DE2256538C2

DE2256538C2 - Probenecidsalz des Pivaloyloxymethylesters von D-(-)-α-Aminobenzylpenicillin, seine Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2256538C2
Application number: DE2256538A
Authority: DE
Inventors: Edward Morton Norristown Pa. Cohen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1971-11-18
Filing date: 1972-11-17
Publication date: 1981-10-08
Also published as: DK137607B; CH575953A5; IL40752A0; DD100262A5; DK137607C; FR2160653B1; LU66486A1; NL7214681A; GB1365028A; JPS4861612A; AR195888A1; JPS5516436B2; ZM17872A1; AU4859872A; DE2256538A1; FR2160653A1; BE791532A; OA04273A

Description

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.

Probeneeid, dessen chemischer Name p-(Dipropylsulfamyl)-benzoesäure ist, ist eine bekannte Verbindung (Merck Index, 8. Auflage, Seite 866). Der D-(—)-«-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester ist ebenfalls bekannt (Acyloxymethyl Esters of Ampicillin, Daehne et ω al.. Journal of Medicinal Chemistry, 1970, Bd. 13, Nr. 4, Seite 607). Dieser Ester ergibt bei oraler Verabreichung einen hohen Blutspiegel an D-(—)-<%-Aminobenzylpenicillin, das auch als Ampicillin bezeichnet wird. Dieser Ester ist daher als antibakterielles Mittel in den Fällen, J5 wo derzeit Ampicillin verwendet wird, verwendbar.

Das neue Probenecidsalz des D-(—)-oc-AminobenzyI-penicillin-pivaloyloxymethylesters gemäß der Erfindung ist ein kristalliner Feststoff, der je 1 Mol des Probeneeids und des Penicillinesters enthält. Es ist *f> geruchlos und praktisch geschmacklos, weitgehend unlöslich in Wasser und nur wenig löslich in niedrigmolekularen Alkanolen. Diese Eigenschaften sind unerwartet und von erheblicher Bedeutung, da sie die Herstellung pharmazeutischer Mittel, die geschmacklich annehmbar und daher von beträchtlichem Wert auf Gebieten der Medizin, wo ein antibakterielles Mittel zweckmäßig und oft vorzugsweise in der Form eines flüssigen oder zu kauenden Präparats, das für den Patienten nicht unangenehm ist, verabreicht wird, sind, ermöglichen. Die bisher verwendeten Salze des

D-(—)-«-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylesters, insbesondere das Hydrochlorid, haben einen bitteren Geschmack, der natürlich für eine orale Verabreichung, insbesondere eine orale Verabreichung in der Form von Flüssigkeiten, von Nachteil ist. Auch Probeneeid hat einen bitteren Geschmack, und es ist überraschend, daß das Salz aus diesen beiden Verbindungen, von denen jede für sich einen bitteren Geschmack hat, praktisch geschmacklos ist.

Im Verfahren gemäß der Erfindung wird die Penicillinverbindung vorzugsweise in der Form eines Mineralsäureadditionssalzes, insbesondere eines Hydrohalogenids, wie des Hydrochlorids oder Hydrobromids, verwendet. Das Probeneeid wird vorzugsweise in der Form des Natrium- oder Kaliumsalzes oder des Ammoniumsalzes verwendet. Gemäß einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden also der D-(—)-«-Aminobenzylpenicillin-pivaloy]oxymethylester und das Probeneeid in der Form anorganischer Salze verwendet, so daß bei Beendigung der Umsetzung als zweites Reaktionsprodukt ein anorganisches Salz, das in dem Reaktionsmedium löslich ist, erhalten wird. Das Probenecidsalz des D-(—)-«-AminobenzylpeniciIlin-pivaloyIoxymethyI-esters wird zweckmäßig in sehr reinem Zustand durch direkte Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, während das andere Reaktionsprodukt in Lösung bleibt. Wenn beispielsweise Kalium-probenecid und D-(—)-«-AminobenzylpeniciIlin-pivaloyIoxy-

methylester-hydrochlorid in einem niedrigmolekularen Alkanol miteinander umgesetzt werden, kristallisiert das gewünschte Probenecidsalz von D-(—)-a-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, während das zweite Produkt, das Kaliumchlorid, in Lösung bleibt

