DE2258994A1

DE2258994A1 - Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2258994A1
Application number: DE19722258994
Authority: DE
Inventors: Edmund Stanley Granatek; John Edward Vogan
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1971-12-03
Filing date: 1972-12-01
Publication date: 1973-06-20
Also published as: FR2162199B1; JPS4864093A; FR2162199A1; DK138950B; NL7216350A; BE792228A; GB1389540A; AU475142B2; CH602749A5; DK138950C; ZA728474B; CH586708A5; AU4951172A

Description

PATENTANWÄLTE ^ 9 ^ 8 Q Q /

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER *- C 0 0 >? *J H DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LÖSCH <

O-80OO MÜNCHEN 13. BAUERSTRASSE 22, POSTFACH 78O · FERNRUF (0811) 37 88 83 · TELEX S21S2O8 ISAR d

München, den 1. Dezember 1972 M/12334

BRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue, New York, N.Y.

Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung.

Die vorliegende Erfindung, betrifft neue synthetische Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, als Beifutter- ⁴ mittel in Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis j beim Rindvieh und als therapeutische Mittel zur Behandlung ! von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gram- j negative Bakterien verursacht werden, bei Geflügel und anderer Tieren sowie beim Menschen wertvoll sind. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Derivate gewisser a-Aminopenicilline und -cephalosporine, wobei diese Derivate durch Umsetzung der a-Aminoyerbindung mit Acetaldehyd hergestellt werden.

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M/12334

Alle Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen» die eine Aminogruppe in der Acylseitenkette des Penicillins oder Cephalosporins aufweisen. Als Klasse können diese a-Aminoverbindungen dargestellt werden durch die allgemeine Formel (I)

R -

CH -

NH₂

0 Il

- NH - A

worin A einen Rest der Formel

CH

.CHo

C-

I ^CH3

C - COOR¹

oder einen Rest der Formel

bedeutet,

— CH

O=C -

CH

CH,

" ^CH2³

COOR^J

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worin R Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion und X Wasserstoff oder ..Niedrigalkanoyloxy bedeuten und R Cyclohexadienyl, 2- oder 3-Thienyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkanoyloxy, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoylamino oder Niedrigalkylmercapto bedeutet,oder Salze davon. Die oben genannten oc-Aminopenicilline sind beispielsweise in den USA-Patentschriften

2 985 648, 3 489 746 und 3 342 677 und in der britischen Patentschrift 1 276" 314 beschrieben. Die a-Aminocephalosporinausgangsmaterialien sind in den USA-Patentschriften

3 342 677, 3 489 752, 3 489 751, 3 489 750, 3 464 985 und 3 352 858 und in den britischen Patentschriften 1 174 335, 1 276 314 und 985 747 beschrieben.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue a-Aminocarbonylaminaddukte zu schaffen,-die starke antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum grampositiver und gramnegativer Bakterien besitzen. Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch-die Schaffung neuer Derivate gewisser oc-Aminopenicilline und -cephalosporine, die eine wesentlich bessere Stabilität gegenüber Wasser haben, verglichen mit den Penicillinen und Cephalosporinen per se.

Dies wurde erfindungsgemäß erreicht durch die Schaffung j eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II)

R-Z-A
II

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M/12334

worin Z einen Rest der Formeln

oder

A einen Rest der Formel

CH

N Ii C

H CH₃

CH - COOR

NH

oder einen Rest der Formel

***" CH ——-— CH CHp

■ I i I

O - c N C- CH₂X

COOR^]

bedeuten, worin R Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion , i und X Wasserstoff oder Niedrigalkanoyloxy bedeuten und j R Cyclohexadienyl, 2- oder 3-Thienyl, Phenyl oder Phenyl , substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, j ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, j Amino, Niedrlgalkanoyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkanoylamino, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylmercapto,
bedeutet, unter der Voraussetzung, daß wenn R die Bedeutung _;

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2- oder 3-Thienyl oder unsubstatuiertes Phenyl besitzt, A einen Rest der Formel

CH CH CH₂

I I .1

O = C N C- CH₂X

COOR¹

bedeutet, und nicht-toxischer pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon, das die Umsetzung von Acetaldehyd mit einer Verbindung der Formel (I)

0
I!

R CH — C NH-^-A

1 ·
NH₂

worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Salz davon umfaßt.

Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bid 6 Kohlenstoffatomen. Ebenso bezeichnet die Bezeichnung "Niedrig", wenn sie bei der Beschreibung einer anderen Gruppe verwendet wird, beispielsweise Niedrigalkoxy, den Alkylteil einer solchen Gruppe, der folgich die oben in Zusammenhang mit "Niedrigalkyl" beschriebene Bedeutung ; besitzt. ι

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Zu den nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel (II) gehören beispielsweise

(1) nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, i 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabie'tylamin, i Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidinen, wie N-Äthylpiperidin und anderen Aminen, die zur , Bildung von Salzen Von Benzylpenicillin verwendet worden sind, und

(2) nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze (das heißt Salze des basischen Stickstoffs), wie

(a) die Additionssalze anorganischer Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, Sulfonat, Phosphat, etc. und (b) die Additionssalze organischer Säuren, wie das Maleat, Acetat, Citrat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat, ß-Naphthalinsulfonat, p-Toluolsulfonat und dergleichen. Ebenso gehören dazu die leicht hydrolysierbaren Ester oder Amide solcher Säuren, die durch chemische oder enzymatisch^ Hydrolyse in die freie Säure Form umgewandelt werden können.

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß die a-Aminoverbindungen der Formel (I) mit einer Carbony!verbindung, insbesondere ; mit Acetaldehyd umgesetzt werden können, wobei sich neue antibiotische Verbindungen ergeben, die entweder die i Schiffsche Basen-Struktur der Formel (III) I

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μ :

. ti ■■ 0-.^- :.^;- .

H CH₃; χ- ■:'■;. , -in

oder die cyclische Struktur der Formel (IV)

	R ■	•	H	- CH-	r	H	■Hm·	C	0 It	— A
				I					Il C
			- N				i
				S	N-
			t N		_. » : ■

			Ήο
--		D
aufweisen.

Die Ar-t der Struktur hängt.unter anderem von" den Verfahrensbedingungen ab, unter denen die Verbindung gebildet wird. So -kann, wenn man die AcetaldehydädditiOnsreaktion in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel durchführt, in dem das Reaktionsprodukt"im wesentlichen unlöslich ist, die Schiffsche Base in im wesentlichen kristalliner Form erhalten werden. Wenn ein Lösungsmittel zur Verfügung steht, in dem etwas Löslichkeit besteht, so kann die Schiffsche | Base in die cyclische Form umgewandelt werden. D_er Umwandlungs-' grad hängt, zumindest teilweise, von dem Grad der Löslichkeit ab und es wird als gegeben angenommen, daß die Cyclisierung in Lösung stattfindet. Diese Strukturveränderungen

- 7 -309 82 5/1168

sind durch IR- und NMR-Spektren verfolgt und bestätigt _c worden. Da die Acetaldebydadditionsreaktion die Bildung eines Moleküls Wasser pro Molekül gebildetes Produkt mit sich bringt, ist es schwierig, ein völlig wasserfreies System aufrechtzuerhalten. Entsprechend wird bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung die Bezeichnung "im wesentlichen wasserfrei" zur Beschreibung eines Systems verwendet, das im wesentlichen frei ist von Wasser mit Ausnahme des Wassers, das unvermeidbar in dem Lösungsmittel anwesend ist, einschließlich des Reaktionswassers, das als Reaktionsprodukt gebildet 'wird. Wenn die Reaktion in Wasser oder in einer Mischung von Lösungsmitteln, die Wasser enthalten kann, durchgeführt wird, worin etwas Löslichkeit besteht, so geht die Schiffsche Basenform in die cyclische Form über.

Beispielsweise kann Kaliumcephalexin mit Acetaldehyd in Methylenchlorid-Lösungsmittel umgesetzt werden. Die Reaktionsteilnehmer bilden zuerst eine Aufschlämmung in der Flüssigkeit und nach Auflösung kann das Derivat durch Ausfällen oder Entfernen des Lösungsmittels gewonnen werden. Die sich ergebende Verbindung kann mit der folgenden Strukturformel beschrieben werden

