung von Wasser und Äther üeweils 200 ml) unter Rühren und Eiskühlung gelöst Durch langsame Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure wird der pH auf 3 bis 4 eingestellt Die wässerige Phase wird abgetrennt, durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis etwa pH 7,5 alkalisch gemacht undjnit Äther extrahiert Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum eingedampft, wobei der rohe Ester als ein öl zurückbleibt

(B)y-PhenyIpropyl-6-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-pen!cillanat-hydrochlorid

NMR-Spektrum (D₃O):

15

C j (CHi)J	3H	S	bei 1,58
¹ '	3H	S	bei 1,71
(CHj)₄	8H	m	bei 1,4 bis 2,0
N(CH₂),	4H	m	bei 3,45 bis 3,90
C_U)H	IH	S	bei 4,34
C,5,H	IH	d	bei 5,62(J =4,0)
C₍₅₎H	IH	d	bei 5,47 (J =4,0)
N-CH=N	IH	breit S	bei 8,03

2,2 g des rohen Esters und 2,0 ml trockenes Triäthylamin werden in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst und es wird unter Rühren auf -60⁰C abgekühlt Eine Lösung von 1,2 g des im Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 10 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam zugegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von 1 Stunde auf 0⁰C- erhöht, wonach die Lösung im Vakuum eingedampft wird. Nach Verreiben mit 80 ml Äther wird der gebildete Feststoff abfiltriert Das Filtrat wird mit 80 ml Wasser unter Rühren und Eiskühlung extrahiert während der pH der wässerigen Phase auf etwa 3 erniedrigt wird.

Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird in 10 ml Isopropanol gelöst und mit 035 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (9-n) unter Rühren und Eiskühlung behandelt Der Niederschlag wird abfiltriert und mit ein wenig Isopropanol gewaschen. Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol/Äther ergibt ein analysenreines Produkt mit einem F = 163,5⁰CM?: +201 (c- 1.96%iges C₂H₅OH).

Beispiel 6

6-[(Hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-

penicillansäure

Eine Lösung von 4,6 g des im Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 20 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 7,2 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat und 3,5 ml Triäthyl- w amin in 50 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gegeben, während gerührt und auf -70⁰C gekühlt wird. Die Temperatur wird innerhalb von I¹/2 Stunden auf 0⁰C erhöht. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml v> trockenem Äther verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit 200 ml Äther verdünnt 2,8 ml 2-Butanol werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf 0⁰C zugegeben. Es wird eine viertel Stunde bei 0⁰C weiter μ gerührt, wonach der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Es handelt sich um ein weißes, in Wasser lösliches amorphes Pulver. Es wird eine Papierchromatographie unter Anwendung der absteigenden Arbeitsweise auf den unter dem Handels- bs namen Whatman Nr. 1 erhältlichen Papier mit dem Lösungsmittelsystem n-Butanol/Äthanol/Wasser

(4:1:5) durchgeführt. Der RrWert ist 0,3.

Die chemischen Verschiebungen sind als ppm in O-Werten mit Natrium-2A33-tetradeutero-J-trimethylsilylpropionat (Oppm) als internem Standard angegeben. Die Kopplungskonstanten (J) sind in cps angegeben.

Beispiel 7

Butyi-6-{N,N-diäthyiformamidino-N")-penicillanat-hydrochlorid

(A)Butyl-6-aminopenicillanatosylat

Zu einer gerührten Suspension von 21,7 g 6-Aminopenicillansäure in 200 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 16,8 ml Triäthylamin, 21,4 ml n-Butylbromid und eine katalytische Menge Triäthylammoniumjodid gegeben. Bei Raumtemperatur wird 24 Stunden lang weiter gerührt Es werden 200 ml Äthylacetat zugegeben, und die Mischung wird filtriert. Der Feststoff wird mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, viermal mit 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Eindampfen im Vakuum wird das rötliche öl in 2^r 1 ml Wasser unter Rühren und Eiskühlung gelöst, wobei der pH durch langsame Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 33 eingestellt wird. Die wässerige Phase wird abgetrennt, filtriert durch Zugabe von Natriumbicarbonat bis pH 73 alkalisch gemacht und mit 200 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die ätherische Phase mit einer Lösung von 93 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Äther unter Kühlen und Rühren behandelt Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Schmelzpunkt des rohen Produktes ist 139 bis 140° C.