Obwohl für die Herstellung der neuen Verbindung im allgemeinen im wesentlichen äquimolare Mengen an den beiden Reaktionsteilnehmern verwendet werden, kann, sofern dies aus irgendeinem Grund erwünscht erscheint, auch einer der beiden Reaktionsteilnehmer in einem molaren Überschuß eingesetzt werden. Vorzugsweise wird das Verfahren in einem polaren organischen Lösungsmittel, in dem die Ausgangsmaterialien löslich, das gewünschte antibakterielle Salz gemäß der Erfindung aber unlöslich ist, durchgeführt Geeignete Lösungsmittel sind die niedrigmolekularen Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol. Jedoch sind natürlich auch andere organische Lösungsmittel, die den obigen Anforderungen an das Lösungsvermögen genügen, verwendbar. Damit die besten Ergebnisse erzielt werden, muß die Anwesenheit von Wasser in dem Lösungsmittel möglichst gering gehalten werden. Gewöhnlich werden die Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen von etwa i5 bis 50⁰C und vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur in solchen Mengen miteinander vermischt, daß die gebildete Lösung an jedem Reaktionsteilnehmer gesättigt oder nahezu gesättigt ist, und das gewünschte kristalline Produkt wird durch Kühlen einer solchen Lösung erhalten. Kristallisationstemperaturen von etwa —10 bis etwa +10° C sind zweckmäßig, können natürlich aber, wie dem Fachmann bekannt ist, variieren.

Das Probenecidsalz des D-(—)-<x-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylesters kann als antibakterieller Wirkstoff in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden. Bei Verabreichung solcher Mittel wird ein höherer Blutspiegel an dem antibskteriellen Mittel (gemessen als Ampicillin), der länger erhalten bleibt, als wenn Mineralsäuresalze des D-(—)-«-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylesters, insbesondere des Hydrochlorids, in gleicher Weise verabreicht werden, erzielt. Diese Langzeitwirkung ist ein wesentlicher Vorteil, insbesondere bei der Behandlung bakterieller Infektionen, die schwer zu bekämpfen sind. Außerdem hat das Salz gemäß der Erfindung den Vorteil, daß es geschmacklos ist, während andere D-(—)-«-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylestersalze einen bitteren Geschmack haben. Das neue Salz ist also von hohem Wert für die Herstellung von oral zu verabreichenden Mitteln, wie flüssigen Suspensionen oder Tropfen oder festen Präparaten, beispielsweise zu kauenden Tabletten oder Pillen. Die Abwesenheit eines Geschmacks ist natürlich bei pharmazeutischen Mitteln in der Form von Kapseln oder mit Überzügen versehenen Tabletten, bei denen der D-(—)-«-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester nicht mit der

oralen Schleimhaut in Kontakt kommt, weniger wesentlich als bei festen oder flüssigen Präparaten, bei denen der Geschmackssinn des Patienten angesprochen wird.

Die pharmazeutisch annehmbaren Mittel gemäß der Erfindung können irgendeine der für orale Verabreichungen üblichen Formen, beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln und Flüssigkeiten der oben angegebenen Art, haben. Diese Mittel können außer dem antibakteriellen Wirkstoff gemäß der Erfindung die ι ο üblicherweise auf diesem Gebiet verwendeten Zusätze, Füllstoffe und Verdünnungsmittel enthalten und können außerdem geeignete Geschmacksstoffe, Granulierungsmittel, Süßstoffe, Suspendiermittel, Härtungsrnittel und Emulgatoren enthalten.