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Das Acetaldehydaddukt von Kaliumcephalexin in Form der Schiff' sehen Base kann hergestellt werden, indem man annähernd äquimolare Mengen an Kaliumcephalexin und Acetaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Isopropanol, etc. umsetzt und das Produkt durch Abfiltrieren gewinnt. Diese Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, aber die Gewinnung wird durch Verwendung niedrigerer Tempe- j raturen erleichtert, beispieLswiese wenn man die Temperatur \ vor dem Abfiltrieren auf etwa 5⁰C bis etwa 1O⁰C senkt. Im j allgemeinen kann die Reaktionstemperatur vorteilhaft zwischen | etwa -2Q⁰C und +5O⁰C gehalten werden. Eine der hervorstechenden Eigenschaften der Acetaldehydaddukte der a-Aminopenicilline und -cephalosporine ist ihr Verhalten in wässriger Lösung und insbesondere ihre Stabilität in wässrigen Medien. Wie i bereits erwähnt cyclisiert die Schiffsche Basenform in Lösung zu einer stabileren Konfiguration. Das cyclische Produkt ι wiederum ist unerwartet resistent gegen Hydrolyse zu der a-Amino-Stammverbindung und so zeigen die erfindunggemäßen Acetaldehydaddukte überlegene Wasser-Stabilität.

Das Kohlenstoffatom, das die ,freie Aminogruppe der a-Amino-, ausgangsmaterialien der Formel I trägt, ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und so können die a-Amino-Stammverbindungen und die erfindungsgemäßen Acetaldehydcarbonylamin-Addukte in zwei optisch aktiven isomeren Formen (der D- und der L-Diastereoisomeren) und in einer Mischung der zwei optisch aktiven Formen vorliegen. Am bevorzugtesten sind die Verbindungen, die aus Penicillinen und Cephalosporinen der D-Konfiguration hergestellt sind.

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Beispiel 1

Kalium-7-(2-methyl-5-oxo-4-D-phenyl-l-imidazolidinyl)■ desacetoxycephalosporanat

COOK

Zu einer Mischung von 0,39 g Kaliumcephalexin, 10 ml Methylenchlorid und 0,05 ml Triäthylamin gibt man unter Rühren 0,07 ml Acetaldehyd und innerhalb einiger Minuten tritt Lösung ein. Man rührt 1 Stunde weiter und entfernt dann flockigen Schlamm durch Abfiltrieren. Das Filtrat läßt man bei 4⁰C 12 Stunden stehen. Dann entfernt man das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung, wobei man 300 mg eines amorphen gelben Pulvers erhält. F> 80⁰C (Zers.) Die Verbindung wird einer IR-Analyse unterworfen und das Spektrum steht in Einklang mit der oben gezeigten cyclischen Struktur.

Das antibakterielle Spektrum des cyclischen Acetaldehydaddukts von Kaliumcephalexin wird gegenüber einer Reihe von Testorganismen durch Reihenverdünnung bestimmt. Die minimalen Hemmkonzentrationen sind wie folgt:

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Μ/12334¹

Minimale Hemmkonzentration (γ/ml)

Organismus v

D. pneumoniae (A-9585) Str. pyogenes (A-9604) S. aureus (Ά-9537)

S. aureus (+50 % Serum) (A-9537) S. aureus Bxl633-2 (A-9606) S aureus (A15097) SaI. enteritidis (A9531)

E. coli Juni (A15119)

Cyclisches Addukt

0,3

0,3 ·

1,3

2,5

5 32

8 16

Beispiel 2

Kalium-7- (2-methyl-5-oxo-4-D-phenyl-l-imidazolidinyl)■ desacetoxycephalosporanat

COOK

Man arbeitet gemäß Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß man 2,34 g Kaliumcephalexin, 60 ml Methylenchlorid, 0,30 ml Triäthylamin und 0,42 ml Acetaldehyd verwendet. Man erhält 2,02 g eines amorphen gelblichen Glases. F >80°C (Zers.). Die IR- und NMR-Spektren sind beide in Einklang mit der obige.n cyclischen Struktur. Die Bioaktivität der Verbindung ist etwa 660 γ/mg.

— —11 —

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Beispiel 2

Kalium-7-(D-a-äthylidenaminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporanat , ,

Man rührt eine Mischung von 0,07 ml Acetaldehyd und 10 ml Aceton zusammen und gibt 0,39 g Kaliumcephalexin zu. Nach Zugeben des Kaliumoephalexins deckt man den Kolben zu um Verdampfen zu verhüten und rührt weiter. Innerhalb 20 Minuten bildet sich ein halbfester Stoff. Man gibt weitere 5 ml Aceton zu und rührt 15 Minuten weiter. Das Produkt wird durch Abfiltrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet. Das · Trockengewicht beträgt 0,35 g eines amorphen gelblichen Pulvers, F >70°C (Zers.).

Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der obigen Schiff-sehen ^:

Basenstruktur. , ■ . j

Das antibakterielle Spektrum des Acetaldehydaddukts von j

Kaliumcephalexin in Form der Schiff'sehen Base wird gegenüber I einer Anzahl von Testorganismen durch Reihenverdünnung bestimmt.j Die minimalen Hemmkonzentrationen sind wie folgt: i

- 12 -

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Minimale Hemmkonzentration (γ/ml) Organismus Schiffsche Base Addukt

D. pneumoniae (A-9585) 0,3
Str. pyogenes (A-9604) 0,3
S. aureus (A-9537) 1,3
S. aureus + 50% Serum (A-9537) 2,5
S. aureus Bxl633-2 (A-9606) 2,5
S. aureus (A 15097) " 32

Sal. enteritidis (A 9531) 8 '

E. coli Juhl (A 15119) 16

Beispiel 4

Kalium-7-(D-a-äthylidenaminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporanat -I

Man schlämmt 1,95 g Kaliumcephalexin in 10 ml Isopropanol und . . 0,50 ml Triäthylamin auf". Dann" gibt "man mit "der Pipette langsam 0,35 ml Acetaldehyd zu und deckt dann den Reaktions- . ; becher ab, um Verdampfen zu verhüten. Nach 10 Minuten ist ^; ein Eindicken zu beobachten und eine mikroskopische Unter- ; suchung zeigt eine Veränderung der Kristallstruktur, die : eine vollständige Umsetzung anzeigt. Das Produkt wird durch ' Abfiltrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet. Das Trocken- j gewicht beträgt 1,57 g weißer kristalliner Nadeln, F >70°C
(Zers.). Bei Herstellen einer wässrigen Lösung des Produkts ; (Konzentration 100 γ/ml) wird der pH mit annähernd 7,6 bestimmt Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der Struktur der \ Schiff'sehen Base. ^:

- 13 -

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C	3	. H	67	N	78	%	•
50,	22	4,	95	9,	34
50,	4,	9,

IN

Analyse C₁₈H₁₈N₃SO₄-K-H₂O

ι berechnet: !■ gefunden:

j Das Produkt enthält 4,93 % Feuchtigkeit (bestimmt nach Karl Fischer).

Beispiel 5

Kalium^-iD-a-äthylidenaminophenylacetamidoJ-desacetoxycephalosporanat

Man schlämmt eine Mischung von 0,35 ml Acetaldehyd, 0,5 ml Triäthylamin, 10 ml Aceton und 1,95 g Kaliumcephalexin mit einer Teilchengröße von 0,148 mm (100 mesh) IO Minuten lang auf. Während dieser Zeit dickt das System ein und man findet eine Kristallveränderung. Nachdem man weitere 10 Minuten gerührt hat wird das Produkt abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Das Trockengewicht beträgt 1,52 g weißen, meist kristallinen Pulvers, F >70°C (Zers.). Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der Struktur der Schiff'sehen Base.

Analyse C₁₈H₁₈N₃SO₄-K-H₂O

berechnet: gefunden:

, Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 4,3 %.

C	,3	H	,67	N	78
50	,83	4	,96	9,	31
55	4	9,

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M/12334

Beispiel 6

Cyclisches Acetaldehydaddukt' des Triäthylaminsalzes von Cephaloglycin .

CH

H-N

H— C

CH₂OCOCH₃

Man schlämmt 0,43 g Cephaloglycindihydrat in 5 ml Methylenchlorid auf. Man gibt 0,07 ml 99- %-igen Acetaldehyd zu und dann rasch 0,18 ml Triäthylamin. Man deckt die Reaktionsmischung zu und läßt 4 Stunden reagieren. Das Produkt wird zur Trockne entspannungsverdämpft und durch Ätherentspannung des Verdampfungskolbens gewonnen. Das Gewicht des trockenen Materials (nach etwas Verlust während der letzten Stufe) beträgt 340 mg. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der obigen cyclischen Struktur.

- 15 -

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M/12334

Beispiel

k<*

Cyclisches Acetaldehydaddukt des Triäthylaminsalzes von Cephradin

COONH(C₂H₅)3

Man schlämmt 0,366 g Cephradin in 10 ml Methanol auf und löst durch Zugeben von 0,20 ml Triäthylamin auf. Man gibt 0,07 ml Acetaldehyd zu und deckt das System zu, um Verdampfen zu vermeiden und rührt 3 Stunden lang. Das System wird filtriert, bis fast zur Trockne durch Entspannung verdampft und durch Ätheraufschlämmung gebrochen. Gewicht des trockenen Materials (unter LabÖfvakuum) beträgt 0,360 g. Die NMR- und IR-Spektren stehen im allgemeinen in Einklang mit der obigen cyclischen Struktur.

