DE2207460A1 - Neues lungentherapeutikum - Google Patents

Neues lungentherapeutikum

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DE2207460A1 DE2207460A DE2207460A DE2207460A1 DE 2207460 A1 DE2207460 A1 DE 2207460A1 DE 2207460 A DE2207460 A DE 2207460A DE 2207460 A DE2207460 A DE 2207460A DE 2207460 A1 DE2207460 A1 DE 2207460A1
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Description

Case 5/532
Dr.Fl/wt
DBx_KARL_THOMAE_GMBHJ.^_BIBERACH_AN_DER_RISS
Neues Lungentherapeutikum
In der Deutschen Auslegeschrift 1 593 579 werden Hydroxycyclohexy!amine der allgemeinen Formel I,
in der
R. ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine antitussive und expektorierende Wirkung.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I eine stimmulierende Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase- Faktor? besitzen.
Im aktiven Stoffwechsel höherer Säugetiere erfordert der Transport großer Gasvolumina eine Lunge, die an der Berührungsfläche
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Gas-Flüssigkeit eine sehr große Oberfläche besitzt. Diese wird in der Lunge durch das Bestehen von winzigen Bläschen, den sogenannten Alveolen, erreicht. Die Atmungsfläche dieser Alveolen wird von einem Substanzfilm, dem sogenannten Surfactant oder Antiatelektase-Paktor überzogen, der einem Alveolarkollaps entgegenwirkt. Bei ■ einem Fehler dieses Faktors würden die Alveolen kollabieren bzw. bei einem Mangel dieses Faktors würden die kleinen Alveolen, da nicht alle Alveolen gleich groß sind, zugunsten der großen vermindert. Dies würde die für den Gasaustausch zur Verfügung stehende Oberfläche der Lunge wiederum verringern. Da die Konstitution dieses die Atemfläche der Alveolen stabilisierenden Faktors nicht genau bekannt ist, war es von großer Bedeutung, Verbindungen aufzufinden, welche stimulierend auf die ihn produzierenden Zellen wirken. Hierdurch wird seine Ausschüttung in den Alveolarraum erhöht.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist somit ein neues Lungentherapeutikum zur Behandlung von ödematös-atelektatischen Lungenveränderungen, insbesondere jedoch mit einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen.
. Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I eignen sich somit zur Behandlung von Krankheitsbildern die auf einen Surfactant-Mangel zurückzuführen sind, z.B. zur Behandlung des Atem-Not-Syndroms, der pulmonalen hyalinen Membran-Krankheit oder des postperfusionellen Lungensyndroms. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I können zu diesem Zwecke gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Antibiotica, Bronchodilatatoren, Hustenmittel, Atemanaleptica, Antisilikose-Mittel, Korticosteroide oder Antihistaminica in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Gelatine-Kapseln, Ampullen, Lösungen oder Suspensionen eingearbeitet werden.
Die Einzeldosis beträgt hierbei 2 - 16 mg, vorzugsweise jedoch 2 - 6 mg.
Die neue Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I würde
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beispielsweise mit N-(trans-p-Hydroxycyclohexyl)-(2-amino-3,5"dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid wie folgt nachgewiesen:
Die Versuche wurden an Albinomäusen durchgeführt. Zur Beurteilung der oberflächenaktiven Substanzen der Alveolen wurde das statische Volumen-Druck-Diagramm in der isolierten Lunge herangezogen. Hierzu ist es erforderlich, daß die Tiere so getötet werden, daß sich keine terminalen Ödeme bilden können (siehe Ann.Ist.C.Porlanini.
29, 221 - 237 (1969)).
Um eine eventuelle Wirkung der zu untersuchenden Substanz im Sinne einer Steigerung der Bildung von oberflächenaktiven Substanzen beurteilen zu können, wurde an den Versuchstieren künstlich ein
Mangel dieser Substanzen provoziert, hierzu wurden die Tiere Hunger bzw. Kälte ausgesetzt.
Futterentzug bei ungehinderter Wasseraufnahme
Gruppen von je 15 Mäusen erhielten 72 Stunden lang kein Putter.