Feste Mittel gemäß der Erfindung können in der Form von Einheitsdosierungen, die vorzugsweise je etwa 100 bis 1000 mg des Probenecid-D-(—)-a-aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylesters enthalten, hergestellt werden. Flüssige Mittel, wie Suspensionen oder Dispersionen, enthalten vorzugsweise das Salz gemäß der Erfindung in einer Menge von etwa 25 bis 300 mg/ml und insbesondere etwa SO bis etwa 150 mg/ml. Für die Herstellung flüssiger Mittel wird im allgemeinen vorzugsweise zunächst ein trockenes Pulver, das kurz vor seiner Verwendung zu einer flüssigen Dosierung verarbeitet werden kann, hergestellt Natürlich können sowohl in festen als auch in flüssigen Mitteln geringere Konzentrationen an dem antibakteriellen Mitte! verwendet werden, was jedoch keinen besonderen Vorteil mit sich bringt Auch höhere Konzentrationen als die oben angegebenen können verwendet werden, wobei sich die oberen Grenzen im allgemeinen aus der pharmazeutischen Verarbeitbarkeit und der Verträglichkeit ergeben. Wenn das Salz gemäß der Erfindung wegen seiner geschmacklichen Vorteile verwendet wird, muß bei den höheren Konzentrationen dafür gesorgt werden, daß die Mittel für den Patienten angenehm bleiben.

Geschmacklich annehmbare wäßrige Formen solcher Mittel sind beispielsweise:

Bestandteil

Nr. I Nr. 2

Probenecidsalz des D-(-)-a-Aminobenzyl- 270 mg penicillin-pivaloyloxymethylesters

LebensmittelfarbstofT Rot Nr. 2 0,70 mg

Antischaum-Emulsion (Silicon-Emulsion) 0,15 mg

KirschgeschmacksstofT 20,0 mg

Rohrzuckerpulver 3,00 mg

540 mg

0,70 mg

0,15 mg

20,0 mg

3,00 mg

Zur Herstellung solcher Suspensionen wird das färbende Mittel und etwa die Hälfte des Rohrzuckers miteinander vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm passiert Die Siliconemulsion und der Rest des Rohrzuckers werden für sich miteinander vermischt und ebenfalls durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm passiert Beide Gemische werden einem Gemisch der restlichen Bestandteile, einschließlich des antibakteriellen Mittels, zugesetzt, und das so erhaltene Produkt wird gründlich durchmischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,18 mm passiert. Das so erhaltene trockene Pulver wird durch Zugabe von 5 ml Wasser zu einer wäßrigen Suspension verarbeitet.

Eine zu kauende Tablette enthält beispielsweise die folgenden Bestandteile:

Bestandteile

einer Dispersion des Acacia in Wasser benetzt, und das feuchte Produkt wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,0 mm passiert und getrocknet. Dieses Produkt wird dann durch Passieren durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,2 mm vermählen und mit dem Saccharin-Natrium, dem getrockneten Geschmacksstoff und dem Magnesiumstearat vermischt. Das so erhaltene Gemisch wird zu Tabletten verpreßt Das Verfahren wird mit solchen Mengen an den Bestandteilen durchgeführt, daß 1000 Tabletten erhalten werden.

Gemäß einem weiteren Beispiel für eine Einheitsdosierung können Tabletten, die je 0,540 g an dem Probenecidsalz des D-(—)-«-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylesters enthalten, wie folgt hergestellt werden:

mg je Tablette Bestandteile g

Probenecidsalz des D-(-)-a-	270-1080
Aminolienzylpenicillin-
pivaloyloxymethylesters
Mannit	750
Saccharin-Natrium	4-5
Acacia	50-80
Getrockneter GeschmaoksslofT	10-25
Magnesiumstearat	30-50

55

60

Um eine solche Tablette herzustellen, werden das Probenecidsalz und Mannit durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm passiert und 15 Minuten miteinander vermischt. Das Gemisch wird mit

Probenecidsalz des D-(-)-e-Aminobenzyl- 540

penicillin-pivaloyloxymethylesters

Lactose 55

Polyvinylpyrrolidon 7

Maisstärke 50

Talcum 25

Magnesiumstearat 3

Der Pivaloyloxymethylester und die Lactose werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweitc von 0,84 mm passiert und 15 Minuten miteinander vermischt Das Gemisch wird mit einer Lösung von Polyvinylpyr-

rolidon in 95%igem Äthanol befeuchtet. Pie feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,0 mm passiert und dann bei 38°C getrocknet. Nach Abdampfen des Alkohols werden die Granalien auf einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,2 mm aufgebrochen und mit der Maisstärke, dem Talcum und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wird zu Tabletten von je 0,68 g Gewicht verpreßt, und es werden 1000 Tabletten, die je 0,540 g an dem Probenecidsalz enthalten, erhalten.

