DE2203377A1 - Immunologisches Diagnose-Reagenz - Google Patents
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Description
Ä . Ja. 1972
RAN 4090/34
F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,1 Basel/Schweiz ·
Die vorliegende Erfindung betrifft wertvolle diagnostische Reagenzien, ein Verfahren zu deren Herstellung und diagnostische
Methoden, worin solche Reagenzien Verwendung finden.
Die Diagnose von pathologischen oder anderen Zuständen in Menschen und Tieren wird oft unter Anwendung von immunologischen
Prinzipien durchgeführt. Diese Prinzipien werden zum Nachweis von Antikörpern oder Antigenen in den Körperflüssigkeiten
des Lebewesens benützt. Ein Antigen ist eine fremde Substanz, welche, wenn sie dem Lebewesen appliziert wird, die
Bildung von gewissen löslichen und als Antikörper bezeichneten
Substanzen bewirkt. Irgendeine Substanz wie z.B. ein Protein, welche normal nicht in einem bestimmten Lebewesen vorhanden
ist, kann die Bildung'von Antikörpern verursachen, wenn sie dem
Lebewesen unter geeigneten Bedingungen appliziert wird.
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Nach ihrer Bildung reagieren die Antikörper mit den Antigenen und schützen auf diese Weise, im Fall eines Bakterienoder
Virus-Fremdkörpers,gegen Infektionen.
Immunologische Testverfahren beruhen auf der Antigen-Antikörper-Reaktion,
welche sich gewöhnlich durch Unlöslichkeit oder Agglutination manifestiert.
Im allgemeinen wird die Anwesenheit eines Antigens oder eines Antikörpers dadurch bestätigt oder bestimmt, dass man
den entsprechenden Antikörper oder das entsprechende Antigen einer Körperflüssigkeit des Lebewesens, meistens Urin, Blutserum
oder einen speziell behandelten Blutextrakt, zugibt. Es können jedoch auch andere Körperflüssigkeiten verwendet werden.
Man stellt die Anwesenheit des Antikörpers oder des Antigens in der Körperflüssigkeit des Lebewesens fest, wenn sich ein unlöslicher
Antigen-Antikörperkomplex bildet.
Weil einige Komplexe sich nur sehr langsam bilden und sehr geringe Teilchengrössen besitzen, ist es notwendig Träger
zu benützen, um sie sichtbar zu machen. Als Träger werden unter anderem Brythrocyten von Mensch und Schaf, Bakterien, Bentonit,
Latexteilchen wie z.B. Polystyrol, anionische phenolische Harze und fein verteilte diazotierte Aminocellulose verwendet.
Die bekannten Träger, welche die serologisch bestimmenden
Materialien physikalisch binden, sind in ihren Anwendungsmöglichkeiten und ihrer Brauchbarkeit für immunologische
Diagnoseverfahren beschränkt, weil sie eine Anzahl Nachteile aufweisen. Einige der wichtigsten Nachteile sind in vielen
Fällen ein Mangel an Empfindlichkeit und oft eine geringe Stabilität. Diese Mangel sind vor allem dadurch verursacht,
dass, wenn Latexteilchen mit dem serologisch reaktiven Material überzogen sind, sich ein Gleichgewicht zwischen dem freien und
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dem gebundenen Material einstellt. Dies hat eine !competitive
Hemmung der Reaktion zwischen dem freien und dem an den Latex gebundenen Antikörper oder Antigen und dem entsprechenden Antigen
oder Antikörper zur Folge. Weiterhin können viele negativ geladene Proteine nicht physikalisch an inerte Latexteilchen gebunden
werden, ohne dass Hydrolyse oder enzymatischer .Abbau eintritt. Dieses Verfahren kann Konformationsänderungen der
Struktur verursachen, die für die Spezifität der Reaktion nachteilig sein können. Ferner eignen sich kleine Peptide nicht zu
einer physikalischen Beschichtung von inerten Polymeren. Hierdurch wird die Anwendung dieses "Verfahrens auf viele immunologische
Diagnosemethoden vereitelt.
Aus diesem Grund besteht ein Bedürfnis für einen serologisch inerten Träger, welcher mit einem breiten Spektrum von
serologisch bestimmenden Materialien ein diagnostisch verwendbares Reagenz bilden kann, das stabil, spezifisch und empfindlich
ist und eine leicht nachweisbare visuelle Bewertung in sehr kurzer Zeit ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein wasserunlösliches immunologisches Diagnosereagenz mit einem etwa dem von Wasser
entsprechenden spezifischen Gewicht in Form diskreter Teilchen eines serologisch inerten Latexpolymerträgers, auf den über
Amidbindungen ein bekanntes serologisch bestimmendes Material kondensiert ist.