(B)Butyl-6-(N,N-diäthylforman;:<Jino-N')-penicillanat-hydrochlorid

Butyl-6-amincpenicillanat wird aus 4,9 g des Tosylats gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 für das Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanattosylat freigesetzt und in 15 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform gelöst. 3,1 ml trockenes Triäthylamin werden zugegeben, und die Lösung wird auf -3O⁰C gekühlt. Eine Lösung von 1,7 g Chlordiäthylformiminiumchlorid in 15 ml Chloroform wird unter Rühren langsam bei —20 -30⁰C zugegeben. Im Verlauf einer ³A Stunde wird die Temperatur auf O⁰C erhöht Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Das gebildete Triäthylammoniumchlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in 200 ml Wasser unter Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH von etwa 3,5 gelöst. Nach

Filtrieren mit Diatomeenerde wird der pH durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 gestellt. Die ölige Phase wird mit 200 ml Äther extrahiert, es wird getrocknet und im Vakuum eingedampft Zu dem Rückstand in 10 ml Isopropanol werden 1 ml trockener Chlorwasserstoff in Isopropanol (8,5-n) unter Kühlen und Rühren gegeben. Durch Zugabe von 150 ml Äther wird das Hydrochlorid mit einem F = 126 bis 130° C ausgefällt Nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther und Isopropanol/Äther wird die Verbindung in analysenreiner Form mit einem F = 140,5 bis 141⁰C, [«]?': +241° (c=1.96%igesC2HsOH)erhalten.

Beispiel 8

PivaIoyk>xymethyl-6-(N,N-dimethyI-formamidino-N')-penicilIanat-hydrochIorid

Eine Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopeniciüanat und 1,2 g I.l-DimethoxytTimcthylamin in 30 ml Äther wird bei Raumtemperatur (1 Stunde) und dann bei 40°C (3 Stunden) langsam eingedampft Der ölige Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH etwa 3) gelöst, es wird nitriert, und das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat (pH etwa 7,5) behandelt. Die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen, der Äther wird getrocknet und eingedampft Zu dem öligen Rückstand werden, gelöst in 10 ml Isopropanol, 0,36 ml trockener Chlorwasserstoff (8,5-n) in Isopropanol und dann 100 ml Äther 5egeben. Der Niederschlag hat einen F = 130 bis 144-C Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhöht den Schmelzpunkt auf l-*3 bis 146° C. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 9

Pi valoyloxymethyl-6-ßhexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat

Zu einer Lösung von 3,3 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 1,7 ml N,N-Diisopropyläthylamin in 35 ml trockenem Chloroform werden bei 0°C 2,5 g des gemäß der Arbeitsweise von Bredereck et al. (Chem. Ber. 101, 41 [1968J hergestellten N-Formylhexamethylenimindimethylsulfatkomplexes gegeben. Nach 20 Stunden bei 0 bis 5°C wird die Lösung eingedampft, und der Rückstand wird aus Aceton/Wasser kristallisiert, wobei ein Produkt mit einem F - 115 bis 117⁰C erhalten wird Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 10

Pi valoy loxymethyl-6-{(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrochlorid

36 g der freien Base werden in 165 ml Isopropanol unter Rühren und Eiskühlung suspendiert. Es werden 9,7 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff (8,5-n) in Isopropanol zugegeben. Aus der sich ergebenden Lösung kristallisiert das Hydrochlorid spontan aus. Es werden 350 ml Äther zugesetzt. Nach Filtrieren und Umkristallisieren aus Methanol/Diiso propyläther wird ein analysenreines Produkt mit einem F = 172 bis 173⁰C, [a]i : +219° (c=l, 0,1-n HCI) erhalten.

Beispiel 11

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-l H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat-hydrojodid

Zu einer Lösung von 2,6 g des obenerwähnten Hydrochlorids in 15 ml Wasser werden 0,8 g Natriumjodid in 5 ml Wasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther und Äthanol/ Ät'ier hat das analysenreine Produkt einen F = 153 bis 154⁰C₁[A]?: +182° (c= l,96°/oigesC₂H₅OH).

Beispiel 12

f},ftp-Trichioräihy!-6-[(hexariydrG-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino}-penicillanat

(A)^^-Trichloräthyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid

Zu einer Lösung ve λ 11,1 g Phosphorpentachlorid in 110 ml trockenem alkoholfreiem Chloroform werden unter Rühren 12 ml Chinolin gegeben. Bei -20° C werden 14,8 g ^^-Trichloräthylbenzylpenicillanat zugegeben. Es wird bei —15° C 20 Minuten lang weiter gerührt. Bei —40⁰C werden 37 ml n-Propanol im Verlauf von 2 bis 3 Minuten zugegeben. Die Temperatur steigt auf -15° C und wird 15 Minuten lang dabei gehalten. Die Lösung wird auf eine Mischung von 330 ml Petroläther, 88 ml gesättigtem wässerigem Natriumchlorid und 16 ml Wasser gegossen, während gerührt und mit Eiswasser gekühlt wird. Die Mischung wird beimpft und 30 Minuten lang gerührt. Die wässerige Phase wird entfernt und der Niederschlag in der organischen Phase wird durch Filtrieren isoliert. Nach Waschen mit ein wenig Isopropanol und mit Äther hat die Verbindung einen [«]?: +153° (c-1,0,1-n HCI). Die analysenreine Verbindung wird durch Freisetzen der freien Base mit Natriumbicarbonat und erneutes Ausfällen des Salzes mit Chlorwasserstoff in Isopropanol erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther ergibt sich ein F = 153,5 bis 155,5°C,[«]?: +160° (c=l, 0,1-n HCl).