Die zu untersuchende Substanz wurde in einer Dosis von MO mg/kg
2 mal täglich mittels Schlundsonde, in 0,2 ml physiologischer
Kochsalzlösung, appliziert. Den Kontrolltieren wurde nur physiologische Kochsalzlösung eingeflößt. Die Applikationen begannen
5 Tage vor Beginn des Futterentzuges und dauerten während der Hungerperiode an.
Die statistische Auswertung der Differenz der Mittelwerte der
Deflationsvolumina bei verschiedenen Drucken gegenüber Kontrollen zeigt eindeutig, daß die Volumina bei den behandelten Tieren signifikant größer sind:
Transpulmo- Mittelwerte der Deflations-Volumina in % V min naler Druck normale Tiere behandelte Tiere Kontrolle
in cm HpO (Raumtemperatur +Fütterung)
I^ 315 264 123
10 272 228 107
6 196 166 83
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Auch die histochemischen Untersuchungen zeigen eindeutig, daß bei den behandelten Tieren der Gehalt an oberflächenaktiven Substanzen in den Alveolen erheblich über dem der Kontrolltiere liegt und beinahe den Normalwert erreicht. Ferner ist noch hervorzuheben, daß die behandelten Tiere während der Hungerperiode recht vital waren und ihr Pell glatt blieb, während die unbehandelten Tiere entkräftet und fast bewegungslos blieben und ihr Fell struppig wurde; analoge Befunde finden sich auch nach Kälteexposition. Ergänzend sei hier noch bemerkt, daß die untersuchte Substanz eine akute Toxizität von 268 mg/kg i. p. an der Maus aufweist.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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Beispiel A N-(trans-p-Hydroxy-cyGlohexyl)-(2-3.mino--5>5-dibrom-benzyl)-amin
6,5 g N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-benzyl)-amin werden in 80 ecm Eisessig und 20 ecm Wasser gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 9,6 g Brom versetzt. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden und engt es dann im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in 2 η Ammoniak aufgenommen, mehrmals mit Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Die Rohbase wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Chloroform und Essigester gereinigt und das N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)~amin als Hydrochlorid aus Äthanol-Äther mit konzentrierter Salzsäure gefällt. Umkristallisation aus Äthanol-Äther. Schmelzpunkt: 233 - 234,5°C (Zers.)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216,5 - 217,5°C (Zers.)
N-(trans-m-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 190 - 1920C (Zers.)
N-(cis-m-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-3»5-dibrom-benzyl)-amin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 200 - 202,5°C
N-(trans-m-Hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206,5 - 208,5°C (Zers.)
N-(cis-m-Hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 207 - 2O8°C (Zers.)
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N-(trans-o-Hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin '.,>■·:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 159 - l6l°C
N- (cis-p-Hydroxy- cyclohexyl) -N-methy 1- (2-amino- 3,5-dibrojn^benzyl )>
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 208 - 2100C (Zers.)
Beispiel 1
Kapseln mit 4 mg N-(trans-p-Hydroxycyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid ■ - . ; ' ■ - ·,
Zusammensetzung: 4,0 mg
1 Kapsel enthält: 164,0 mg
Wirksubstanz 2,0 mg
Maisstärke getr. 170,0 mg
Aerosil 200
Herstellungsverfahren:
Die Inhaltsstoffe werden gemischt und durch ein Sieb von 0,75 Maschenweite gegeben, anschließend auf einer Kapselmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 4 abgefüllt. Kapselfüllgewicht: 170 mg ■··■,;-..·
Beispiel 2
Kapseln mit 1 mg N-(trans-p-Hydroxycyclohexyl)-(2-*amino-3,5~di'·; brom-benzyl)-amin-hydrochlorid (Wirksubstanz I) und 40 mg N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methy1-glycin-morpholid-hydrochlo rid (Wirksubstanz II)
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz I 4,0 mg
Wirksubstanz II 40,0 mg
309834/1097 ;;
Maisstärke getr. 211,0 mg
Aerosil 200 15,0 W,
270,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Substanzen werden homogen gemischt, durch 0,75 nm gesiebt, auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 2 abgefüllt. Kapselfüllgewicht: 270 mg
Beispiel 3
Ampullen mit 1I mg N-Ctrans-p-HydroxycyclohexyD-^-amino^^-dibrom-benzyl)-amin-hydröchlorid /2 ml
Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 11,0 mg
Weinsäure 2,0 mg
Traubenzucker 95>0 mg
Dest. Wasser ad 2,0 ml
Stickstoff q.s.
Herstellungsverfahren: (100 1)
In 90 1 ca. 80°C warmem Wasser werden unter Stickstoff-Begasung und Rühren die entsprechende Menge Weinsäure und Wirksubstanz gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur unter Stickstoff-Begasung wird dann der Traubenzucker gelöst und auf 100 1 aufgefüllt. Nach Sterilfiltration und Abfüllen in 2 ml-Ampullen wird 20 Minuten bei 1200C sterilisiert.
