DE2626621A1

DE2626621A1 - Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2626621A1
Application number: DE19762626621
Authority: DE
Inventors: George Burton; Kenneth David Hardy
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1976-05-14
Filing date: 1976-06-14
Publication date: 1977-01-20
Also published as: FR2313070B1; FR2313070A1; JPS525791A; GB1555335A; BE842896A

Description

. BEECHAM GROUP LIMITED
Brentford, Middlesex, Grossbritannien

"Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate¹¹

Beanspruchte Priorität:

21. Juni 1975 - Grossbritannien - Nr. 26^/75

Die Erfindung betrifft Cephalosporine, die am heterocyclischen Ring mit einer Carboxymethylgruppe substituiert sind und als antibakterielle Mittel für Menschen und Haustiere, insbesondere Geflügel, geeignet sind. Im allgemeinen sind die antibakterielle Aktivität und die Blutspiegel dieser Verbindungen höher als die von Verbindungen ohne Carboxymethyl-Substituent.

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Gegenstand der Erfindung sind somit Cephalosporine der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

R-CH-CO-NH

- R«

in der R ein Furyl-, Thienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Phenylrest ist, der mit bis zu drei Hydroxyl-, Nitro- oder Aminogruppen, Carboxy-, niederen Alkyl- oder Alkoxyresten oder Halogenatomen substituiert sein kann, X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und R¹ ein ungesättigter

5~gliedriger, mit einer Carboxymethylgruppe substituierter Stickstoff enthaltender Ring ist.

Für R in Formel I geeignet sind 2- und 3-Furyl-, 2- und 3~ Thienyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cylcobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexa-1,4-thienyl-, Phenyl-, ¹I-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-' oder 3»^-Dihydroxyphenylreste. Für R bevorzugt ist der 2- oder 3-Thienylrest, der Phenyl- oder ^-Hydroxyphenylrest.

Für X in Formel I bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder die Aminogruppe.

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Für R* geeignet sind carboxymethyl-substituierte Diazolyl-, Triazolyl-j Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl- und Oxadiasolyl-Reste. Für R' bevorzugt ist ein Carboxymethyl-substituierter Tetrazolyl-, Thiadiazolyl- oder Oxadiazolyl-Rest, z.B. der 2-Carboxymethyl-l,3_J ¹l-oxadiazol-5-yl-, 2-Carboxymethyl-l,3»^-thiadiazol-5-yl-, l-Carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl- und 3-Carboxymethyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl-Rest.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet, dass der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,

Geeignete pharmakologisch verträgliche Ester der Verbindungen der Formel I sind Ester, die im menschlichen Körper leicht verseifen und die Stammsäure freisetzen, z.B. Acyloxyalkylester, wie der Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, o(-Acetoxyäthyl-, o(-Acetoxybenzyl- und o^Pivaloyloxyäthylester, Alkoxycarbonyloxyalkylester, wie der Sthoxycarbonyloxymethyl- und 0(-Äthoxycarbonyloxyäthylester und Lactone, Thiolactone und Dithiolactone, d.h. Verbindungen der Formel I, in der die 4-Carboxylgruppe unter Bildung der folgenden Gruppierung

- CO.0 - CH - Z«

I i (in)

Xt _ c s Y¹

verestert ist, in der X^f und Y¹ je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z' einen Äthylen- oder 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls mit niederen Alkoxyresten, Halogenatomen oder Nitrogruppen substituiert ist.

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Als Ester der Verbindungen der Formel I bevorzugt sind der Phtbalidyl- und 3, Jj-Dimethyloxyphthalidylester.

Geeignete Salze der Verbindungen der Formel I sind Metallsalze, z.B. Aluminium- und Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze, und Ammoniumsalze oder substituierte Ammoniumsalze, z.B. Salze mit niederen Alky!aminen, wie Triäthylamin, niederen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin. Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin

Cyclo-/

oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin,/alkylaminen, _wi_e Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthylpiperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Dehydroabietylamin, N^'-Bis-dehydroabietyläthylendiaminjOder mit Basen des Pyridintyps, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin, oder mit anderen Aminen, die mit Benzylpenicillin Salze bilden.