Weiter bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Reagenzes, welches dadurch gekennzeichnet
ist, dass man ein serologisch bestimmendes Material mit einem serologisch inerten Latexpolymeren, welches reaktive
Gruppen enthält, die eine Amidbindung bilden können, in Anwesenheit eines wasserlöslichen Carbodiimids bei einer Temperatur
von 50C bis 400O umsetzt.
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Es wurde festgestellt, dass viele serologisch bestimmende
Materialien, wie z.B. Polysaccharide, intakte Proteinmoleküle und Peptide, welche bisher nicht befriedigend physikalisch an
Latexpolymerträger gebunden werden konnten, auf chemische Weise durch Ausbildung einer Amidbindung an eine gewisse Gruppe
von serologisch inerten Latexpolymerträgern kovalent gebunden werden können.
Der Ausdruck "serologisch bestimmende Materialien" bezieht sich auf solche Materialien, die für eine serologische Bestimmung
von entscheidender.-Bedeutung sind, d.h. die Anwesenheit dieser Materialien ist der bestimmende Faktor im serologischen
Testverfahren. Diese Materialien können in Eörperflüssigkeiten
voii Mensch und Tier unter Verwendung von immunologischen
Prinzipien nachgewiesen werden. Die vorliege;:,de Erfindung bezieht
sich auf alle serologisch bestlmmer-ten Materialien, welche
durch Bildung einer AmicTbinduiig in G-ogenv&yt r-.m Carbodiimid als
Konde'v.iationsmittel an serologisch inerte. i1::;ag.r'-wliehen aus
late:: chemisch gebunden werden.
■ Besonders geeignete serologisch bestiiiraieikue Materialien
sind isolierte .Antikörper von Mensch und Tier, Str^mbestandteile,
Toxir:et Bakterien- und Virus-Komponenten, Ho.??"ü)i-*t Ensyiro,
Ali·.:.;".. .: όe f EeIl- und Gewebeextrakte, Substanzen; mit kleinem
Mo.lek '.-v,,- s-icht wie z.B. Insulin, Angiotensiü und. Urokinase usw.
Besondere geeignete Materialien für derartige diagnostische
Bestimmungsmethoden sind menschliches Choriongonadotropin, menschliches Gamma-Globulin und menschliches Albumin.
Die Menge an serologisch bestimmenden Material, das an die serologisch inerten Latexpolymer-Träger gebunden ist, beträgt
in der Regel 0,01 bis 15,0 Gewichtsprozent. Jedoch wird jedes einzelne serologisch bestimmende Material in einer Menge benützt,
welche sich in einem diagnostischen Test am zweckmässigsten
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erweist. Aus diesem Grunde wird jedes Material mit dem Träger
in einem Verhältnis kombiniert, welches den jeweiligen spezifischen
Anforderungen am besten entspricht. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Verwendung einer solchen Menge an
serologisch bestimmendem Material in Kombination mit einem serologisch inerten Latexpolymer-Träger, die geeignet ist, ein
für derartige diagnostische Zwecke nützliches Reagens zu liefern.
Die Ausdrücke "serologisch inerte Latexpolymere" oder "serologisch inerte Latexpolymer-Träger" umfassen wasserunlösliche
Latexpolymere mit einer Teilchengrösse von ungefähr 0,01 bis 0,9 μ und einem etwa dem von Wasser entsprechenden spezifischen
Gewicht. Dies hat zur Folge, dass nach der Bindung an das serologisch bestimmende Material das spezifische Gewicht der
Teilchen ungefähr 1,0 beträgt, wodurch erreicht wird, dass diese' Teilchen in einer wässrigen Suspension verbleiben. Die Teilchen
müssen den immunologischen diagnostischen Tests gegenüber inert sein und auch eine genügende Ladungsdichte an der Oberfläche
besitzen, damit nach der Bindung mit dem serologisch bestimmenden Material ihre abstossende^Kräfte gross genug sind, um
eine Agglutination zu verhindern. Weiter müssen die Teilchen reaktive Gruppen besitzen, welche fähig sind eine Amidbindung
mit dem serologisch bestimmenden Material durch Kondensation einer primären oder sekundären Aminogruppe mit einer Carboxylgruppe
zu bilden. Aus diesem Grunde können die Polymer-Träger entweder Carboxylgruppen, Aminogruppen sowie Gruppen, welche in
diese umwandelbar sind oder irgendeine Kombination dieser Gruppen enthalten. Besonders geeignete Gruppen am Polymer-Träger
sind solche, welche ein aktives Wasserstoffatom besitzen, wie z.B. -COOH, CO-HH2, eine Nitrilgruppe, eine sekundäre Aminogruppe,
eine primäre Aminogruppe oder irgendein© Kombination derartiger Gruppen.
