DE2166398B2 - 4,5-tetrazolo- eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
4,5-tetrazolo- eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu chinoline und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
(H)
N=N
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, katalytisch hydriert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
mit Hydrazin umsetzt und die erhaltene Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel
35
(IV)
NH-NH,
mit salpetriger Säure umsetzt.
Gegenstand der Erfindung sind 4,5-Tetrazolo-[l,5-a]chinoline
der allgemeinen Formel
(D
N=N
worin R ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Verfahren zu
ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen 4,5-Tetrazolo[lI5-a]chinoline
der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen, indem man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(H)
N=N
worin R die obengenannte Bedeutung hat, katalytisch hydriert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
mit Hydrazin umsetzt und die erhaltene Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel
(IV)
MH- NH,
mit salpetriger Säure umsetzt.
Die Bezeichnung Halogenatom bezieht sich auf ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
Die Strukturzuschireibung für die erfindungsgemäßen
Verbindungen beruht auf umfangreichen Untersuchungen. Verbindungen dieser Art können jedoch als
Tautomere folgender allgemeiner Strukturen vorkommen (C. I. Nr. 247, 98889 [1968]; Chem. Pharm. Bull.
(Tokyo) 348 [1963]):
IN = IM ]_] INj
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Abhängigkeit von Lösungsmittel und Temperatur
unter bestimmten Umständen auch als Tautomere vorliegen.
Die Herstellung der als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt
nach einem zweistufigen Verfahren:
In der ersten Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
40
45 mit POX3 allein oder in Kombination mit PX5, wobei X
ein Brom- oder Chloratom bedeutet, zur entsprechenden 2-Halogen-chinolinverbindung umgesetzt. Wahlweise
läßt sich hierzu als Ausgangsmaterial auch eine entsprechende 1-Niederalkylverbindung verwenden,
wodurch man ebenfalls zur obigen 2-Halogenverbindung gelangt. Im allgemeinen wird für obige Umsetzungen
POCI3 oder POBr3 verwendet. Im Falle der
Verwendung einer 1-Niederalkylverbindung, beispielsweise eines 1-Methylcarbostyrils, muß jedoch mit PCI5
oder PBr5 gearbeitet werden. In den meisten Fällen werden POX3 oder PX5 im Überschuß eingesetzt und
dienen dann zusätzlich als Lösungsmittel. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden,
wie höhersiedende Kohlenwasserstoffe. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen beispielsweise zwischen
O und 20O0C, wobei jedoch vorzugsweise bei Rückfluß temperatur
gearbeitet wird.
In der zweiten Stufe wird das erzeugte 2-Halogenchinolin
mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Azidionen zum entsprechenden Tetrazolo[l,5-a]chinoHn umgesetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen und findet beispielsweise
von Raumtemperatur bis zu Rückflußtemperatur statt. Vorzugsweise wird das 2-Halogenchinolin nacheinander
in einem niederen Alkanol wie Äthanol gelöst, mit Natrium- oder Kaliumazid in Wasser versetzt und
anschließend eine starke Säure zugegeben.