Enthält der Rest X (oder R) in Formel I eine freie Aminogruppe, so sind auch pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze geeignet, z.B. Salze mit anorganischen Säuren, wie Sulfat, Nitrat, Phosphat und Borat, Hydrohalogenide, wie Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid, sowie mit organischen Säuren, wie Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat.

Bevorzugte erfindungsgemässe Cephalosporine sind Verbindungen der Formel IV oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

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Ph-CH-CO-NH -^ ^ ^(IV)

CO₂H

in der R ein carboxymethyl-substituierter Triazolyl- oder Tetrazolyl-Rest ist.

Auch Verbindungen der Formel V, deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester sind bevorzugt

1}

in der R ein carboxymethyl-substituierter Tetrazolyl-, Thiadiazolyl- oder Oxadiazolyl-Rest ist.

Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind:

7-(Thien-2-ylacetamido)-3-(2-carboxymethyl-l,3jⁱi-oxadiazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-^-carbonsäure,

7-(Thien-2-ylacetamido)-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-¹l-carbonsäure,

7-(Thien-2-ylacetamido)-3-(3-carboxymethyl-lH-l_J2,4-triazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-ⁱ}-carbonsäure,

7-(D-Mandelamido)-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl-

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ceph-3-em-ⁱl-carbonsäure,
7-(D-O(-Aminophenylacetamido)-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-

5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure und

7-(D-(χ-Aminophenylacetamido)-3-(3-carboxymethyl-lH-l,2,4-

triazol-5""ylthio)-methylceph-3-em-ⁱl-carbonsäure.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung

und

der Cephalosporine der Formel I /deren pharmakologisch ver-

gemäss einer"Ausführungsform

trägliche Salze oder Ester, das/dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz, Ester oder Silylderivat

(O)₁

H₂N , S ^₁. (VI)

₀ * ^f CH₂.S - R«

CO₂H

in der die gestrichelte Linie eine Bindung zwischen Stellung 2 und 3 oder 3 und k und η 0 oder 1 bedeuten und R^f wie in Formel I definiert ist, mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der Formel VII umsetzt

R-CH- CO₂H

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in der R und X wie in Formel I definiert und reaktive Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogrunpen, geschützt sind, und gegebenenfalls

eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt:

2 3

1. Umwandeln des /\-Isomeren in das gewünschte ^ -Isomere,

2. Abspalten des (der) Silylreste(s)'durch Alkoholyse oder Hydrolyse,

3. Reduktion einer Sulfoxidverbindung in die gewünschte Sulfidverbindung,

M. Abspalten der Schutzgruppen in der Acy!seitenkette.

Der Ausdruck "Silylderivat" der Verbindung der Formel VI bedeutet das Umsetzungsprodukt der Verbindung der Formel VI und eines Silylierungsmittels, wie Dihalogendialkylsilan, Halogentrialkylsilan, Dxhalogendialkoxysilan oder Halogentrialkoxysilan, einem entsprechenden Aryl- oder Arylalkylsilan und Verbindungen, wie Hexamethyldisilazan oder einem Acetamid, wie N,O-Bis-(trialkylsilyl)-acetamid. Bevorzugtes Silylierungsmittel ist Trimethylchlorsilan.

Im erfindungsgemässen Verfahren wird ein reaktionsfähiges N-acylierendes Derivat der Säure der Formel VII eingesetzt. Die Wahl einer geeigneten reaktionsfähigen Verbindung wird durch die chemische Natur der Substituenten der Säure beeinflusst. Ein geeignetes N-acylierendes Derivat ist ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Säurechlorid, oder ein gemischtes Anhydrid. Besonders geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameisensäure-

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anhydride, oder Anhydride mit z.B. Carbonsäure-monoestern, Trimethylessigsäure, Dipheny!essigsäure oder Benzoesäure.