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Beispiel
Ampullen mit 2 mg N-itrans-p-HydroxycyclohexyD-^-amino^jS-dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid /2 ml
Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz 2,0 mg
Weinsäure 2,0 mg
Traubenzucker 95,0 mg
Dest. Wasser ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren: (100 1)
In 90 1 ca. 800C warmem Wasser werden unter Stickstoff-Begasung und Rühren die entsprechende Menge Weinsäure und Wirksubstanz gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur unter Stickstoff-Begasung wird dann Traubenzucker gelöst und auf 100 1 aufgefüllt. Nach Sterilfiltration und Abfüllen in 2 ml-Ampullen wird 20 Minuten bei 120°C sterilisiert.
Beispiel 5
Tabletten mit Ί mg N-Ctrans-p-HydroxycyclohexyD-^-amino-SiS-dibrom-benzyp-amin-hydrochlorid
Zusammensetzung: 4,0 mg
1 Tablette enthält: 50,0 mg
Wirksubstanz 53,0 mg
Milchzucker 2,0 mg
Kartoffelstärke 1,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat
110,0 mg Herstellungsverfahren:
Wirkstoff wird mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischt, mit
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einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet, die Masse durch ein 1,5 mm-Sieb gegeben, das Granulat im Umluftrockenschrank bei ca. 40 C getrocknet und anschließend durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite passiert. Nach Zumischung des Schmiermittels werden die Tabletten gepreßt. Stempel: 7 mm, biplan mit beidseitiger Facette, Teilkerbe auf
einer Seite Tablettengewicht: 110 mg
Beispiel 6
Dragees mit 4 mg N-Ctrans-p-HydroxycyclohexyD-^-amino^^-dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid
a) Drageekern: Zusammensetzung sowie Herstellung analog 5.)
b) Dragierung: Mit einer gebräuchlichen Zucker-Dragiersuspension wird auf ca. l60 mg Endgewicht dragiert.
Stempel: 7 mm, bikonvex Drageegewicht: l60 mg
Beispiel 7
Saft mit 1J mg N-Ctrans-p-HydroxycyclohexyD-^-amino^jS-dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid
Zusammensetzung:
Wirksubstanz Zitronensäure Natriumhydroxid Natriumbenzoat Glycerin •Sorbitlösung 70 *ig Äthanol
Naphtholrot S Pflaumenaroma
Dest. Wasser ad 100,0 ml
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0,08 g g
0,5 g
0,OiJ ε
0,2 g
20,0 g
70,0 g
5,0 g
0,0003g
0,2
Herstellungsbeschreibung:
Dest. Wasser wird auf 80 C erhitzt und unter Rühren nacheinander Zitronensäure, Natriumhydroxid, Wirksubstanz, Glycerin und Sorbitlösung zugegeben und gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur' wird das Natriumbenzoat und Naphtholrot S zugegeben und gelöst
sowie die Lösung des Aromas in der angegebenen Menge Alkohol zugemischt.
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Claims (3)

- ii - Patentansprüche
1. Neues Lungentherapeutikum zur Behandlung von ödematös-atelektatischen Lungenveränderungen, insbesondere jedoch mit einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der
R1 ein Wasserstoff- oder die Methylgruppe bedeutet, oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls eine oder mehrere übliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel.
2. Neues Lungentherapeutikum gemäß Anspruch 1, enthaltend N-(transp-Hydroxycyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin oder dessen Säureadditionssalze.
3. Neues Lungentherapeutikum gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß dieses noch weitere Wirkstoffe wie Hustenmittel, Atemanaleptica, Bronchodilatatoren, Antibiotica, Antisilikose-Mittel, Corticosteroide und/oder Antihistaminica enthält.
Ι. Neues Lungentherapeutikum gemäß den Ansprüchen 1-3» enthaltend 2 - 16 mg, vorzugsweise jedoch 2 - 6 mg, einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
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Verfahren zur Herstellung eines neuen Lungentherapeutikums zur Behandlung von ödematös-atelektatischen Lungenveränderungen, insbesondere jedoch mit einer steigenden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Paktors der Alveolen, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen wie Hustenmittel, Atemanaleptica, Bronchodilatatoren, Antibiotica, Antisilikose-Mittel, !Corticosteroide und/oder Antihistaminica in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen eingearbeitet wird.
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