JPS5888311A - 呼吸器疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、呼吸器疾患治療薬と特定のヒドロキシシクロ
ヘキシルアミン類又はその塩を含有する、呼吸器疾患治
療剤に関する。

呼吸器疾患、列えば、急性上気道感染症、急性気管支炎
、慢性気管支炎、気管支肺炎、気管支拡張症、び家ん性
汎細気管支炎、肺炎、肺化膿症、肺結核などに対する薬
物、例えば抗生物質（抗生剤）の有用性の一指標として
、抗生剤投与時の気道や肺の病巣白濃度が考えられ、臨
床的には喀痰内抗生剤濃度より病巣白濃度がｌ１で寄を
者推定されている。そして、気道や肺の病巣内での抗生
剤の濃度は、投与ＥＩＩＬ、下記式で表′わされる気道
粘液溶解剤である塩酸ブロムヘキシンを併用することに
よって増加することが知られている。

Ｂｒ 例えば、塩酸ブロムヘキシンを慢性気管支炎、気管支拡
張症や気管支肺炎の患者に２回（各８■）経口投与した
後に１アンピシリン、セファロチン、セファロリジン反
びオキシテトラサイクリンを投与すると、患者の喀痰内
抗生剤濃度が、抗生剤単独投与の場合と比較して約２倍
、場合によってはそれ以上増加したことが報告されてい
る（例えば、内科、第２９８．第２号、第２０５〜２１
４頁、１９７２年；薬物療法、第８巻、第２号、第３３
〜３８頁、１９７５年参照）、また、塩酸ブロムへキシ
ンとりファンビシンを同時墨と、ラットに経口投与した
と抗生剤の肺胞白濃度が単独使用の場合より２３％増加
したことも知られている（　Ｒｏｓｓｉら、Ｒａ５ｓ、
　　Ｍｅｄ、　５ｐｅｒ、第２１巻、第３〜８頁、１９
７４年参ＩＩ）、そして、既に塩酸ブロムヘキシンとア
ンピシリン、アモキシシリン、オキシテトラサイクリン
又はエリスロマイシンの複合剤は西ドイツやスペイン等
で臨床的にも使用されている。・ 一方、ブロムへ半シンの代謝産物であるトランス−４−
（（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル）ア観ノ〕
シクロヘキサノール（アンブロキンール）や６．８−ジ
ブ０％−３−トラｙｘ−４−ヒドロキシシクロへキシル
−１，２゜３．４−テトラヒドロキナゾリンを含む下記
一般式（Ｉｌで表わされるヒドロキシシクロヘキシルア
ミン類は、ブロムヘキシンに比べ、より優れた気道分泌
物及び肺表面活性物質の分泌促進作用を有し、去痰作用
や肺機能の改善効果もより優れていることが知られてい
る。

従って、一般式（Ｉｌの化合物と抗生剤などの呼吸器疾
患治療薬を併用すれば、気道や肺の病巣内での薬物の濃
度がブロムヘキシンを用いる場合よりもより高くなるの
ではないかと期待され、研究が行なわれてきた。しかし
ながら、ラットを用いた実験で、抗生剤のアンピシリン
、エリスロマイシン又はアそキシシリンを塩酸アンプロ
キンールと併用した場合には、肺胞中の抗生剤の濃度は
単独使用の場合より、それぞれ２３ＩＸ、２７ｔＸ、２
７９Ｍ増加しただけ七あり、塩酸ブロムヘキシンの場合
と大差カナイコトカ報告されティる（　Ｗｌｅｍｅｙｅ
ｒ、　ＤｒｕｇＲｅｓ、　３１　（１）、　　６．第９
７４〜９７６頁、　　１９８１年１１゜ 本発明者らは１種々の公知の去痰剤又は気道粘液溶解剤
と呼吸器疾患治療薬との併用効ｌｌｋついて広範囲の研
究を行なった結果、特に一般式＋１１で表わされるヒド
ロキシシクロヘキシルアミン類は、例えばブロムヘキシ
ンやカルボシスティンやセラチオベプチダーｙ−イ等よ
りも、薬物を気道及び肺胞中に分泌させる効果が強いこ
と、しかもこの効果は両者を同時投与した場合に最も優
れていることを見い出し、ヒドロキシシクロヘキシルア
ミン類と呼吸器疾患治療薬を配合剤として用いれば、優
れた呼吸器疾患治療剤となることを確認して本実明奄完
成した。

