DE2207460C2 - Verwendung von Hydroxycylohexylaminderivaten bei der Behandlung von ödematös atelektatischen Lungenveränderungen - Google Patents

Description

R₁

CH₂-N

NH₂

OH

IU

In der deutschen Auslegeschrift 15 93 579 bzw. der BE-PS 6 98 244 werden Hydroxycyclohexylamine der allgemeinen Formel

20

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in der R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, weiche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine antitussive und expektorierende Wirkung. Dort ist u. a. auch N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin aufgeführt.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß diese spezielle Verbindung und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eine stimulierende Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors besitzen.

Im aktiven Stoffwechsel höherer Säugetiere erfordert der Transport großer Gasvolumina eine Lunge, die an der Berührungsiläche Gas-Flüssigkeit eine sehr große Oberfläche besitzt. Diese wird in der Lunge durch das Bestehen von winzigen Bläschen, den sogenannten Alveolen, erreicht. Die Atmungsfläche dieser Alveolen wird von einem Substanzfilm, dem sogenannten Surfactant oder Antiatelektase-Faktor überzogen, der einem Al veolarkollaps entgegenwirkt. Bei einem Fehler dieses Faktors wurden die Alveolen kollabieren, bzw. bei einem Mangel dieses Faktors wurden die kleinen Alveolen, da nicht alle Alveolen gleich groß sind, zugunsten der großen vermindert. Dies würde die für den Gasaustausch zur Verfügung stehende Oberfläche der Lunge wiederum verringern. Da die Konstitution dieses die Atemfläche der Alveolen stabilisierenden Faktors nicht genau bekannt ist, war es von großer Bedeutung, Verbindungen aufzufinden, welche stimulierend auf die ihn produzierenden Zellen wirken. Hierdurch wird seine Ausschüttung in den Alveolarraum erhöht.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der im Patentanspruch genannten Verbindungen zur Behandlung von ödematös-atelektatischen Lungenveränderungen, insbesondere jedoch mit einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelaktase-Faktors der Alveolen.

Sie eignen sich somit zur Behandlung von Krankheitsbildern die auf einen SurfactanUMangel zurückzu führen jind, z. B. zur Behandlung des Atem-Not-Syndroms, der pulmonalen hyalinen Membran-Krankheit oder des postperfusionellen Lungensyndroms. Diese Verbindungen können zu diesem Zwecke gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Antibiotica, Bronchodilatatoren, Hustenmittel, Atemanaleptica, AntisilLkose-Mittel, Korticosteroide oder Antihistaminica in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Gelatine-Kapseln, Ampullen, Lösungen oder Suspensionen eingearbeitet werden.

Die Einzeldosis beträgt hierbei 2-16 mg, vorzugsweise jedoch 2-6 mg.

Die Wirkungsweise der anspruchsgemäß einzusetzenden Verbindungen wurde beispielsweise mit N-(trans-p-Hydroxycyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin-hydrochlorid wie folgt nachgewiesen:

Die Versuche wurden an Albinomäusen durchgeführt. Zur Beurteilung der oberflächenaktiven Substanzen der Alveolen wurde das statische Volumen-Druck-Diagramm in der isolierten Lunge herangezogen. Hierzu ist es erforderlich, daß die Tiere so getötet werden, daß sich keine terminalen Ödeme bilden können (siehe Ann.Ist.C.Forlanini. 29, 221-237 [1969]).

Um eine eventuelle Wirkung der zu untersuchenden Substanz im Sinne einer Steigerung der Bildung von oberflächenaktiven Substanzen beurteilen zu können, wurde an den Versuchstieren künstlich ein Mangel dieser Substanzen provoziert, hierzu wurden die Tiere Hunger bzw. Kälte ausgesetzt.

Futterentzug bei ungehinderter Wasseraufnahme

Gruppen von je 15 Mäustrs erhielten 72 Stunden lang kein Futter. Die zu untersuchende Substanz wurde in einer Dosis von 40 mg/kg 2mal täglich mittels Schlundsonde, in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung, appliziert. Den Kontrolltieren wurde nur physiologische Kochsalzlösung eingeflößt. Die Applikationen begannen 5 Tage vor Beginn des Futterentzuges und dauerten während der Hungerperiode an.

Die statistische Auswertung der Differenz der Mittelwerte der Deflationsvolumina bei verschiedenen Drucken gegenüber Kontrollen zeigt eindeutig, daß die Volumina bei den behandelten Tieren signifikant größer sind:

Transpulmonaler Druck
in cm H₂O

Mittelwerte der Deflations-Volumina in % V min

Kontrolle

normale Tiere
(Raumtemperatur+ Fütterung)

behandelte Tiere

315
272
196

264
228
166

123

107

83

Auch die histochemischen Untersuchungen zeigen eindeutig, daß bei den behandelten Tieren der Gehalt an oberflächenaktiven Substanzen in den Alveolen erheblich über dem der Kontrolltiere liegt und beinahe den Normalwert erreicht. Ferner ist noch hervorzuheben, daß die behandelten Tiere während der Hungerperiode recht vital waren und ihr Fell glatt blieb, während die unbehandelten Tiere entkräftet und fast bewegungslos blieben und ihr Fell struppig wurde; analoge