Zur anschließenden selektiven Hydrierung der auf die Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel II gemäß dem eingangs genannten Verfahren a) wird zweckmäßigerweise in einer geeigneten Flüssigkeit
als Reaktionsmedium sowie in Gegenwart eines ,0
Katalysators, wie eines Edelmetallkatalysators und vorzugsweise eines Palladium- oder Platinkatalysators,
gearbeitet. Als Reaktionsmedium geeignete Flüssigkeiten sind beispielsweise die niederen Alkanole, Äthylacetat,
und die niederen Alkansäuren. Der Katalysator kann , allein verwendet werden oder, besonders im Fall von
Palladium, auf einem Träger wie Kohle oder einem Erdalkalisalz vorliegen. Für ein Arbeiten bei Überdrükken
wird zweckmäßig eine Hydriervorrichtung nach Pa rr oder ein anderer Druckapparat zur Aufnahme
der Reaktionsmischung während der Hydrierung verwendet. Geeignet sind Temperaturen von 20 bis
100cC. Annehmbar gute Ergebnisse werden normalerweise bei Raumtemperatur erzielt. Bei der Umsetzung
werden die Reaktionsteilnehmer in Mengen verbraucht, die ein Mol Wasserstoff pro Mol Tetrazolo[1,5-a]chinolin
entsprechen. Nach Aufnahme dieser Wasserstoffmenge wird die Umsetzung vorzugsweise abgebrochen,
um eine weitere nichtselektive Reduktion zu unterbinden. Das gewünschte Produkt wird aus der Reaktionsmischung
und von anderen Hydrierungsprodukten durch übliche Methoden abgetrennt. Gewöhnlich wird
die Reaktionsmischung zur Entfernung von Katalysatoren filtriert und das Lösungsmittel zur Gewinnung des
Produkts als Rückstand verdampft. Der erhaltene Produktrückstand kann beispielsweise durch Umkristallisieren
gereinigt werden.
Die erste Stufe des eingangs genannten Verfahrens b) der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel HI kann unter geeigneten Bedingungen in der festen Phase durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise
wird sie jedoch in einem flüssigen Reaktionsmedium vorgenommen. Hierzu geeignete Reaktionsmedien sind
Wasser, die niederen Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, und Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther.
Jedes flüssige Reaktionsmedium, das mit einer Thiongruppe reagiert, ist zu vermeiden. Die Umsetzung
kann in einem Temperaturbereich von beispielsweise 0 bis 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa
25°C, vorgenommen werden. Das Hydrazin kann der Umsetzung als solches, als Hydrazinhydrat oder als
Hydrazinsalz zugeführt werden. Die Abtrennung des dabei erhaltenen 2-Hydrazinocarbostyrils der allgemeinen
Formel IV wird nach üblichen Methoden durchgeführt. Das Produkt kann zusätzlich gereinigt werden,
wegen der Reaktivität der Hydrazingruppe wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, das rohe Produkt direkt in
der folgenden Umsetzung zu verwenden.
In der zweiten Stufe wird das 2-Hydrazinocarbostyril
der allgemeinen Formel IV, wie angegeben, mit f,0
salpetriger Säure umgesetzt. Die Säure kann der Reaktionsmischung als wäßrige Lösung zugeführt
werden, vorzugsweise wird sie jedoch in situ erzeugt, zweckmäßig durch Umsetzung von Natriumnitrit oder
eines anderen Alkalinitrits mit einer Mineralsäure wie Salzsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in einer Flüssigkeit ak Reaktionsmedium durchgeführt. Hierzu geeignete
Flüssigkeiten sind beispielsweise Wasser/Essigsäure, Wasser/Ameisensäure oder Salzsäure. Die Umsetzung
findet bei Reaktionstemperaturen im Bereich von -15 bis +150C statt, wird jedoch vorzugsweise bei
Temperaturen unterhalb 5,O0C vorgenommen. Die
Abtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung können nach üblichen Methoden erfolgen.
0,01 Mol e-Chlor-S^-dihydrothiocarbostyrol werden
in 20 ml heißem Äthanol gelöst Die Lösung wird mit einem Überschuß von wasserfreiem Hydrazin (etwa 2
ml) versetzt. Es tritt solort eine Farbänderung auf (von gelb-orange zu grünlich-gelb). Um den Zeitpunkt
vollständiger Umsetzung zu ermitteln, wird ein Tropfen der Reaktionsmischung auf eine Dünnschichtchromatogrammplatte
aufgetragen. Die Umsetzung ist offenbar fast augenblicklich vollständig. Durch Eindampfen der
Lösung in einem Rotationsverdampfer werden das Lösungsmittel und überschüssiges Hydrazin entfernt,
wodurch man das gewünschte 8-Chlor-3,4-dihydro-2-hydrazinochinolin
erhält, das aus Äther umkristallisiert wird; F. 144-1450C.