(B)W^-Trichloräthyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat

Eine Lösung von 1,0 g des im Beispiel 1 beschriebenen Amidchlorids in 15 ml reinem Chloroform wird langsam zu einer Lösung von 1,9 g des oben hergestellten rohen Esters und 2,2 ml Triäthylamin in 15 ml reinem Chloroform bei -2O⁰C und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von 45 Minuten auf O⁰C erhöht, wonach die Lösung im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther verrieben, und der gebildete Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und der ölige Rückstand wird mit 50 ml Wasser verrieben. Der Feststoff wird durch Filtrieren isoliert und aus Aceton/Wasser und Isopropanol/V/asser umkristallisiert wobei sich ein analysenreines Produkt mit einem F = 99 bis 101°C, [«]:+214° (c=1,96%iges C₂H₅OH) ergibt.

Beispie! 13

Beispiel

6-{N,N-Di-n-butylformamidino-N')-penicillansäurehydrat

Eine Lösung von 4,9 g N^DimethoxymethylJ-dibutylamin in 100 ml trockenem Äther wird langsam zu einer Lösung von 7,0 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat in 500 ml Äther bei -30⁰C und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf von '/2 Stunde auf 0⁰C erhöht Es werden 25 ml Wasser innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die wässerige Phase wird abgetrennt, und die ätherische Phase wird mit 25 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Phasen werden gefriergetrocknet Das so erhaltene feste Produkt wird mit 10 ml Wasser bei 0⁰C verrieben, abfiltriert und an der Luft getrocknet Es schmilzt unter Zersetzung bei 106°C und ist analysenrein, [λ]?: +251° (c = 1, 1-n HCl).

Beispiel 14

6-[( Hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methy lenamino}-penicillansäurehydrochlorid-dihydrat

Eine Lösung von 4,3 g Benzyl-6-[(hexah>dro-l H-azepin- 1 -ylj-methylenaminoj-penicillanat-hydrochlorid in 70 ml Methanol wird mit 43 g Palladium-auf-Aktivkoh-Ie-Katalysator (10%ig) bei Raumtemperatur und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 2! Minuten lang hydriert Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird in 28 ml 95%igem Isopropanol gelöst Nach Filtrieren mit Diatomeenerde und Waschen mit 15 ml Isoproparol werden 50 ml Diisopropyläther zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diisopropylä'.her gewaschen und an der Luft getrocknet Der Schmelzpunkt beträgt 87 bis 89° C (Zers.), [«]' : + 238° (c - 1, H₂O).

Tabelle I

ι ο

20

25

30 Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-l H-azepin-1 -yl)-methylenaminoppenicillanat

(A) Methyljodidkomplex von N-Thioformylhexamethylenimin

Zu einer Lösung von 2ß g N-Thioformylhexainethy· lenimin in 10 ml trockenem Äther werden unter Rühren und Kühlen 1,4 ml Methyljodid gegeben. Die gebildete Suspension wird V2 Stunde gerührt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und in einen Exsikkator gebracht Der Schmelzpunkt des rohen Produkts beträgt 120 bis 122°C

(B) PivaloyloxymethyI-6-[(hexahydro-H-azepin-1 -ylj-methylenaminoj-penicillanat

Zu einer eiskalten Lösung von 33 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 1,7 ml N-N-Diisopropyläthylamin in 35 ml reinem Chloroform werden 2,9 g des oben hergestellten Jodids gegeben. Nach 20 Stunden bei bis 5° C wird die Lösung im Valu^am eingedampft, und der Rückstand wird aus AcetonAVijser kristallisiert wobei sich ein Produkt mit einem F= 119 bis 12O⁰C ergibt. Das IR-Spektrum ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 16bis47

Gemäß den Arbeitsweisen der vorstehenden Beispiele werden die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen gemäß der folgenden allgemeinen Furmel V erhalten:

/ N-C = N-CH-CH

O=C N-

C—CHj

CH-CO-R,. HX

Beispiel
Nr.

HX

16	Äthyl	Äthyl
17	Propyl	Propyl
18	Äthyl	Isopropyl
19	isopropyl	Isopropyl
20	Allyl	Allyl
21	Methyl	n-Butyl
22	Äthy¹.	tert.-Bulyl
23	Methyl	Cyclopentyl
24	Methyl	Cyclohexyl
25	Äthyl	Cyclohexyf
26	Methyl	Cycloheptyl
27	Methyl	Cyclohexylmethyl
28	Methyl	Benzyl
29	Methyl	p-Chlorbenzyl
30	Äthyl	2-Chloräthyl
31	Methyl	Phenyl
32	Methyl	Bornyl
33	n-Heptyl	n-Heptyl
34	Methyl	Methyl
35	Methyl	Methyl

Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Pivaloyloxymethoxy Benz'ivloxymethoxy Penacyloxy