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Die chemische Umsetzung zur Ausbildung der Amidbindung wird erfindungsgemäss in Gegenwart eines wasserlöslichen Carbodiimide
als Kondensationsmittel durchgeführt. Der G-rad der Bindung des serologisch bestimmenden Materials an den Trägern ·
mittels Carbodiimiden ist abhängig von der Dichte der reaktiven Gruppen in dem Polymeren. Die Dichte der reaktiven Gruppen ist
für die Durchführbarkeit der Erfindung solange nicht massgebend, als eine ausreichende Menge davon vorhanden ist, um die Bindung
einer genügenden Menge von dem serologisch bestimmenden Material zu gewährleisten und ein in einem diagnostischen Test nutzbares
Reagenz zu liefern.
Besonders geeignete Trägerteilchen sind diejenigen, welche in Form einer wässrigen Latexsuspension mit einer Peststoff
konzentration von 40$ bis 60?$ im Handel erhältlich sind.
Pur die Zwecke dieser Erfindung eignen sich viele Arten von
Latexpolymeren, vorausgesetzt, dass sie die oben erwähnten Kriterien erfüllen. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung
aller geeigneten Latexpolymeren.
Ganz besonders geeignete Latexpolymere sind carboxylierte Copolymere aus Butadien und Styrol, carboxylierte Polystyrole,
carboxylierte Polystyrole mit Aminogruppen, Acrylsäure-Polymere, Methacrylsäure-Polymere, Mischpolymere aus Acrylnitril, Butadien
und Styrol, Polyvinylacetatacrylate, Polyvinylpyridine,
Vinychlorid-Acrylate u.dgl. Einige im Handel erhältliche Polymere, welche im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung
verwendet werden können, sind Amsco Res 4150, Amsco Res 3011 (American Mineral Spirits Co.); Dow Latex 815, Dow Latex 816,
Dow Latex 620, Dow Latex 859 (The Dow Chemical Co.); Hycar 1512, Hycar 1877X8, Hycar 2600x120 (Goodrich Chemical Co.);
Gelva 900, Lytron 612, Lytron 624 (Monsanto); Rhoplex LC40 3216,
Amberlite Ultrafine (Rohm and Haas).
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Gemäss der vorliegenden Erfindung werden bei der kovalenten Bindung von serologisch bestimmenden Materialien an diskrete
Trägerteilchen -wasserlösliche Monocarbodiimide der allgemeinen
Formel
■worin R und R1 ein 5 oder β gliedriger Gycloalkylre@tf
ein Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoff atome wie z„B.
Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl,
tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octylj, ülonyl, Decyl,
Undecyl und Dodecyl; ein monoarylsubstitmiertsr niederer
Alkylrest, wie 25.B. Benzyl, <x~ und ß-PlienyläihyXf eia
Monoarylrest, wie z.B. Phenylj Morpholinyl; Piperi
ein Morpholinyl-substiiiiierter niederer Alkylrest,
z.B. Aethylmorpholinyli sin Piperidyl-siiöstitulerter
niederer Alkylrest wie a„B, Ae^hylpipei'idyl; ein Di~
nieder alkylamino-niederer alsylrest; νω.6. ein Pyridylsubstituierter
niederer alkylrest wie S0B0 a5 ß und γ
Methyl- oder Aethylpyriäyl bedeutet s
sowie Säureadditionssalze und cmaternäre laaias davon9 a-la
Eondensationsmittel benutzt*
Die Carbodiimide können gemäss dem allgsmeinea. Te^fahren
von E. Schmidt, P. Eitzler und B, lahde, 3er„ S, 1933 (1938)
durch Oxydation der entspreolienden Thioharnstoffe mit Quecksilberoxyd
in Aceton hergestellt werden* Die symmetrischen
Thioharnstoffe können durch Umsetzung des entsprechenden Amins mit Schwefelkohlenstoff erhalten werden« Die imsymme trie chew
Thioharnstoffe können durch Umsetzung eines Amins mit einem Isothiocyanat
hergestellt werden» Die Carbodiimide können auch aus den entsprechenden Harnstoffen erhalten werden.