Eine Lösung von 0,0037 Mol des oben hergestellten 8-Chlor-3,4 dihydro-2-hydrazinochinolins (das ohne
Umkristallisieren verwendet wird) in 10 ml 5öc/biger
wäßriger Essigsäure wird mit 0,0037 Mol Natriumnitrit versetzt. Das Natriumnitrit wird anteilsweise in der
Mindestmenge zugegeben, und die Temperatur wird während der Zugabe zwischen 0 und 5°C gehalten.
Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Eiswasser verdünnt und die Lösung mit
Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Durch Abfiltrieren des abgeschiedenen Feststoffs erhält man das
gewünschte 9-Chlor-4,5-dihydrotetrazolo[l ,5-a]-chino-Hn, das aus Äthanol umkristallisiert wird; F. 164 -165°C.
Beispiel 2 4,5-Dihydro-9-methyltetrazolo[1,5-a]chinolin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man S^-Dihydro-e-methylthiocarbostyril mit Hydrazin
zu 2-Hydrazino-3,4-dihydro-8-methylchinolin um, durch dessen anschließende Reaktion mit salpetriger Säure
(durch Umsetzung von Natriumnitrit und Essigsäure in situ erzeugt) man das gewünschte Produkt 4,5-Dihydro-9-methyltetrazolo[l,5-a]chinolin
erhält; F. 144 -145° C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich zur Bekämpfung eines breiten
Spektrums pflanzenpathogener Organismen einschließlich Pilzen, Bakterien und Viren. Sie können zur
Bekämpfung von Erregern von Krankheiten wie Kronengallen, Umfallkrankheit, Apfelschorf, Reisbrand,
pulvrigem Mehltau, Anthrakose oder Spätfäule verwendet werden. Vor allem eignen sie sich zur Bekämpfung
von Bakterien und insbesondere Pilzen, und sie führen zu besonders guten Ergebnissen bei der Bekämpfung
von Reisbrand.
Die Verbindungen können in üblicher Weise angewandt werden, beispielsweise durch Auftrag auf das
Blattwerk befallener Pflanzen, Behandlung von Samen zum Schutz der Samen und der daraus entstandenen
Pflanzen oder auch durch Verteilung im Boden. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch
Pflanzen transportiert, so daß sich sowohl eine Bekämpfung von Organismen, die das Blattwerk
angreifen, als auch von Organismen, die andere Pflanzenteile befallen, erreichen läfit.
Zwei erfindungsgemäße Te-.razolochinolinverbindungen
werden auf ihre Wirksamkeit zur Bekämpfung von Reisbrand (Piricularia oryzae) beim Auftrag auf die s
Oberfläche von mit Wasser gesättigter Erde, in der Reis wächst, geprüft.
Runde 10-cm-Töpfe mit einer Pflanzerde aus gleichen
Teilen Mauersand und zerkleinerter Humuserde, die keine Ablauflöcher haben, werden mit Reis (Varietät ι ο
Nato) bepflanzt. Die Erde wird während des Tests, der unter Gewächshausbedingungen durchgeführt wird, in
wassergesättigtem Zustand gehalten.
Die Herstellung einer Wirkstofformulierung erfolgt durch Dispergieren des Wirkstoffs in einer bestimmten
Menge Cyclohexanon, das eine kleine Menge einer Mischung aus zwei nichtionischen oberflächenaktiven
Sulfonaten enthält, und anschließendes Verdünnen mit Wasser zu einem fertigen Behandlungsmittel, das außer
dem Cyclohexanon in einer Konzentration von 0,67% und der Mischung aus oberflächenaktiven Mitteln in
einer Konzentration von 0,0353% noch 400 ppm Wirkstoff enthält.
Ferner wird eine wäßrige Suspension von Reisbrandconidien bereitet. Dazu wird der Pilz in Petrischalen auf
Reiskleie-Agar bei 28°C gezüchtet. Nach 8 Tagen wird
jede Schale mit 20 ml destilliertem Wasser Übergossen, und die Oberfläche der Kultur wird zur Abtrennung von
Conidien mit einer Gummifahne abgeschabt.