Befunde finden sich auch nach Kälteexposition. Ergänzend sei hier noch bemerkt, daß die untersuchte Substanz eine akute Toxizität von 268 mg/kg i. p. an der Maus aufweist

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispie! A

N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin

6,5 g N-(trans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-benzyl)-amin werden in 80 ecm Eisessig und 20 ecm Wasser gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 9,6 g Brom versetzt. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden und engt es dann im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstanu wird in 2 η Ammoniak aufgenommen, mehrmals mit Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt Die Rohbase wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Chloroform und Essigester gereinigt • und das N-itrans-p-Hydroxy-cyclohexylJ-Q-amino-S^- dibrom-benzyl)-amin als Hydrochlorid aus Äthanol-Äther mit konzentrierter Salzsäure gefällt. Umkristallisation aus Äthanol-Äther.

Schmelzpunkt: 233-234,5°C (Zers.).

Beispiel 1

Kapseln mit 4 mg N-(trans-p-Hydroxycyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid

Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz
Maisstärke getr.
Aerosil 200

4,0 mg
164,0 mg
2,0 mg

170,0 mg

Zusammensetzung:	4,0 mg
1 Ampulle enthält:	2,0 mg
Wirksubstanz	95,0 mg
Weinsäure	2,0 ml
Traubenzucker	q.s.
Dest. Wasser, ad
Stickstoff

Herstellungsverfahren (100 1)

In 90 1 ca. 80⁰C warmem Wasser werden unter Stickstoff-Begasung und Rühren die entsprechende Menge Weinsäure und Wirksubstanz gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur unter Stickstoff-Begasung wird dann der Traubenzucker gelöst und auf 100 1 aufgefüllt. Nach Sterilfiltration und Abfüllen in 2-mI-Ampullen wird 20 Minuten bei 120°C sterilisiert.

Beispie! 3

Ampullen mit 2 mg N-(trans-p-Hydroxycyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid/2 ml

Herstellungsverfahren

Die Inhaltsstoffe werden gemischt und durch ein Sieb von 0,75 mm Maschenweite gegeben, anschließend auf einer Kapselmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 4 abgefüllt. Kapselfüllgewicht: 170 mg.

Beispiel 2

Ampullen mit 4 mg N-(trans-p-Hydroxycyclo-

hexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-

amin-hydrochlorid/2 ml

Zusam m ensetzung:	2,0 mg
1 Ampulle enthält:	2,0 mg
Wirksubstanz	95,0 mg
Weinsäure	2,0 ml
Traubenzucker
Dest. Wasser, ad

Herstellungsverfahren (100 1)

In 90 1 ca. 80⁰C warmem Wasser werden unter Stickstoff-Begasung und Rühren die entsprechende Menge Weinsäure und Wirksubstanz gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur unter Stickstoff-Begasung wird dann Traubenzucker gelöst und auf 100 1 aufgefüllt. Nach Steri'filtration und Abfüllen in 2-ml-Ampullen wird 20 Minuten bei 120⁰C sterilisiert.

Beispiel 4

Tabletten mit 4 mg N-(trans-p-Hydroxycyclohexyl)-(2-ariiino-3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid

Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 4,0 mg

Milchzucker 50,0 mg

Kartoffelstärke 53,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

110,0 mg Herstellungsverfahren

Wirkstoff wird mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischt, mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet, die Masse durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben, das Granulat im Umlufttrockenschrank bei ca. 40⁰C getrocknet und anschließend durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenweite passiert. Nach Zumischung des Schmiermittels werden die Tabletten gepreßt. Stempel: 7 mm, biplan mit beidseitiger Facette, Teilkerbe auf einer Seite.
Tableltengewicht: 110 mg.

Beispiel 5

Dragees mit 4 mg N-(trans-p-Hydroxycyclo-

hexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydrochlorid

a) Drageekern: Zusammensetzung sowie Herstellung analog 4).

b) Dragierung: Mit einer gebräuchlichen Zuckeir-Dragiersuspension wird auf ca. 160 mg Endgewicht dragiert.

Stempel: 7 mm, bikonvex.
Drageegewicht: 160 mg.

Beispiel 6

.Salt mit 4 mg N-(trans-p-Hydroxyeyclohexyl)-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-amin-hydroch!ond

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 0,08 g

Zitronensäure 0,5 g

Natriumhydroxid 0,04 e

Natriumbenzoat 0,2 g iu

Glycerin 20,0 g

Sorbitlösung 70%ig 70,0 g Äthanol 5,0 g

Naphtholrot S 0,0003 g

Pllaumenaroma 0,2 g

Dest. Wasser,.ad 100,0 ml

Herstellungsbeschreibung

Dest. Wasser wird auf 80⁰C erhitzt und unter Rühren nacheinander Zitronensäure, Natriumhydroxid, Wirksubstanz, Glycerin und Sorbitlösung zugegeben und gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Natriumbenzoat und Naphtholrot S zugegeben und gelöst sowie die Lösung des Aromas in der angegebenen Menge Alkohol zugemischl.

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Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von N-(irans-p-Hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino-3,5-dib^rom-benzyI)-amin und von dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen zur Behandlung von ödematös-atelektatischen Lungenveränderungen, insbesondere zur Steigerung der Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen.