DE2416142A1

DE2416142A1 - Antiulcus-mittel

Info

Publication number: DE2416142A1
Application number: DE2416142A
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl Chem Dr Keck; Gerd Dipl Chem Dr Krueger; Matyas Dr Leitold; Sigfrid Dr Pueschmann
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1974-04-03
Filing date: 1974-04-03
Publication date: 1975-10-16
Also published as: GB1464082A; IE41106B1; AU496879B2; PH13358A; ZA752041B; US3993778A; IL46985A; IL46985A0; AU7968975A; IE41106L; BE827466A

Description

Case 5/629
Dr.Pl./Kp.

DR. KARL THOMAE GMBH., 3IBERACH AN DER RISS

Ant iulcus-Mit t el

In den britischen Patentschriften 968 254 und 1 178 034 werden u. a. Benzylamine der allgemeinen Formel I,

(D

in der

R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R₂ ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe bedeuten, sowie
deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen bei Anwendung am Menschen in einer Dosis von 4 bis 15 mg 2 bis 4 mal täglich insbesondere eine sekretolytische Wirksamkeit auf. Die Tagesdosis beträgt somit 8 bis 60 mg.

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überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I bei einer höheren Dosierung, nämlich bei einer 3 bis 4 mal täglichen Dosis von je 30 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch von je 35 bis 60 mg, eine ausgezeichnete Antiulcus-Wirkung besitzen; die Tagesdosis beträgt somit 90 - ¹IOO mg, vorzugsweise jedoch 105 bis 2*10 mg.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen somit bei diesen hohen Dosierungen ausgezeichnete Antiulcus-Mittel dar und werden hierzu in die üblichen pharmazeutischen Darreiehungsformen wie Tabletten, Lösungen, Dragees oder Kapseln eingearbeitet.

Beispielsweise wurde die Antiulcus-Wirkung der Verbindung

A = N-Cyclohexyl-N-methyl^-anano^jS-dibrom-benzylamin-hydrochlorid und

B = N-(trans-ⁱJ-Hydroxy-cyclohexyl)-2-amino-3»5-dibrom-benzylaminhydroehlorid

wie folgt nachgewiesen:

Die Wirkung der zu untersuchenden Substanz auf Ulcera wurde nach der Methode von K. Tagaki et al., Jap. J. Pharmac. 19, 4l8 (1969)» bestimmt. Hierzu wurde weiblichen Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 bis 250 g in Äthernarkose die Bauchhöhle geöffnet und der Magen herausgelagert. Danach wurde zwischen Muscularis mucosae und die Submukosa des Magens an einer Stelle 0,05 ml einer 5£igen Essigsäurelösung injiziert. Die Bauhöhle wurde nach der Injektion wieder geschlossen. Die nach 3 bis 5 Tagen am Applikationsort in der Schleimhaut entstehenden Geschwüre wurden 3 Wochen lang durch Beimischen der zu untersuchenden Substanz in den Dosierungen von 50 und 100 mg/kg zum Futter behandelt (5 bis 8 Tiere/Dosis). Die Kontrolltiere erhielten nur das pulverisierte Futter.

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Nach 3-wöchiger Behandlung wurden die Tiere getötet, der Magen entnommen und die Ulcera durch Messung der Geschwürlänge und Geschwürbreite bestimmt. Es wurde die Substanzwirkung gegenüber Kontrollen (100 %) ermittelt:

Behandlung Dosis mg/kg Reduzierung der Ulcera in %

p.o. gegenüber Kontrolle

- 59

- 45

- 52

- 68

Kontrolle	A	pulv. Futter
Substanz		50
	B	100
Substanz		50
	100

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

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Beispiel 1

Tabletten mit 50 mg N-Cyelohexyl-N-methyl-^-amino^jS-dibrombenzylamin-hydroChlorid

Zusammensetzung:	wasserfrei	50,0 mg
1 Tablette enthält:		120,0 mg
Wirksubstanz		10,0 mg
Calciumphosphat sek.,		30,0 mg
Aerosil		5,0 mg
Maisstärke		20,0 mg
Polyvinylpyrrolidon		3,0 mg
Kartoffelstärke		2,0 mg
Maleinsäure
Magnes i ums te arat

240,0 mg Herstellungsverfahren;

Die Mischung der Wirksubstanz mit Calciumphosphat, Aerosil und Maisstärke wird mit einer lOiigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone in Äthanol, die auch Maleinsäure gelöst enthält, durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45⁰C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Kartoffelstärke und Magnesiums te ar at gemischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 2¹IO mg

Stempel: 9 mm 0

Beispiel 2

Dragees mit 35 mg N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-2-amino-3,5-dibrombenzylamin-hydrochlorid -

Zus ammenset zung:

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Drageekern enthält:
Wirksubstanz

Calciumphosphat sek., wasserfrei Aerosil
Maisstärke
Polyvinylpyrrolidon
Maleinsäure
Kartoffelstärke
Magnes iums te arat

35,0	mg
95,0	mg
10,0	mg
20,0	mg
5,0	mg
3,0	mg
10,0	mg
2,0	mg

180,0 mg

Herstellung der Kerne analog Beispiel 1. Dragierung:

Nach bekanntem Verfahren werden die Kerne mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Talkum und Zucker besteht.

Beispiel 3

Hartgelatine-Kapseln mit 50 mg N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3,5-dibrom-benzylamin-hydrochlorid

Kapsel enthält:
Wirksubstanz
Kartoffelstärke
Talkum

50,0 mg

40,0 mg

IQ₁O mg

100,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Kapselfüllung: 100 mg.

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- 6 Beispiel ty

Saft rait 50 mg N-benzylamin-hydroChlorid

Zusammensetzung;

Wirksubstanz

Zucker

Weinsäure

sek. Natriumphosphat . 2HpO

Saccharin-Natrium p-Oxybenzoesäuremethylester p-Oxybenzoesäurepropylester Eukalyptus-Menthol-Essenz Himbeer-Essenz

Äthanol rein

Dest. Wasser ad

Herstellungsverfahren:

Ca. 50 ml Wasser werden auf 80°C erwärmt und die p-Oxybenzoesäureester, Zucker, Saccharin-Natrium, Weinsäure, sek, Natriumphosphat sowie die Wirksubstanz gelöst. Dann wird die Lösung von Eukalyptus-Menthol-Essenz und Himbeer-Essenz in Äthanol eingerührt. Anschließend wird klar filtriert.

10 ml Saft enthalten 50 mg Wirksubstanz

0,5	S
70,0	g
0,3	g
1,2	g
0,2	g
0,07	g
0,03	g
0,1	g
0,02	ε
2,0	g
100,0	g

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Claims

2416U-2

Patentansprüche

uLj Antiülcus-Mittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I,

(D

in der

R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R- ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeuten, oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Antiulcus-Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieses 30 - 100 mg, vorzugsweise jedoch 35 bis 60 mg, einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirksubstanz enthält.
3. Verfahren zur Herstellung eines Antiulcus-Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen eingearbeitet wird.

U. Verfahren gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß 30 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 35 bis 60 mg, einer oder mehrerer Verbindungen der o.bigen allgemeinen Formel I als Wirksubstanz

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in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet werden.

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