Etwa 14 Tage nach dem Pflanzen werden die Schößlinge behandelt. Die Behandlung erfolgt durch
Aufgießen einer wie oben angegeben hergestellten Wirkstofformulierung auf die Erdoberfläche in jedem
Topf. Am dritten Tag nach der Behandlung werden die Pflanzen mit einer Erregersuspension der bereits
angegebenen Art infiziert und 48 Stunden in einen feuchten Raum mit 18°C gebracht. Dann werden die
Pflanzen in das Gewächshaus zurückgebracht und dort unter normalen Bedingungen 5 Tage lang gehalten.
Hierauf werden sie bezüglich vorhandener Symptome für Reisbrand und der Schwere der Erkrankung
untersucht.
Für jeden Test werden drei Versuche durchgeführt. Ferner wird für jeden Test ein Kontrollversuch
vorgenommen. Die Kontrollbehandlung erfolgt mit einer wäßrigen Lösung, die nur 0,5% Äthanol enthält.
Die Prüfergebnisse zeigt die folgende Tabelle. Kontrolltöpfe zeigen durchwegs starke Reisbrandsymptome.
Die Erkrankungen sind nach folgender Skala bewertet:
1 = schwer | Auftrag- | Bewertung |
2 = mäßig schwer | menge in | der |
3 = mäßig | kg/ha | Erkrankung |
4 = leicht | 5,65 | 5 |
5 = keine Erkrankung | ||
Tabelle I | 14,13 | 5 |
Bekämpfung von Reisbrand | 5.65 | 4 + |
Auftrag auf die Bodenoberfläche | ||
Verbindung | ||
'■.»-Chlor^S-dihydrotetra- | ||
7olo|l,5-a]chinolin | ||
4,5-Dihydro-9-melhyl | ||
lctrii/olo|l,5-ii]chinolin |
Zwei erfindungsgemäße Tetrazolochinolinverbindungen werden auf ihre Wirksamkeit zur Bekämpfung von
Reisbrand durch Behandlung des Reissamens geprüft.
Bei der Einweichmethode wird die zu prüfende Tetrazolochinolinverbindung in Äthanol gelöst und mit
Wasser, das 0,1% Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat enthält, zu einer Behandlungslösung verdünnt, die die
betreffende Verbindung in einer Konzentration von 250 Teilen Verbindung pro Million Teile der gesamten
Zusammensetzung enthält. Sämtliche Lösungen enthalten 0,5% Äthanol und etwa 0,1% des Polyoxyäthylensorbitanmonolaurats.
Jeweils 20 ml jeder Lösung werden in einen 125 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben gegeben und dann mit 20
ecm (etwa 12,5 g) Reissamen (Varietät Nato) versetzt. Jeder Kolben wird mit einem Stopfen verschlossen und
48 Stunden geschüttelt. Sodann läßt man den Reis abtropfen und spült ihn mit Leitungswasser.
Der behandelte Samen wird anschließend in quadratische 10-cm-Töpfe gepflanzt und unter typischen
Gewächshausbedingungen gehalten. Wenn die sprießenden ReisschöLMinge eine Höhe von 7,5 bis 10 cm
erreicht haben (etwa 14 Tage nach dem Pflanzen), werden sie mit einer Pilzsuspension von Piricularia
oryzae (Reisbrand) infiziert. Die Pflanzen werden dann 48 Stunden in einem feuchten Raum bei 18° C incubiert,
worauf man sie in das Gewächshaus zurückbringt und dort 5 Tage lang hält. Dann werden sie nach der
Schwere der Erkrankung bewertet.
Bei jedem Test werden mehrere dieser Versuche und ein oder zwei Kontrollversuche durchgeführt. Es
bestehen Kontroilösungen aus
(1) Wasser mit einem Gehalt von 0,5% Äthanol und 0,1 % Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und
(2) bloßem Wasser.
Die Ergebnisse zeigen die folgenden Tabellen Ii und III.