Wie bereits erwähnt, sind wasserlösliche Carbodiimide besonders geeignet für den Zweck der vorliegenden Erfindung. Wenn das
Carbodiimid eine terminale Aminogruppe besitzt, kann es durch
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Bildung eines Säureadditionssalzes mit einer Halogenwasserstoffsäure
wie HCl, HBr oder HI, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure und Phosphonsäuren wasserlöslich gemacht werden. Auch tertiäre Aminogruppen können durch Quaternisierung
mit einem geeigneten Quaternisierungsmittel wie Methyltosylat, Methylbromid, Methyliodid, Benzylbrcmid, Aethyliodid, Aethy1-bromid,
Benzyliodid, Aethyltosylat, Methylsulfat, Aethylsulfat
usw. wasserlöslich gemacht werden.
Erfindungsgemäss wird das serologisch bestimmende Material in wässrigem Medium, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (200C bis
250C) mit dem Träger zur Reaktion gebracht. Die Temperatur kann
jedoch auch zwischen 50C und 4O0C liegen. Um das serologisch
bestimmende Material mit Sicherheit an den Träger zu binden, wird eine derartige Menge an Eondensations.^ittel benützt, die genügt,
alle möglichen Amidbindungen mit (Jewisaluit zu bilden.
Im allgemeinen kann das Gewicht eines wasserlöslichen
Carbodiimides 0,05 bis 2,0 Prozent des Gewichts der Teilchen
betragen, jedoch wird in der Regel 1% benutzt*
Der pH-Wert der Reaktionen ist wichtig, Br- darf nicht so gewählt werden, dass ein Protein-Reaktionsrartner denaturiert
wird, In der Regel liegt der pH-Wert zwischen 5 und 7,5. Dieser
pH-Wert wird unter Verwendung von geeigneten üblichen anorganischen
Puffer-Systemen wie Phosphatpuffer u.dgl., aufrechterhalten.
Die Reaktion ist innerhalb 5 Minuten bis 24 Stunden, gewöhnlich in 4 bis 5 Stunden, vollständig abgelaufen.
Das Endprodukt ist ein wasserunlösliches Material, welches in einer wässrigen Pufferlösung vom pH-Wert 5,0 bis
8,5 suspendiert ist, wobei der pH-Wert der Lösung von dem im einzelnen verwendeten System und von den Anforderungen an die
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Stabilität des serologisch bestimmenden Materials abhängig ist.
Das spezifische Gewicht des Produktes entspricht etwa demjenigen vom Wasser, wodurch eine stabile Suspension des Produkts erreicht
wird. Die Produkte können z.B. durch Zentrifugieren in Form weisser, etwas thixotropischer viskoser tonartiger Materialien
isoliert werden.
Chemisch gesehen ist das Produkt eine Einzelschicht von serologisch
bestimmendem Material, welches auf diskrete Teilchen des serologisch inerten Trägers mittels einer Amidbindung kondensiert
ist.
Ausser allfälligen Verunreinigungen, welche nicht auf die Spezifität der Reaktion einwirken, ist das serologisch bestimmende
Material der einzige aktive Bestandteil in dem Produkt.
Die vorliegende Erfindung umfasst alle Produkte, welche aus den die oben erwähnten Kriterien erfüllenden Eeaktionspartnern
hergestellt werden und welche selbst wiederum diesen bereits angegebenen Kriterien entsprechen.
Als Beispiele für erfindungsgemässe spezifische Produkte können menschliches Choriongonadotropin, welches über eine
Amidbindung an ein carboxyliertes Copolymer aus Butadien und Styrol mit einem Monomerenverhältnis von 45$ Butadien und 55$
Styrol, sowie einer Dichte von Carboxylgruppen zwischen 1 und 5 Gewichtsprozent (gewöhnlich 3 Gewichtsprozent), gebunden ist,
sowie menschliches Albumin, welches über eine Amidbindung an ein carboxyliertes Copolymer aus Butadien und Styrol mit einem
Monomerenverhältnis von 45$ Butadien und 55$ Styrol, sowie eine
Dichte von Carboxylgruppen zwischen 1 und 5 Gewichtsprozent (gewöhnlich 3 Gewichtsprozenten), gebunden ist, genannt werden.