HNO,

HNO-,

HNO,

HCI

HNO,

HCl

HNO, HCI

HCI

(COOH);

HCI ((OOII),

Beispiel Nr.	RiR₂N-	R,	HX
36	Pyrrolidyl-1	Pivaloyloxymethoxy	HNO₁
37	Piperidyl-1	Pivaloyloxymethoxy
38	2-Methylpiperidyl-l	Pivaloyloxymethoxy	HNO,
39	3-Methylpiperidyl-l	Pivaloyloxymethoxy
40	4-Methylpiperidyl-l	Pivaloyloxymethoxy
41	2,6-Dimethylpiperidyl-l	Pivaloyloxymethoxy
42	Hexahydro-I ll-azepin-l-yl	Benzyloxy	HCI
43	Hexahydro-I H-azepin-1-yl	Cyanomethoxy	H(I
44	Hexahydro-l(2Fl)-azocinyl	Pivaloyloxymethoxy
45	l^^/l-Tetrahydroisochinolyl^	Pivaloyloxymethoxy
46	4-Methylpiperazinyl-l	Pivaloyloxymethoxy	(HNO,);
47	Morpholinyl-4	Pivaloyloxymethoxy	HNO,

In der nachfolgenden Tabelle M sind die physikalischen Konstanten der Verbindungen der Tabelle I und di Reaktionsbedingungen angegeben.

Tabelle Il
Amidhalogenidherstcllung

Bei	llaiogenierungs-	Lösungs	Reaktions	Umkrisuillisien aus	F^:. C	Rotation
spiel	mittel	mittel	zeit in			M ⁱⁿ
Nr.			Stunden			Äthanol
						(96%)
16	(COCI):	Äther	1	Aceton/Äther	145 bis 145.5	+ 202
17	(COCI):	Äther	2	Aceton/Äther	121 bis 122	+ 196
18	(COCI):	Äther	1	Aceton/Äther	140.5	+ 198
19	(CC)CI):	Äther		Methanol/Äther	158.3 bis 158.4	+ 177
20	COCI:	Toluol	2	Äthanol/Äther	131 bis 131.5	+ 205
21	(COCD:	Äther	2	Äthylaceta t/Äther	124 bis 125	+ 188
22	(COCI):	Äther	16	Isopropanoi-Äther	163,5 bis 164,5	+ 195
23	(COCI);	Äther	20	Cyclohexan	87 bis 88	+ 219
24	(COCi);	Äther	5	Äthanol/Wasser	73,5 bis 74	+ 202
25	(COCl),	Äther	17	Athanol/Wasser	73,5 bis 74	+ 211
26	(COCl):	Äther	3 bis 4	Petroläther	97 bis 99	+ 201
i. ■	(COCI):	Äther	3.5	Äthanol/Wasser	75 bis 76	+ 216
28	ι COCI);	Äther	2	Aceton/Wasser	102 bis 104	+ 213
29	(COCI);	Äther	16	Methanol/Äther	163.5	+ 183
30	(COCl)₂	Äther	2	Äthanol/Äther	120	+ 183
31	COCl,	Toluol	19	Aceton/Wasser	87,5 bis 88,5	+ 161
32	(COCI):	Äther	0.5	Methanol/Äther	191 bis 191,5	+ 155
33	(COCl),	Äther	0.5	Aceton/Wasser	80 bis 84	+ 155
34	(COCD,	Äther	0,5	Äthanol/Äther	158 bis 160	+ 209
35	(COCI)₂	Äther	0.33	Äthanol/Äther	127 bis 128	+ 201
36	(COCI),	Äther	17.5	Äthanol/Äther	116,5 bis 117	+ 182
37	(COCl)₂	Äther	20	Isopropanol/Wasser	102 bis 103	+ 206
38	(COCl)₂	Äther	20	Aceton/Äther	1564 bis 157	+ 172
39	(COCI):	Äther	20	Petroläther	70 bis 71	+ 209
40	(COCi)₂	Äther	20	Aceion/Wasser	96,5 bis 97,5	+ 218
41	(COCl)₂	Äther	20	Aceton/Wasser	91 bis 93	+ 205
42	(COCl);	Äther	3,5	Athanol/Aceton/Äther	177,5 bis 178	+ 226

	IHIogenicrungs-	Beis	25	20	55 531	26	Rotation
	niittol						1"] in
		Lösungs				Mhiinol
	(COCI),	mittel	Reaktions	Umkrislallisierl aus		+ 237
f-'ortscl/ung	(COCl)₂		zeit in			+ 222
Bei	(COCI),	Äther	Stunden		163,5 bis 164	+ 210
spiel	COCI,	Äther	3,5	Acetonitril/Äther	125,5	( 136
Nr.	(COCi),	Äther	16	Cyclohexan	112 bis 113	( 167
41	Toluol	16,5	Cyclohexan	156,5 bis 157
44	Äther	2	Melhanol/Ather	148,5
45	piel 48	19	Methanol/Äther	Beispiel 50
46
47

6-[(Hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-pcniciüar.sä'jredihydrs:

(A) 1-Hexamethyleniminocarboxaldehyddimethylacetal

Die genannte Verbindung wird aus dem N-Formylhexamethylenimindimethylsulfatkomplex durch Umsetzung mit Natriummethylat gemäß der Arbeitsweise von Bredereck et al. (Chem. Ber. 101, 41 [1968]) hergestellt. Der Siedepunkt beträgt bei 12 mm Hg 83 bis 84°C.