Beispiele für Kapseln, die die Verbindung gemäß der Erfindung enthalten, sind:

Bestandteile

Kapsel Nr. 1

Kapsel Nr.O

Probenecidsalz des D-(-)-a-Aminobenzyl- 270 mg penicülin-pivaloyloxymethylesters

Mikrokristalline Zellulose
Modifizierte Nahrungsmittelstärke
Magnesiumstearat U.S.P.

Die Bestandteile mit Ausnahme des Magnesiumstearats werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm passiert und dann 15 Minuten miteinander vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2^r> 0,15 mm passiert und den übrigen Bestandteilen zugesetzt, und das ganze Gemisch wird 15 Minuten durchgemischt. Dann wird das Produkt in üblicher Weise in Kapseln eingefüllt

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele J< > weiter veranschaulicht.

Beispiel 1

Einer Lösung von 504 mg D-(—)-a-Aminobenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid in 10 ml r> Methanol wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 325 mg Kalium-probenecid in 5 ml Methanol zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren 2 Stunden auf etwa —5^CC gekühlt, während welcher Zeit das Probenecidsalz des D-(—)-«-Aminobenzylpenicil- 4<> lin-pivaloyloxymethylesters kristallisiert. Das Gemisch wird filtriert, und das kristalline Probeneeid wird mit destilliertem Wasser gewaschen und bei etwa 30'C getrocknet.

540 mg

14 mg	28,5 mg
14 mg	28,5 mg
2 mg	3 mg
300 mg	600 mg
	Beispiel 2

Einem Gemisch von 85,5 g Probeneeid in 250 ml Methanol werden 114 ml 2,63 η Natriummethoxyd zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff filtriert. Das Filtrat wird unter gründlichem Rühren einer Lösung von 155 g D-(—)-«-AminobenzyIpenicillin-pivaloyloxymethylester-hydrochlorid in 700 ml Methanol zugesetzt, wobei der Zusatz bei Raumtemperatur innerhalb 10 Minuten erfolgt Der für die Zugabe verwendeie Kolben wird mit 35 ml Methanol gewaschen; und die Waschflüssigkeit wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das gesamte Gemisch wird dann angeimpft und unter Rühren unter Stickstoff 1 Stunde auf 2 bis 3°C und dann 90 Minuten auf - 15°C gekühlt, wobei die Kristallisation des Probenecidsalzes des

D-(—)-A-Aminobenzylpenicillin-pivaloy!oxymethylesters erfolgt. Dann wird das Gemisch filtriert, und der Feststoff wird mit kaltem Methanol und dann mit biswasser gewaschen. Das feste kristalline Produkt wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet.
Fetwal93°C(Zers.).

Claims

Patentansprüche;

1, Probenecidsalz des Pivaloyloxymethylesters des D-(—J-a-Aminobenzylpenicillins.

Z Verfahren zur Herstellung des Probenecidsalzes des Pivaloyloxymethylesters von D-(—)-Ä-Aminobenzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Säureadditionssalz des Pivaloyloxymethylesters von D-(—)-a-Amino- ίο benzylpenicillin und ein Alkalisalz von Probeneeid in einem Reaktionsmedium, in dem die Reaktionsteilnehmer löslich, das Reaktionsprodukt aber unlöslich ist, innig miteinander in Kontakt bringt

3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es das Probenecidsalz des Pivaloyloxymethylesters von D-(—)-«-AminobenzyIpenicillin in innigem Gemisch mit einem nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

20