Nach seiner Herstellung kann das Produkt in spezifischen diagnostischen Tests, welche auf immunologischen Prinzipien auf-
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gebaut sind, verwendet werden.
Das Produkt kann in jeder vom spezifischen Test abhängigen Konzentration
benützt werden, jedoch sind Konzentrationen zwischen.
1 und 2,5 Gewichtsprozent geeignet, wobei eine Konzentration von 1,3 Gewichtsprozent bevorzugt ist. So kann z.B. das durch
Bindung von menschlichem Choriongonadotropin an Trägerteilchen erhaltene Produkt als diagnostisches Reagenz zur Feststellung
der Schwangerschaft der Frau verwendet werden. Dies kann zum Beispiel dadurch erreicht werden, dass man einen Tropfen einer
Harnprobe auf ein sauberes Glasplättchen bringt, einen Tropfen anti-menschliches Choriongonadotropin-Serum zusetzt und schliesslich
einen Tropfen des menschlichen Choriongonadotropin-Trägers in wässriger Suspension zugibt. Nach 2 Minuten wird das Testergebnis
festgestellt. Die Genauigkeit beträgt 90 bis 98/6.
Die Vorteile einer solchen Methode sind ihre Einfachheit, Schnelligkeit, Genauigkeit und die Vermeidung falscher positiver
Ergebnisse« Der Grund hierfür ist, dass keine durch eine nichtspezifische Beschichtung verursachte Einwirkung von anderer
Proteinen stattfindet.
Weiter kann z.B. das durch Bindung von Gammaglobulin auf Trägerteilchen erhaltene Produkt als diagnostisches Reagenz
zur Feststellung, ob ein Patient unter rheumatischer Arthritis leidet, dienen. Dies kann z.B. dadurch erreicht werden, dass man
das gepufferte Testserum auf ein Glasplättchen bringt und einen
Tropfen des Gammaglobulin-Träger Reagenz in wässriger Suspension zusetzt. Die Ergebnisse werden nach einer Minute festgestellt
und besitzen eine 80^ige Genauigkeit.
Die in derartigen immunologischen Testverfahren nutzbaren Reagenzien können vorteilhaft für kommerzielle Zwecke
beispielsweise in eine diagnostische Testoaniitür mit zuei Bi.-haltern,
der eine für das geeignete Antiserum und der andere
für das durch eine Amidbindung an einen serologisch inerten
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Träger gebundene serologisch "bestimmende Material in wässriger
Suspension, abgepackt werden. Die wässrige Suspension des durch eine Amidbindung an einen serologisch inerten Träger gebundene
serologisch bestimmende Material kann in irgendeiner Konzentration vorhanden sein. Jedoch ist eine Konzentration von 1,0
bis 2,5 Gewichtsprozent bevorzugt..
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispielen veranschaulicht
.
377,000 internationale Einheiten von menschlichem Choriongonadotropin-Pulver
Ah &5 ml einer sterilen Salzlösung gelöst,
während 1 Stunde auf 800G erhitst und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt. 60 ml der gekühlten menschliches Choriongonadotropin enthaltenden Lösung werden schnell in einen Reaktionskolben, welcher 300 ml carboxyliertes Latex aus Styrol und
Butadien (Dow No. 816) mit einem pH-Wert von 9»3, einem spezifischen
Gewicht von 1,030 und einer Viskosität von 100 Gps (gemessen in einem Brookfield Uo. 1 bei 20 Upm) enthält, gegossen.
Die Latexkonzentration wird auf 78-82 mg/ml eingestellt. Sobald das menschliche Choriongonadotropin gleichmässig im
Latex verteilt ist, wird eine Lösung von 1,8 g l-CyclGhexyl-3-[2-morpholinyl-(4)-äthyl]-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat
in 180 ml Wasser zugegeben. Die Reagenzien werden während 2 Stunden bei Raumtemperatur gemischt„und danach bei 25,000 g und bei
100C zentrifugiert.
Die überstehende Lösung wird abgegossen und die erhaltenen L'itexkugeln während 10 Minuten in ungefähr 400 ml
Wasser gemahlen und bei 1O0G während 1,5 Stunden bei 25.000 g
zentrifugiert. Die überstehende Lösung wird dann verworfen und die Kugeln in 400 ml eines Puffers, welcher 0,1 M Tris-HCl,
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0,85 Prozent NaCl und 0,1 M ε-Amino-n-capronsäuxe enthält und
ein pH-Wert von 8,2 besitzt, erneut suspendiert. Die gepufferte Mischung wird gemahlen und bei 100C während 1,5 Stunden bei
25,000 g zentrifugiert., Die überstehende Lösung wird abgegossen
und die Latexkugeln zurückgewonnen. Die Kugeln besitzen eine durchschnittliche Grosse von ungefähr 0,20 - 0,25 μ, enthalten
0,75 Gewichtsprozent menschliches Choriongonadotropin und haben ein spezifisches Gewicht von 1,01.