- 16 -

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Beispiel 8 ■

! Cyclisches Acetaldehydaddukt von Kaliumepicillin

H-N

O Il C ι	⁵T	CH₃ COO
I
Γ¹ ^
\ O CH₃

0,78 g Kaliumepicillin werden in 10 ml Methylenchlorid ausgeschlämmt und 0,11 ml 99 %-iger Acetaldehyd werden zugegeben. Nach 15 Minuten ist der größte Teil der Feststoffe gelost,. Man rührt 3 bis 4 Stunden weiter und filtriert dann durch Gefälle. Das Filtrat wird durch Entspannung zur Trockne eingedampft. Das Trocknen wird unter Laborvakuum vervollständigt und ergibt 540 mg Produkt. Die IR- und NMR-Spektren stehen im allgemeinen im Einklang mit der obigen cyclischen Struktur. " ^:~

- 17 -

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Beispiel 9

Cyclisches Acetaldehydaddukt des Triäthylaminsalzes von p-HYdroxyampiclllin

COONH(G₂H₅)

0,419 g p-Hydroxyampicillintrihydrat werden in 5,0 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und 0,20 ml Triethylamin werden zugegeben, wobei sich keine offensichtliche Verbindung zeigt. Dann gibt man 0,07 ml 99 %-igen Acetaldehyd ζμ und bedeckt den Kolben mit Folie. Nachdem man 5 bis 10 Minuten gerührt hat werden die Feststoffe gummiartig. Man rührt 3 Stunden weiter, was eine Auflösung zur Folge hat. Die Lösung wird durch Entspannung zur Trockne eingedampft und man gibt den Kolben bei 40⁰C 15 Stunden unter Laboryakuum, wobei man 0,43 g eines amorphen glasigen Pulvers erhält. IR- und NMR-Analysen bestätigen, daß das Produkt die obige cyclische Struktur hat. ·

Analyse C₂₄H₃₅N₄SO₅

berechnet: gefunden:

Feuchtigkeit (nach Karl Fischer) 3,81 %.

- 18 -

C	6	H	13 '	N	,40
57,	2	7,	56	11	»92
58,	7,	10

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Beispiel 10

Cyclisches Acetaldehydaddukt des Triäthylaminsalzes von 3~Chlor-4-Hydroxyainpicillin

CH₃ COONH(C₂H₅)3

Man schlämmt eine Mischling von 0,400 g 6-[D-(-)-oc-Aminooc-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-peni cillansäure,-0,18 ml Triäthylamin, 0,07 ml 99 %-igem Acetaldehyd und , 15 ml Methanol in einem 25 ml Erlenmeyerkolben auf wonach sie sich sofort löst. Man deckt die Lösung zu und rührt 4 Stunden wonach man sie abfiltriert und unter Entspannung zur Trockne eindampft, wobei man 400 mg eines amorphen Glases erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen im allgemeinen im Einklang mit der obigen cyclischen Struktur.

- 19 -

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■ Beispiel 11

j Cyclisches Acetaldehydaddukt des Natriumsalzes von 3-Chlor-4-hydroxycephalexin

HO

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben mit der Ausnahme, daß das darin verwendete Kaliumcephalexin durch Natrium- · 3-chlor-4-hydroxycephalexin ersetzt wird. Man erhält das Natriumsalz des Acetaldehydaddukts von 3-Chlor-4-hydroxycephalexin, wobei man durch IR- und NMR-Analysen feststellt, daß es die obige cyclische Struktur besitzt. F 220 bis 23O⁰C (Zers.), Reinheit 90 bis 95 %, spezifische Drehung [cc]|⁵ = +183° (c,l in Wasser).

- 20 -

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M/12334

B e 1 s. ρ i e 1 12

Cyclisches Acetaldehydaddukt des Natriumsalzes von p-Hydroxycephalexin .'- . -. , ....■_.-.-.■■:

COONa

Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben mit der Ausnahme, daß das darin verwendete Natrium-3-chlor-4-hydroxycephalexin durch Natrium-p-hydroxycephalexin ersetzt wird. Man erhält das Acetaldehydaddukt von Natrium-p-hydroxycephalexin, F 210, bis 245⁰C (Zers.), Reinheit 90 bis 95 %, spezifische Drehung Ca]S = +186° (c.,1 in Wasser).

Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der obigen Struktur.

- 21 -

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Claims

lh

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

Formel (II)

R - 2 - A (II)

0 worin Z einen Rest der Formel η-

oder einen Rest der Formel

I Γ

N NH-

Il

bedeutet,

A einen Rest der Formel ■

CH CH C

I I l^VoH3

C N CH - COOR¹

- 22 -

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M/12334

oder einen Rest der Formel

CH

CH

CH₂

_{0 B c}

C- CH₂X

COOR¹ .

bedeutet, worin R -Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion bedeutet und X Wasserstoff oder Niedrigalkanoyloxy bedeutet und R Cyclohexadienyl, 2- oder 3-Thienyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder mehreren Substituenten/ ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, [ Amino, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkanoyl- i amino, Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder'Niedrigalkyl- _; mercapto bedeutet, unter der Voraussetzung, daß wem R die ^! Bedeutungen 2- oder 3-Thienyl oder unsusbstituiertes Phenyl besitzt A einen Rest der Formel

CH

CH

₀ =

CH₂

C- CH₂X

C
■ COOK¹

bedeutet, und nicht-toxischer pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetaldehyd mit einer Verbindung der Formel (I)

- 23 -

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r CH — C NH

I
NH₂

worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Salz davon umsetzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittels in dem das Reaktionsprodukt im wesentlichen unlöslich Ist, durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, in dem das Reaktionsprodukt löslich ist.

4. Verbindungen der Formel (II)

R-Z-A (II)

worin Z einen Rest der Formel

- 24 -309825/1 168

M/12334 '

oder einen Rest der Formel

\ U.

Il C.

bedeutet, A einen Rest der Formel

/

N CH- COOR¹

— CH CH ^CH3

oder einen Rest der Formel

CH CH- CH₂

I I I

N ^C CHpX

• ^ C^ ^

COOR¹'

bedeutet, worin R Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion, X Wasserstoff oder Niedrigalkanoyloxy und R Cyclohexadienyl, 2- oder 3-Thienyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder mehreren der Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Niedrigalkyl, Nitro, Amino, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkanoyloxy, Niedrigalkanoylamino,

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ί *

ί ·

Trifluormethyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalky!mercapto, bedeuten, wobei vorausgesetzt ist, daß wenn R 2- oder ! 3-Thienyl oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet, A einen Rest der Formel

-CH CH CH₂

C -

C
COOR¹

bedeutet, und nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

Verbindungen der Formel

O Il

R CH — C — NH

N ^u COOR"

0<^ H^^- "CH3

worin R und R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

- 26 -

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6. Verbindungen der .Formel

R CH

N Il ^^C^-_ ~ COOR-

worin R, X und R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon. ' ' '

7. · Verbindungen der Formel

0 Il

ι Γ ι

— N L COOR¹

H-N- N

' C

\ o

H CH₃

worin R und R¹ die in Anspruch 4 angegebenen .Bedeutungen besitzen und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

- 27 -

30&825/1168

8. Verbindungen der Formel

COOR¹

worin R, X und R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen und nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

9· Verbindungen gemäß Anspruch 5 oder 7, worin R Cyclohexadienyl, p-Hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl und R Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion bedeuten, und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 6 oder 8; worin R Cyclohexadienyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, X Wasserstoff oder Niedrigalkanoyloxy und R Wasserstoff oder ein salzbildendes Ion bedeuten, und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.

- 28 -

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^! M/12334

11.

Verbindung der Formel

-.CE-

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

12.

Verbindung der Formel

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 29 -

309825/116 8

M/12334

13. Verbindung der Formel

O Ii -CH — — C I I H-N N H— C — C

CH₂OCOCH₃

COH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

14. Verbindung der Formel

Il

CH C

H-N N

CH₃

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 30 -

309825/1

M/12334-

15. Verbindung der Formel

CH

o-

Il

C.

H-N

V ο

• CHo

T ρ*³·

.N L COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

16. Verbindung der Formel

HO

J~X.

CH C

H-N N

COCH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 31 -

309825/ 1

M/12334

225899A

17. Verbindung der Formel

HO

Cl

CH ■

H-N

=/ I I

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon*

18. Verbindung der Formel

HO

Cl

CH —

NH
H^

Ii"

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon,

309«25/1168

M/12334

19· Verbindung der Formel

HO

CH-

O Il C

H-N

CH₃

COOH

und nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

- 33 -

309825/ 1