即ち、本発明は、呼吸器疾患治療薬と下記一般式（Ｉｌ
で表わされるヒドロキシシクロヘキシルアミン類又はそ
の酸付加塩を含有する呼吸器疾患治療剤で弗る。

一般式（Ｉｌで表わされるヒドロキレシクロへ今ジルア
ミン類の具体例としては、トランス−４−（（２−アミ
ノ−３，５−ジブロモベンジル）アミノ）シクロヘキサ
ノ−ｋ（アンプクキソーｋ）、Ｎ−（）ランス−Ｐ−ヒ
トＯキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−（２−アミ
ノ−３，５−ジブロモ−ベンジル）−アミン、Ｎ−（）
ランス−ｍ−ヒドロキシシクロへキシル＞−＜ｔジアミ
ノ−３，５−ジブロモ−ベンジル）−アミン、Ｎ−（）
ランス−ｍ−ヒドロキシーシタロヘキシル）−Ｎ−メチ
ル−（２−アミノ−３，５−ジブａそ−ベンジル）−ア
ミン、Ｎ−（）ランス−０−ヒドロキシ−シクロヘキシ
ル）−（２−アミノ−３，５−ジブロモ−ベンジル）−
アミン、Ｎ−（）ランス−Ｏ−ヒドロキシ−シクロへ牛
シル）−Ｎ−メチル−（２−アミノ−３゜５−ジブロモ
−ベンジル）−アミン及びそれぞれのシス体、並びに６
．８−ジブロモ−３−トランス−４−ヒドロキシシクロ
へキシル−１゜２．３．４−テトラヒドロキナゾリン、
６．８−ジブロモ−３−トランス−３−ヒトミキシシフ
ａへキシル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
、６．８−ジブロモ−３−トランス−２−ヒドロキシシ
クロへキシル−１，２，３゜４−テトラヒドロキナゾリ
ン及びそれぞれのシス体が挙げられる。特に好ましいの
は、アンプクキソールである。

これらのヒドロキシシクロヘキシルアミン類は、既知の
方法、例えば、無機酸あるいは有機酸のアルコール溶液
と自負て反応させるＣとにより、薬剤として許容されう
る酸付加塩化交換することが？きる。適当な酸としては
塩酸、真化水嵩酸、硫酸、亜リン酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸あるいはマレイン酸がある。

本発明における呼吸器疾患治療薬とは、気管や肺に作用
する薬物であれば何でも良（、例えば、抗生剤、抗炎症
剤、抗アレルーー剤、化学療法剤、制ガン剤があるが、
好ましくは呼吸器感染症に有効な抗生物質てあり、なか
でもリファンピシンが最も適している。アンプクキソー
ルとり７アンビシンを合剤として用いれば特に優れた呼
吸器感染症の治療剤が得られる。

本発明において呼吸Ｓ疾患治療薬の投与量は薬物によっ
てそれぞれ異なるが、例えば、薬物がリファンピシンの
場合は１日当り成人化対し５０〜５００哩が適当である
。一般式（Ｉｌの化合物は１０〜２００■が適当である
。

本発明＆Ｃおいて両者は合剤として用いられるが、剤形
は錠剤、顆粒剤、散剤、顆粒や粉末をカブ奄ルに充てん
したカプセル剤、シロップ剤、注射剤等のいかなるもの
であっても良い、特番ζカプセル剤が好ましい。製剤化
ＫＩＩしては公知の技術を採用することが？きる。

以下、実施例により本発明を詳述する。

実施例１ ３名の肺結核患者に、す７アンビシン（ＲＦＰ）４５０
■単独及び塩酸アンブーキソール１５η併用経口投与後
の血清、尿、喀痰中抗生物質濃度を測定した。濃度測定
には検定−として５ｕｂｔｉｄｉｓ　ＡＴＣＣ６６３３
を、培地にはＴｒｌｐｔｏ　−ｒｏｙ　Ａｇａｒ　（Ｂ
　Ｂ　Ｌ　）と日抗基Ｉの１を用い薄層カップ法で行な
った。

血清中のりファンビシンの濃度と投与後の経過時期との
関係を第１〜３図に示した。

喀痰中のりファンビシンの濃度と投与後の経過時間との
関係を第１〜３表に示した。なお、喀痰の場合は、これ
と等容の０．４４パンクレアチン燐酸緩衝液と混合し、
３７℃で１時ＷＡｒＡとう撹拌し、３０００ｒｐｍで１
５分間達沈し、得られた上清についてリファンピシンの
濃度を測定した。リファンピシンと壌駿アンプＯキソー
ルを併用した場合には、喀痰量が増加すると共に喀痰中
のりファンビシンの濃度′が単独の場合に比べ４〜６倍
にも増加していることがわかる。このことは、本発明の
治療剤が呼吸感染症の治療に有効であることを示してい
る。

箪４〜６図には尿中に***されたリファンピシンの量を
示した。＃層した場合にはリファンピシンの***量が２
〜３割増加しており、ξれは、塩酸アンプロキンールの
併用によって、リファンピシンの腸管からの吸収が増加
していることを示している。

実施例２ す７アンピシ７２２５都とＪｌｉｌｙンブロ令ソール６
０部とを均一に温合した。そして、以下の如き練成のカ
プセル剤壱作成した。

【図面の簡単な説明】

第１〜３図は、患者血清中のりファンビシン濃度の、経
過時間による変化を示す図である。 第４〜６図は、患者の尿中に***されたりファンビシン
量（投与量に対する割合）の、経過時間による変化を示
す図である。 第１図（Ｔ、Ｍ、　４３才女性） 第２図　（Ｓ、　Ｍ、　　３７オ　男性）第３図（ｋ、
０．４６オ　男性） ＲＦ　　ｐ：　　　　　　４５０ｍｇ経口同時投与投与
後時間 第４図（Ｔ、　Ｍ、　４３才女性） ＲＦＰ単独　　　　　　　　　　　　　　　　ＲＦＰ士
塩酸アンプロキクキル併用投与ｎ的閣　　　　　　　　
　　　投与後−間第５図　（Ｓ、　Ｍ、　　３７オ　男
性）ＲＦＰ中独　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＲＦＰ＋　糖アンプ０キソールイ芹用第６図　（Ｋ、
０．４６オ　力性） ＲＦ　Ｐ　ＩＩ　ｌ’ｌｉ　　　　　　　　　　　　　
　　　　ＲＦ　Ｐ　＋　ｍ１２７＞７０’Ｆ’／−ｊＩ
Ｊ用投与後時Ｉｌｌ　　　　　　　　　　　　　投与後
時間手続補正書（方式） 昭和５７年４月Ｚ１　　日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭　５６　−　１８１！４６９　　号２、発明の名
称 呼吸器疾４１治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３００）帝人株式会社 代表者　徳　末　知　夫 （１）　　明細書の第１１真の１ｓ１４行目と第１ｓ行
目の間に以下の文章をそう人する。 ［なお、ｊｌｌ！１図と第４図はＴ、Ｍ、４３才女性。 第２図と第Ｓ図は８Ｍ３７オ男性、第ｓｌＩと第６図は
に、０１４６オ男性の患者である。」（２）　　第１図
ないし＃６図を別紙の図面と差し換える。 以上 ′！１図 ￥Ｊ２１！１ 投与鎮鱒闘 ％３　図 １Ａ４巳 手続補正書 昭和ｓ１年７月７　日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭　１６　−　１８！！４６１　　号２、発明の名
称 呼吸器疾患治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３００）帝人株式会社 代表者　徳　末　知　夫 帝　　人　　株　　式　　会　　社内 （１）　　明細書の特許請求の範囲を別紙の通り訂正す
る。 （２）　　同第５真のかっこ内の第意行ＩＫｒ木表」と
あるを、「水素」と訂正する。 （３１同第７頁のかっこ内の第１行＠に「木表」とある
を、「水素」と訂正する。 （４）　　同第１０頁の第１１−１０行＠に「これと郷
容の・・・・・・・・・・・・１時間振と」とあるを、
「これに対しＳ／＋倍量の７セチルシステインを加゛え
文、ｍ−で１５分間バイブレータ−で攪拌し」と訂正す
る。 （６）　同第１１頁の第１〜２行！ｌＫｒう攪拌し。 ・・・・・・・・・・・・上清についてＪとあるを、１
９Ｉｌ＃する。 以　　上 特許請求の範囲 Ｌ　呼吸器疾患治療薬と下記一般式（１）で表わされる
ヒトーキシシクーヘキシルアｌン類又はその酸付加塩を
含有する呼吸器疾患治療剤。 凰　呼吸器疾患治療薬がリファンピシンである特許請求
のＩＩＩ！Ｉ第１項記載の呼吸器疾患治療剤。 亀　一般式（！）のヒドーキシシクーへキジルア漏ン蒙
が、トランス−４−〔（意−７１ノー３，５−ジグ−そ
ペンクル）アＩノ〕シクーヘキサノールである特許請求
の範１１項妃載の呼吸器疾患治療剤。 也　剤層がカプセル剤である特許請求のｌｌｆｆｊｌｘ
項記−の呼吸器疾患治療剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　呼吸器疾患治療薬と下記一般式（１）で表わされ
   るしドロキシシクロヘキシルアミン類又はその酸付加、
   塩を含有する呼吸器疾患治療剤。 ２　呼吸ＩＩ疾息治療薬が９７アンビシンであ４特許請
   求の範囲第１項記載の呼吸ｉｓ＊皇治療治療 剤　一般式ＩＩ）のヒドロキシシクロヘキシルアミン類
   が、トランスニー４、、−７．、、（（２−アミノ−３
   ゜５−ジブ０％ベンジル）ア識ノ〕シクロヘキ伊ノール
   である特許請求の範囲第１項記載の呼吸器疾患治療剤。 表　剤型がカプセル剤である特許請求の範囲第１項記載
   の呼吸器疾患治療剤。