Das Produkt eignet sich für die Verpackung in eine diagnostische Testgarnitur, welche zwei Behälter besitzt, wovon
einer den gepufferten menschlichen Choriongonadotropin-Träger und der andere anti-menschliches Choriongonadotropin-Serum enthält.
Die geeignete Menge des menschlichen Choriongonadotropin-Trägers im entsprechenden Behälter der Testgarnitur ist 2,2 ml
und die Konzentration 13,5 mg/ml in einem aus Tris-HCl, NaCl und ε-Amino-n-Capronsäure bestehenden Puffer vom pH-Wert 8,2
und 0,01 Prozent Thimerosal. Das anti-menschliche Choriongonadotropin-Serum
wird in einem Verhältnis von ungefähr 1 zu 60, in eine 0,1 M Tris, 0,85 Prozent NaCl, 0,1 M ε-Amino-n-Capronsäure,
1 Prozent Rinderalbumin und 0,1 Prozent Na N2 enthaltende, gepufferte
Lösung vom pH-Wert 7,9 - 8,2, verdünnt.
Das anti-menschliche Choriongonadotropin-Serum wird durch bekannte Methoden von Kaninchen erhalten. Zu diesem Zweck werden
die Kaninchen mit menschlichem Choriongonadotropin immunisiert, das anti-Serum gewonnen, der Titer bestimmt und schliesslich
zur Verwendung aufbewahrt.
2 ml einer 6-prozentigen Suspension menschlichen Albumins werd^mit 50 ml destilliertem Wasser verdünnt und während 10
Minuten gerührt» Bs werden 8 ml carboxyliertes Copolymer aus
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Butadien und Styrol sowie 50 Prozent Peststoffe (Dow 816) zugesetzt
und weitere 37 ml eines 0,1 M Phosphatpuffers vom-pH-
Wert 5,5 zugegeben. Die Mischung wird während 10 Minuten gerührt und es werden 160 ml einer 1-prozentigen wässrigen Lösung
von l-0yclohexyl-3-[ 2-morpholinyl- (4)-äthyl]-carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat
zugefügt· Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Produkt wird durch Zentrifugieren in Form einer tonartigen,
weissen Masse, welche aus Teilchen mit einer Teilchengrösse von ungefähr 0,2 μ besteht, ein spezifisches Gewicht von
1,01 besitzt und 10 Gewichtsprozent menschliches Albumin enthält, zurückgewonnen.
Das Produkt wird in einer mit 0,1 M Tris-HCl auf einen
pH-Wert von 7,2 - 7,4 gepufferten Salzlösung suspendiert, die 0,1$ Carboxymethylcellulose enthält. Es entsteht eine milchige
weisse Suspension, welche sich für die Verpackung in diagnostischen Garnituren eignet.
Das Produkt wird in eine diagnostische Testgarnitur mit zwei Behältern, wovon einer eine gepufferte, wässrige Albumin-Träger
Suspension in einer Konzentration von 1,8 mg/ml und der andere genau verdünntes anti-menschliches Albumin-Serum von der
Ziege enthält. Jeder Behälter enthält ungefähr 1 bis 2 ml Reagenz.
Die gemäss diesem Beispiel hergestellten Reagenzien können in dem auf menschliches Albumin in Mekonium gerichteten
Test wie folgt verwendet werden:
2 ml anti-menschliches Albumin-Serum werden in ein Reagenz
glas gegeben, dann wird unter Rühren 1 ml Mekonium (Volumenverhältnis 1:50) in Kochsalzlösung zugegeben und während 10
Minuten bei 370C inkubiert. Bs werden dann zwei Tropfen der
209834/1U9 v
Albumin-Träger Suspension unter Rühren zugesetzt. Nach einer Stunde bei 370C werden die Ergebnisse des Tests abgelesen. Eine
Agglutination zeigt, dass weniger als 16 μ/ml Albumin in dem
Mekonium anwesend waren und keine Agglutination zeigt, dass Albumin in einer Konzentration von 16 μ/ml oder höher vorhanden
war; Diese Menge menschliches Albumin in Mekonium ist ungewöhnlich
hoch und es können weitere Tests durchgeführt werden, um das Vorhandensein eines anormalen oder kranken Zustandes wie
z.B. zystische Fibröse festzustellen.