(B) 6-[(Hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenaminoj-penicillansäure-dihydrat

üine Lösung von 4,1 g des obenerwähnten Säureamidacetals in 100 ml trockenem Äther wird langsam zu einer Lösung von 6,8 g Trimethylsilyl-6-aminopenicillanat in 500 ml Äther bei -30⁰C und unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird innerhalb einer halben Stunde auf 0° erhöht Es werden 300 ml Wasser zugesetzt. Es wird 10 Minuten weiter gerührt, wonach die wässerige Phase abgetrennt, mit Äther extrahiert und gefriergetrocknet wird. Das feste Produkt wird aus Methanol/Aceton kristallisiert. Es schmilzt unter Zersetzung bei 135 bis 142°C

Beispiel 49

6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure

16,7 g Benzyl-6-[hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillinat-hydrochlorid werden in 550 ml Äthylacetat unter fortgesetztem Rühren und Kühlen in einem Eisbad suspendiert Eine Lösung von 143 g Natriumbicarbonat in 400 ml Wasser wird zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 350 ml Wasser extrahiert Die organische Phase wird getrocknet und dann im Vakuum eingedampft

Der ölige Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und mit 11,4g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10%ig) bei Raumtemperatur und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff hydriert, bis die Wasserstoffabsorption aufhört (etwa 15 Minuten). Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird aus 15 ml Methanol/190 ml Aceton kristallisiert Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 2 χ 10 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet Der Schmelzpunkt beträgt 156= C (Zers.). [α]': +285° /fc= 1,0,1-nHCI).

Acetoxymethyl-6-(N,N-dimethylformamidino-N')-nenicillanathydrochlorid

Acetoxymethyl-6-aminopenicillanat wird aus 5,1 g des p-Toluolsulfonats gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise freigesetzt und in 30 ml trockenem Chloroform gelöst. 2,8 ml trockenes Triethylamin werden zugegeben, und die Lösung wird auf -40⁰C gekühlt. Eine Lösung von 13 g Chlordimethylformiminiumchlorid in 15 ml trockenem Chloroform wird unter Rühren bei -20⁰C langsam zugegeben. Im Verlauf eir.?r ³A Stunde wird die Temperatur auf 0⁰C steigen gelassen Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Nach Filtrieren wcden 1,0 ml einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol (8-n) bei 0°C unter Rühren zugegeben. Es wird ein amorphes Produkt erhalten.

NMR-Spektrum	(10%	Gewicht/Volumen	bei	CDCI,):
C₁₂₁(CH,),	3H	S	bei	1,54
	3 H	S	bei	1,74
OCOCH,	311	S	bei	2,13
N(CHO₂	6H	breit s	bei	3,43
C„H	IH	S	bei	4,58
C₁₅₁H+ C₁₁₁₁H	2H	S	bei	5,65
OCH₂O	2 H	ABq	bei	5,83(J = 5,5)
N-CH=N	IH	breite		8,13
		Linie

In diesem und den folgenden Beispielen sind die chemischen Verschiebungen als ppm in δ-Werten mit TMS (Oppm) als internem Standard angegeben. Die Kopplungskonstanten (J) sind in cps angegeben.

Beispiel 51

Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-0-äthoxyäthylformamidino-N'-)-penicillanat

(A) N-ÄthyI-N-0-äthoxyäthylformamid

wird aus dem Amin durch Umsetzung mit Chloral hergestellt Der Siedepunkt beträgt bei 11 mm Hg 102 bis 104⁰C

(B) Chlor-(äthyl-(?-äthoxyäthyl)-formiminiumchlorid

3,4 ml Oxalylchlorid werden, gelöst in 20 ml trockenem Äther, bei 0⁰C unter Rühren langsam zu einer -> Lösung von 5,8 g N Äthyl-N-0-äthoxyäthylformamid in 60 m! trockenem Äther gegeben. N?ch Istiindigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Äther von dem öligen Amidchlorid abdekantiert, das zweimal mit Äther verrieben und in einem Exsikkator gelagert wird.

(C)Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-0-äthoxyäthylformamidino-N')-penicillanat

5 g des rohen Amidchlorids werden in 30 ml trockenem Chloroform gelöst und tropfenweise bei r>

-30 bis ~40°C unter Rühren zu einer Lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-ti-aminopenicillanat und 7 ml Triäthylamin in 30 ml trockenem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird innerhalb einer Va Stunde auf 0⁰C erhöht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 400 ml Äther behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Vakuum eingedampft Der ölige Rückstand wird in 350 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure bei einem pH von etwa 3 gelöst. Nach Filtrieren mit Filterhilfe (Diatomeenerde) wird das Filtrat mit Natriumcarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Äther im Vakuum entfernt, wobei ein öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert werden kann.

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCI,):

N-CH₂-CII₁	.Ul	t	bei	ι,υ VJ - u,j/
OCH₂CH₃	311	ι	bei	1,17 (J =6,5)
C(CH₃),	9 H	s	bei	1,20
Q₂₁(CHj)₂	311	S	bei	1,49
	311	S	bei	1,65
-CH₂-N-CH₂-*) 1	6H	m	bei	3,1 bis 3,7
OCH₂ I
C₁₃₁H	IH	S	bei	4,38
C_IMH	IH	dd	bei	5,04 (J =4,0,J=I)
C₍₅₁H	IH	d	bei	5,47 (J =4,0)
OCH₂O	211	ABq	bei	I 5,75 (J = 5,5) 1 5,88 (J = 5,5)
N-CH=N	IU	d	bei	7,60(J=I)
') Überlappende Banden.

Beispiel 52

Pivaloyloxymethyl-6-(N-butyl-N-/?-cyanoäthylformamidino-N')-penicillanat

(A)N-Butyl-/?-formamidopropionitril

Die vorstehend genannte Verbindung wird durch Formylierung von /J-N-Butylaminopropionitril mit Chloral hergestellt Der Siedepunkt beträgt bei 0,4 mm Hg 114 bis 115°C

(B) Chlor-(butyl-0-cyanoäthyl)-formiminiumchlorid

1,7 ml Oxalylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Äther, werden langsam zu einer Lösung von 3,1 g N-Butyl-0-. formamidopropionitril in 30 ml trockenem Äther bei 0⁰C und unter Rühren gegeben. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Äther von dem öligen Amidchlorid abdekantiert Das rohe Amidchlorid wird zweimal mit frischem Äther behandelt und in einem Exsikkator aufbewahrt

(C)PivaloyIoxymethyl-6-{N-butyl-N-0-cyanoäthylformamidino-N')-penicillanat

Eine Lösung von 23 g des rohen Amidchlorids in 15 ml trockenem Chloroform wird tropfenweise bei -20 bis -30° C unter Rühren zu einer Lösung von 33 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicilianat und 3,1 ml Triethylamin in trockenem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird 1/2 Stunde lang bei -20⁰C gehalten und dann im Verlauf einer '/« Stunde auf 0°C erhöht Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben. Das Triäthylammoniumchlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf ein Volumen v\,n 50 ml konzentriert und mit 75 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH ungefähr 3) extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Diatomeenerde filtriert und bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht Das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert Die ätherische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDClO:

CH₃CH₂CH₂CH₂N	3H	t	bei	0,94	U = 6)
C(CH₃)J	9H	S	bei	1,23
C,₂,(CH₃)₂	3H	S	bei	1,51
	3H	S	bei	1,65
CH₃CH₂CH₂CH₂N	4H	m	bei	1,20	bis 1,60
CH₂CN	2H	t	bei	2,79	(J =6,5)
CH₂NCH₂	4H	m	bei	3,10	bis 3,70
Q₃₁H	IH	S	bei	4,41
C₁₆)H	IH	dd	bei	5,03	(J=4,J
C,₅₎H	IH	d	bei	5,50	(J =4)
OCH₂O	2 H	ABq	U	5.77 5,90	(J =6,0) (J =6,0)
N-CH=N	IH	d	bei	7,62	(J = I)

29
Beispiel 53

Pivaloyloxymethyl-ö^N-methyl-N-carbomethoxymethylformamidino-N')-penicillanat

(A)Chlor-(methyl-carbomethoxyme(hyl)-formiminiumchlorid

3,0 g Phosgen in 16 ml trockenem Benzol werden langsam bei 0°C unter Rühren zu einer Lösung von 2,0 g Methyl-N-iormyl-N-methylglycinat in 15 ml trockenem Benzol gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Äther verrieben und in einem Exsikkator aufbewahrt.

(B) Pi aloyloxymethyl-6-(N-methyl-N-carbomethox/-methylformamidino-N')-penici!lanat

Eine Lösung von 2,4 g des rohen Amidchlorids in 15 nil trockenem Chloroform wird bei -20 bis -30'C unter Rühren langsam zu einer lösung von 3.3 e Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat und 3,4 ml Triäjiylamin in 15 ml trockenem Chloroform gegeben. Die Temperatur wird im Verlauf einer ^}/* Stunde auf 0⁰C erhöht, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Äther behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, und das Fihrat wird im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Diese I.ös.ing wird mit 75 ml (pH etwa 3) verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die wasserige Phase wird mit Diatomeenerde filtriert. Durch Zugabe von Natnumbicarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 wird ein öl gebildet, das in Äther aufgenommen wird. Die ätherische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei ein öl zurückbleibt, das nicht kristallisiert.

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl,):

C(CII-,).,

N-CII.,

NCH_:CO

0CH,0

911
311
311
3H
3H
2H
IH
IH
IH

2H

N-CH=N IH

s bei 1.23

s bei 1,50

s bei 1.65

s bei 2,97

s bei 3.73

ABq bei 4,00

s bei 4.38

dd bei 5.08 (J =4,4. J = 1)

d bei 5.47 (J =4,4)

Jd 5,77 (J =5.5)

^ABq |d 5.89 (J = 5,5)

d bei 7,67 (J = I)

Beispiel 54

Pivaloyloxymethyl-6-(N-methyl-N-carbamylmethylformamidino-N'Vpenicillanat

bü

Zu einer eiskalten Lösung von 6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat und 5,6 ml Triäthylamin in 70 ml trockenem Chloroform werden 2,3 g 1,1-Dichlordimethyläther unter Rühren gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann auf _b5 0⁰C abgekühlt Es werden 13 g Sarcosinamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang bei 0°C gehalten, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird zwischen 75 ml Äther und 75 ml (pH etwa 3) verdünnter Chlor* dsserstoffsäure verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 25 ml Äther extrahiert und dann mit Natriumbicarbonat bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht. Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen, der getrocknet und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand kristallisiert nicht.

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCI₁):

C(CH,), 9 H s bei 1,22

Cl₁₁(CH₁): 311 s bei 1,51

311 s bei 1.65

NCH., 311 s bei 7.99

NCIl/O 211 ss bei 3,92

C₁₁₁II III s bei 4,43

C_1n,!! 1 ίί il.-l bei 5.05 (J =4.1. J I)

C₁S₁II I H d bei 5,52 (J = 4,1)

_or||(. ί 1 II 5,88 (J = 5,5«

^{Ut Μ}·'° I IH ABq 5.78 (J = 5.5)

N-CH=N IH d bei 7.66

Beispiel 55

Pivaloyloxymethyl-6-(N-äthyl-N-/}-hydroxyäthylformamidino-N')-periicillanat

6,6 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat werden mit 1,1-Dichlordimethyläther und Triethylamin wie in Beispiel 54 behandelt Zu der eiskalten Lösung werden 1,8 g 2-Äthylaminoäthanol gegeben. Nach 48 Stunden bei 0°C wird die Lösung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit 25 ml Aceton verrieben. Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das Fihrat wird im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird zwischen 75 nl Äther und 75 ml (pH etwa 2,5) verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und bis zu einem pH von etwa 7,5 alkalisch gemacht Das ölige Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen. Trocknen und Eindampfen im Vakuum ergibt ein Öl, das nicht kristallisiert.

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCh

CH₁CH₂N 3H t bei 1.17 (J

C(ClI₃)J 9 H s bei 1,22

311 s bei 1.49

311 s bei 1,65

2 H q bei 3,28 (J

2 H m bei 3.5

2 H m bei 3.7

1H s bei 4,43

1 H dd bei 4.98 (J
J

1 H d bei 5,49 (J

(IH d 5,77(J

\ 1 H ^ABq d 5,88 (J

IH d bei 7.67 (J

*CH₃CH₂N

*N-CH₃-CH₂OH

⁴N-CH₂-CH₂OH

C₁₅₁H

OCH₃O

N-CH=N

= 7)

* Teilweise überlappt durch andere Banden.

Beispiel 56

Pivaloyloxymethyl-e^N-methyl-N-carbäthoxymethylformamidino-N')-penicülanat

6,6g PivaloyIoxynethyl-6-ainip.openicillanat werden mit l.l-Dichlordimethyläther und Triethylamin behandelt, wie in Beispiel 54 beschrieben. 23 g Äthyl-N-methylglycinat werden zu der eiskalten Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang in einem Eisschrank gehalten und dann wie in Beispiel 55 aufgearbeitet Das Produkt ist ein öl, das nicht kristallisiert.

10

15

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl₃):

bei 1,22 bei 1,28 bei 1,51 bei 1,66 bei 2,98 bei 4,01 bei 4,23 (J = 7) bei 4,39

bei 5,12 (J= 4,2.J = I) bei 5,48 (J =4,2)

d 5,78 (J= 5,8) d 5,87 (J = 5,8)

bei 7,69 (J = 1)

Beispiel 57

Pivaloyloxymethyi-6-(N-methyl-N-furfuryl- ji

formamidino-N')-penicillanat

Folgt main der Arbeitsweise von Beispiel 55 und ersetzt 2-Ätliylaminoäthanol durch 23 ml N-Methylfurfurylamin, so wird ein öl erhalten, das nicht kristallisiert. -ι ι

NMR-Speklrum (10% Gewicht/Volumen CDCIj):

C(CHj)₃	9H	S
OCH₂CH₃	3H	t
C₁Ji(CH₃):	3H	S
	3H	S
NCH₃	3H	S
NCH₂CO	2H	ABq
OCH₂CH₃	2H	q
C₃₁H	IH	S
CmH	IH	dd
CmH	IH	d
OCH₂O	/IH MH	ABq
N-CH=N	IH	d

ClCH₁I,	9H	S	bei	1,22
C₁₂₁ICH,):	3 H	S	bei	1,51
	3 H	S	bei	1.66
NCH.,	3 H	S	bei	2.84
I₀]L-CH₂-N	2H	bs	bei	4.35
C₁₃₁H	IH	S	bei	4.40

IH dd

IH

OCH₂O

IH IH

ABq

bei 5.10

(J = 4. 5. J = I

bei 5.48 U =4. 5)

d 5.77 (J = 5) d 5.81 (J = 5)

I! Il

N-CH=N

2 H m bei 6,2 bis 6,4

IHm bei 7,3 bis 7,4

IH d bei 7,69 (J = 1)

Beispiel 58

Pivaloyloxymethyl-6-[(4'-dimethylcarbamylpiperazinyl-l')-methylenamino]-penicillanat

Folgt man der Arbeitsweise von Beispiel 55 und ersetzt das 2-Äthylaminoäthanol durch 3,1 g 1-Dimethylcarbamylpiperazin, so wird ein amorpher Feststoff erhalten, der nicht kristallisiert werden kann.

NMR-Spektrum (10% Gewicht/Volumen CDCl₃):

bei 1,22 bei 1,51 bei 1,66 bei 2,85 bei 3,0 bis 3,6 bei 4,38 bei 5,07 (J = 4,5,

J = D bei 5,48 (J = 4,5)

bei 5,77 (J = 6) bei 5,90 (J = 6)

bei 7,63 (J = I)

Pivaloyloxymethyl-6-[(thiomorpholino)-methylenaminoj-penicillanat

(A) 4-Thioformylmorpholin

Zu einer Lösung von Thiomorpholin (10,3 g) i trockenem Äther (100 ml), gibt man unter Rührer! Äthylthioformiat (9 g). In wenigen Minuten bildet sich, ein Niederschlag. Der Schmelzpunkt beträgt 97 bi 98⁰C.

(B) Pivaloyloxymethyl-6-[(thiomorpholino)-methylenaminoj-penicillanat

Zu einer gekühlten Lösung von 4-Thioformylmorpho Mn (1,5 g) in Methylenchlorid (20 ml) gibt mar Triäthyloxoniumfluorborat (1,9 g). Es entwickelt siel Wärme. Nach einer halben Stunde kühlt man du Reaktionsmischung auf 0°C und gibt eine Lösung vor Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat (33 g) unc N.N-Diisopropyläthylamin (13 g) in Methylenchlork (20 ml) zu. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunder im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird ir Äther (250 ml) gelöst. Nach Abfiltrieren und Einenger

909 682/6-

C(CH₃)₃	9H	S
C₍₂,(CH₃)₂	3H	S
	3H	S
N(CHj)₂	6H	S
NCH₂	8H	m
C₁₃₁H	IH	S
*C,,H**	IH	dd
C(5)H	IH	d
OCH₂O	/IH MH	ABQ ^d _d
N-CH=N	IH	d
		Beispiel 59

im Vakuum kristallisiert die reine Verbindung mit einem F 79 bis 80° C.

Beispiel 60 ^s

PivaIoyloxymethyl-6-[(l-thia-4-aza-4-cycloheptyl)-methylenamino]-penicillanat

(A)4-Thioformyl-l-thia-4-azacyoloheptan

Zu einer Lösung von l-Thia-4-azacycloheptan (11,7 g) in trockenem Äther (100 ml) gibt man Äthylthioformiat (9 g). Nach einer halben Stunde wird die Reaktionsmischung gekohlt Die gebildeten Kristalle werden gesammelt. F 34 bis 35° C

(B) Pivaloyloxymethyl-6-[(l -thta-4-aza-4-cyc!oheptyl)-methylenamino]-penicillanat

Zu einer gekühlten Lösung von 4-Thioformyl-l-thia-4-azacycloheptan (1,7 g) in Methylenchlorid (25 ml) gibt man Triäthyloxoniumfluorborat (1,9 g). Man hält die Reaktionsmischung eine halbe Stunde bei Raumtemperatur und kühlt dann auf 0⁰C, worauf man eine Lösung von Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat (3,3 g) und Ν,Ν-Diisopropyläthylamin (13 g) in Methylenchlorid (25 ml) zugibt Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden im Vakuum bei 0°C eingedampft Der feste Rückstand wird in Äther (250 ml) gelöst Das Fütrat wird mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt Die reine Verbindung kristallisiert mit einem F 120 bis 12t°C.

Claims

Patentansprüche:

1. Amidinopenicillansäurederivate der allgemeinen Formel I:

lansäurederivat der allgemeinen Formel III

CH₃

N-CH=N HHS

/ \l 1/

R₂ C-C C-CH₃