Tabelle II
Einweichmethode
Einweichmethode
Verbindung
Konzentration Bewertung
der Verbindung der
in der Behänd- Erkrankung
lungslösung*)
9-Chlor-4,5-dihydro- 250
tetrazolo[l ,5-a]chinolin
4,5-Dihydro-9-methyl- 250
tetrazolo[l ,5-a]chinolin
(Kontrolle) 0
tetrazolo[l ,5-a]chinolin
4,5-Dihydro-9-methyl- 250
tetrazolo[l ,5-a]chinolin
(Kontrolle) 0
4 +
*)ln ppm (bezogen auf das Lösungsvolumen).
5 s Die systematische Wirksamkeit bekannter Verbindungen
zur Bekämpfung von Reisbrand wird anhand einer Reihe von Untersuchungen ermittelt.
(IO Einweichmethode
Diese Untersuchung wird nach dem bereits beschriebenen Verfahren (Tabelle II) durchgeführt, wobei die
Incubationszeit jedoch länger ist, nämlich 72 Stunden. Die Verbindungen werden in Wasser formuliert. Hierbei
erhält man folgende Ergebnisse:
7
Tabelle Ul
Tabelle Ul
Verbindung Bewertung des mittleren Reisbrands*)
125 ppm**) 250 ppm**) 500 ppm**) 1000 ppm*')
OÄthyl-S^-diphenyldithiophosphat 1+1 1
O-Äthyl-S-benzyl- 1111
phenylphosphonothioat
0,0-Diathyl-S-benzylthiophosphat 1111
Kontrolle 1
*) Bewerlungsskala 1-5.
**) Auf das Lösungsvolumen bezogen.
**) Auf das Lösungsvolumen bezogen.
Auftrag auf die Bodenoberfläche
Vergleichsverbindungen werden bezüglich ihrer reis- Ermittlung der Versuchsdaten für die bereits genannte
brandbekämpfenden Wirkung durch Auftrag auf die Tabelle I angegebenen Verfahren. Man erhält folgende
Bodenoberfläche, auf der der Reis wächst, untersucht. 20 Ergebnisse:
Die Untersuchungsverfahren entsprechen den zur
Die Untersuchungsverfahren entsprechen den zur
Tabelle IV | Bewertung des mittleren | 2,82 | 5,65 |
Verbindung | Reisbrands*) | kg/ha | kg/ha |
1,41 | 2 + | 2 | |
kg/ha | |||
1 + | 1 | 1 + | |
Kasugamycin, | |||
ein Antibioticum | 2 - | 2 - | 1 + |
O-Äthyl-S,S-diphenyl- | |||
dithiophosphat | 2 + | 1 + | 1 + |
O-Äthyl-S-benzyl- | |||
phenylphosphonolhioat | 1 + | 3 | 4 + |
Pentachlormandel- | |||
säurenitril | 2 | ||
O,O-Diäthyl-S-benzyl- | I | ||
thiophosphat Kontrolle |
|||
*) Bewertungsskala wie oben.
ToxiziUit der bekannten sowie der erlindungsgemalJen
Verbindungen (Maus, oral)
O-Äthyl-S,S-diphenyl- LD5() = 100 mg/kg
dithiophosphat
0,0-Diüthyl-S-benzyl- LD51, = 660 mg/kg
thiophosphat
Kasugamycin LD511 =20 900 mg/kg
Pcnlachlormandelsiiurcnitril LD511 = 3 000 mg/kg
O-Äthyl-S-benzylphenyl- LDMi = 750 mg/kg
phosphonothioat
l)-Chlor-4,5-dihyurotetrit- LD51, = 1 700 mg/kg
zolo(l,5-a)chinolin
9-Methyi-4,5-dihydrotctra- LD5,,= 3 000 mg/kg
zolo|l,5-a]chinolin
Claims (2)
1. 4,5-Tetrazolo[l,5-a]chinoline der allgemeinen Formel
(D
worin R ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der 4,4-Tetrazolo[l,5-a]chinoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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