Denaturiertes Gammaglobulin wird hergestellt, indem man eine Cohn Fraktion II in einer Konzentration von 1" Prozent in
destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspenion wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann während 30 Minuten
bei 10.000 üpm zentrifugiert. Die überstehende Lösung wird abgegossen
und durch Whatman Papier No. 1 filtriert.
20 ml einer 1:10 wässrigen Suspension von Acrylonitril-Latex
(Hycar-Latex 1571) werden mit 20 ml denaturiertem 1 prozentigem Gammaglobulin (hergestellt wie vorstehend beschrieben)
gemischt. Dann werden 10 ml einer 1 prozentigen Lösung von 1-Cyclohexyl-3-[2-morpholinyl-(4)-äthyl]-carbodiimid-metho-ptoluolsulfonat
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten in einem Wasserbad bei einer Temperatur von 560C erhitzt.
Die erhaltene Suspension wird während einer Stunde bei 15,000 Upm zentrifugiert. Die überstehende Lösung wird abgegossen
und der Rückstand in 50 ml von 0,1 M Glycin-Kochsalz- Puffer vom pH-Wert 8,2 wieder suspendiert. Die Suspension wird
nochmals zentrifugiert und der Rückstand in Form eines Materials, welches aus weissen tonartigen Teilchen mit einer Durchschnitts-
grösse von 0,09 μ besteht, 0.01 bis 1 Prozent Gammaglobulin ent-
209Ö34/1U9
hält und ein spezifisches Gewicht von 1,01 besitzt, zurückgewonnen.
Die Gammaglobulin-Träger-Teilchen werden in einen 0,1 M Glyein-Kochsalz-Puffer vom pH-Wert 8,2 suspendiert und in einem
diagnostischen immunologischen Test für rheumaähnliche Arthritis wie folgt verwendet:
50 Mikroliter Testserum werden auf ein sauberes Glasplättchen
aufgetragen. Es wird ein Tropfen. 0,1 M Glycin-Kochsalz-Puffer
vom pH-Wert 8,2 zugegeben und mit einem Holzstäbchen gemischt. Dann werden zwei Tropfen des hergestellten Reagenzes zugefügt
und die Reagenzien nochmals gemischt. Das Plättchen wird während einer Minute leicht geschaukelt. Schliesslich wird das
Ergebnis des Tests beobachtet. Eine Agglutination am Plättchen ist ein Zeichen, dass das Serum einen Rheumatoid-Paktor enthält,
keine Agglutination zeigt, dass das Serum von diesem Paktor frei ist.
.209834/1149
Claims (27)
1. Verfahren zur Herstellung eines wasserunlöslichen immunologischen Diagnose-Reagenzes mit einem etwa dem von
Wasser entsprechenden spezifischen Gewicht in Form diskreter Teilchen eines serologisch inerten Latexpolymer-Trägers, auf den
über Amidbindungen ein bekanntes serologisch bestimmendes Material kondensiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein
serologisch bestimmendes Material mit einem serologisch inerten Latexpolymeren, welches reaktive Gruppen enthält, die eine
Amidbindung bilden können, in Anwesenheit eines wasserlöslichen Carbodiimide bei einer Temperatur von 5° bis 140C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass die Menge des wasserlöslichen Carbodiimids 0,05 bis 2 Gewichtsprozent beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass das wasserlösliche Carbodiimid l-Cyclohexyl-3-[2-morpholinyl-(4)-äthyl]-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat
ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch inerte Latexpolymere ein
etwa dem von Wasser entsprechendes spezifisches Gewicht und eine Teilchengrösse von ungefähr 0,01 bis 0,9 μ besitzt,
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, dass die Menge des an das serologisch inerte Latexpolymere gebundenen serologisch bestimmenden Materials 0,01
bis 15,0 Gewichtsprozent beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, dass das serologisch inerte Latexpolymere ein
20 9834/1
wasserunlösliches carboxyliertes Copolymer aus Styrol und Butadien ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch
gekennzeichnet, dass das serologisch inerte Latexpolymere ein wasserunlösliches Mischpolymer aus Acrylonitril, Butadien und
Styrol ist..
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material
menschliches Choriongonadotropin ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material
menschliches Albumin ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material denaturiertes Gammaglobulin ist.
11. Verfahren zum Nachweis des Vorhandenseins von serologisch bestimmenden Materialien in menschlichen oder tierischen
Körperflüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Testflüssigkeit mit Anti-Serum für das serologisch bestimmende
Material mischt, dann die Mischung mit einer wässrigen Suspension eines wasserunlöslichen immunologischen Diagnose-Reagenzes
mit einem etwa dem von Wasser entsprechenden spezifischen Gewicht in Form diskreter Teilchen eines serologisch
inerten Latexpolymer-Trägers, an welchen über Amidbindungen ein bekanntes serologisch bestimmendes Material gebunden ist,
zusammen bringt und die Ergebnisse feststellt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anwesenheit von menschlichem Choriongonadotropin
feststellt·
2098 3 4/1U9
_18_ ^203377
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anwesenheit von menschlichem Albumin feststellt.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anwesenheit von denaturiertem Gammaglobulin feststellt
.
15. Testgarnitur, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem ersten Behälter ein wasserunlösliches immunologisches
Diagnose-Reagenz mit einem etwa dem von Wasser entsprechenden spezifischen Gewicht in Form diskreter Teilchen eines serologisch
inerten Latexpolymer-Trägers, an den über Amidbindungen ein bekanntes serologisch bestimmendes Material gebunden ist,
enthält und in einem zweiten Behälter Anti-Serum für das serologisch bestimmende Material enthält.
16. Testgarnitur, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem Behälter ein wasserunlösliches
immunologisches Diagnose-Reagenz mit einem etwa dem von Wasser entsprechenden spezifischen Gewicht in Form diskreter Teilchen
eines serologisch inerten Latexpolymer-Trägers, an den über Amidbindungen ein bekanntes serologisch bestimmendes Material
gebunden ist, enthält.
17. Testgarnitur nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der erste Behälter ein diagnostisches Reagenz
bestehend aus einem wasserunlöslichen carboxylierten Copolymer aus Styrol und Butadien mit einem etwa dem von Wasser entsprechenden
spezifischen Gewicht und einer Teilchengrösse von 0,01 bis 0,9 μ» an das über Amidbindungen menschliches Choriongonadotropin
gebunden ist, enthält und der zweite Behälter antimenschliches Choriongonadotropin-Serum enthält.
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18. Testgarnitur nach. Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
dass der erste Behälter ein wasserunlösliches immunologisches Diagnose-Reagenz mit einem etwa dem von Wasser entsprechenden
spezifischen Gewicht in Form diskreter Teilchen eines serologisch inerten Latexpolymer-Trägers, an den über Amidbindungen
menschliches Albumin gebunden ist, enthält und der zweite Behälter menschliches Albumin Anti-Serum enthält.
19. Testgarnitur nach Anspruch. 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter ein diagnostisches Reagenz, bestehend aus
einem wasserunlöslichen Mischpolymer aus Acrylonitril, Butadien und Styrol an da« über Amidbindungen denaturiertes Gammaglobulin
gebunden ist, enthält.
{20) Wasserunlösliches immunologisches Diagnose-Reagenz
mit einem etwa dem von Wasser entsprechenden spezifischen Gewicht in Form diskreter Teilchen eines serologisch inerten Latexpolymer-Trägers,
an den über Amidbindungen ein bekanntes serologisch bestimmendes Material gebunden ist.
21. Reagenz nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch inerte Latexpolymere ein etwa dem von
Wasser entsprechendes spezifisches Gewicht und eine Teilchengr <5sse von 0,01 bis 0,9 μ besitzt.
22. Reagenz nach einem der Ansprüche 20 und 21, dadurch
gekennzeichnet, dass die Menge des serologisch bestimmbaren Materials 0,01 bis 15,0 Gewichtsprozent beträgt.
23» Reagenz nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch
gekennzeichnet, daos das serologisch inerte Latexpolymere ein
wasserunlösliches oarboxyliertes Copolymer aus Styrol und Butadien ist.
9834/1U9
24. Reagenz nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch inerte Latexpolyniere ein
wasserunlösliches Mischpolymer aus Acrylonitril, Butadien und Styrol ist.
25. Reagenz nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material
menschliches Choriongonadotropin ist.
26. Reagenz nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material
menschliches Albumin ist.
27. Reagenz nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material
denaturiertes Gammaglobulin ist.
209834/1U9
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