Als N-acylierendes Derivat der Säure der Formel VII können auch das Säureazid oder aktivierte Ester, wie Ester mit p-Nitrophenol, 2,4-DInItTODhBnOl, Thiophenol oder Thioessigsäure, verwendet werden. Aktivierte Ester, z.B. die mit 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildeten Ester, können in situ hergestellt werden durch Umsetzen der Säure mit einer geeigneten Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid.

Beispiele für andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate der Säure der Formel VII sind reaktionsfähige Zwischenprodukte, die durch Umsetzung mit einem Carbodiimid oder mit Carbonyldiimidazol gebildet werden.

Im erfindungsgemässen Verfahren werden vorzugsweise die reaktiven Gruppen in der Acylseitenkette vor der Acylierung geschützt. Ist die zu schützende Gruppe eine Aminogruppe, so können herkömmliche Schutzgruppen, die in der Literatur für die Synthese von O(f-Aminobenzylpenicillin oder (X-Aminobenzylcephalosporansäuren beschrieben sind, verwendet werden.

Beispiele für geschützte Aminogruppen sind die protonierte Aminogruppe (NH .,), die nach der Acylierung durch Neutralisieren in die freie Aminogruppe umgewandelt werden kann, die gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe, die

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durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe übergeführt wird, sowie verschiedene andere Gruppen, die nach der Acylierung durch milde saure Hydrolyse in die Aminogrurjpe umgewandelt werden können, wie der tert.-Butyloxycarbonylrest, der durch Behandeln· mit Trdfluoressigsäure, Chlorwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure abgespalten wird.

Auch der Rest der Formel VIII kann durch milde saure Hydrolyse in eine Aminogruppe umgewandelt werden

(viii)

^Rb

in der R ein Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest, R, ein Alkyl-,

CL D

Arylalkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Arylalkoxy- oder Aryloxyrest, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest

ist oder R_n mit einem der Reste R oder R, einen carboc ab

cyclischen Ring bildet.

Ein weiteres Beispiel für eine geschützte Aminogruppe, die nach der Acylierung in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, ist der Azidorest. Die Umwandlung in die Aminogruppe erfolgt entweder durch katalytische Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion. Man kann die Aminogruppe aber auch als Nitrogruppe schützen, die später zur Aminogruppe reduziert wird.

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Enthält die nach der N-Acylierung entstandene Verbindung einen Sulfoxidrest in Stellung 1, so kann dieser durch herkömmliche Verfahren reduziert werden, z.B. mit Triphenylphosphin und Acetylchlorid. Im erfindungsgemässen Verfahren verursacht die Acylierung gelegentlich eine Verlagerung der Doppelbindung in Stellung 2 des Cephemkerns, wobei ein Isomerengemisch von 2-Cephem und 3-Cephem entsteht. Durch Oxydation des Gemisches zum SuIfoxid und anschliessender Reduktion kann das 2-Cephem in das 3-Cephem umgewandelt werden. Dieses Standardverfahren zur Herstellung von 3-Cephemen aus 2-Cephemen ist in der GB-PS 1 280 693 beschrieben. Auch hier erfolgt die Reduktion mit Triphenylphosphin und Acetylchlorid.

Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der Cephalosporine der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX, deren Salz, Ester oder Silylderivat

R-CH-CO-NH ^ ^(IX)

X 0 . T CH₂-OCOCH₃

in der die gestrichelte Linie eine Bindung zwischen Stellung 2 und 3 oder 3 und ¹J und η O oder 1 bedeuten» R und X wie in Formel I definiert und reaktive Gruppen, wie Amino- oder Hydroxylgruppen, geschützt sind, mit einer Verbindung der

Formel IXA umsetzt

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- Ji -

R'SH (IXA)

in der R¹ wie in Formel I definiert ist, und gegebenenfalls eine oder mehrere der vorstehend beschriebenen Stufen 1 bis k durchführt.

2 7>

Verfahren zur Isomerisierung von /^ -Cephemen in /\ -Cepheme und die Reduktion des Sulfoxids sowie die geeigneten Schutzgruppen für Aminogruppen sowie deren Abspaltung sind bereits oben beschrieben.

Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) die ^-Carboxylgruppe eines 7-Acylaminoceph-3-ems der Formel XA schützt

(XA)

CH₂.S - R¹

in der R^x ein Acylaminorest und R' wie in Formel I definiert ist,

b) am 7-Aminostickstoffatom der geschützten Verbindung eine Iminobindung bildet,

c) durch Einführen am Iminokohlenstoffatom eines Restes der

- Formel QR^., in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick- · stoffatom und R~ ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen

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oder ein Arylalkylrest mit 7 bis I^ Kohlenstoffatomen ist, •einen Iminoäther (Q = 0), Iminothioäther (Q = S) oder ein . Amidin (Q = N) herstellt,

d) das Produkt mit einem acylierenden Derivat einer Säure der Formel VII umsetzt,

e) die entstandene Verbindung mit Wasser oder einem Alkohol behandelt, und

f) gegebenenfalls eine oder beide der folgenden Stufen durchführt :

1. Umwandeln eines /\ -Isomeren in das gewünschte ^-Isomere,

2. Abspalten von Schutzgruppen in der Acylseitenkette.

E-in viertes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung., der Formel X, deren Salz, Ester oder Silylderivat,

R° - NH

CO₂H

in der R ein Acylrest und R¹ wie in Formel I definiert ist, mit einem einen Rest der Formel R.CH.CO einführenden Acylierungs-

mittels vrobei X wie in Formel I definiert ist, in Gegenwart eines Trxhydrocarbylsilylderxvats eines Sulfonamide, Succinimids, Phthalimids, Cyanoacetamids, Trifluoracetamids, Benzamids, p-Nitrobenzamids oder Trichloracetamids zu einer Verbindung der Formel XI umsetzt

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262662t

R - CH.CO

(χι)

CH₂.S. R'

in der R und R¹ wie in Formel I definiert, die Carboxylgruppe und die Reste R und X gegebenenfalls geschützt sind, und

b) durch Ersatz des Restes R° durch Wasserstoff eine Verbindung der Formel I herstellt, in der die Carboxylgruppe, die Reste R und X gegebenenfalls geschützt sindjund gegebenenfalls diese Schutzgruppen abspaltet.

Die Reagentien und die Bedingungen für dieses Verfahren sind in der GB-PS 1 3^8 986 beschrieben.

Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Cephalosporin der Formel I, dessen Salz oder Ester als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können als Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Trockenpräparate und sterile Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind, vorliegen. Diese Präparate können herkömmliche Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel oder 2erfallhilfsmittel enthalten.

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Die erfindun^gemässen Arzneipräparate können für die Behandlung. von bakteriellen Infektionen beim Menschen lokal, oral oder parenteral verabreicht werden, in Mengen von täglich 5 bis 125 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von täglich 15 bis 50 mg/kg Körpergewicht.

Die erfxndungsgemässen Arzneipräparate können die Cephalosporine der Formel I als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln enthalten. Durch Einverleiben eines ß-Lactam-Antibiotikums der Formel XII, dessen pharmakologisch verträglichen Salzes oder Esters,

(XII)

in der A das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, erhält man eine'synergistische Wirkung.

Vorzugsweise enthält das erfindungsgemässe Arzneipräparat Clavulansäure der Formel XIII

O CH₀.OH

\= C (^XIII>

0 5 - ^H

CO₂H

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Die Herstellung derartiger Arzneipräparate ist in den BE-PSen 827 926 und 836 652 sowie in der DT-OS 2 616 088 beschrieben.

Aus der BE-PS 83O 457 sind Verbindungen der Formel I bekannt, in der R der Phenyl- oder 2-.Thienyl-Rest, X das Wasserstoffatom und R* der 2-Carboxymethyl-l,3>4-triazol-5-yl-Rest ist. Auch Verbindungen der Formel I, in der R' der 1-Carboxymethyl-

tetrazol-5-yl-Rest ist,sind bekannt (vgl. BE-PS 832 725). Diese Verbindungen werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a) 5-Mereapto-l,354-oxadiazol-2-y!essigsäure Eine Lösung von 10,37 g Äthoxycarbonylacetohydrazid in 80 ml Äthanol wird mit 19,,3 ml Schwefelkohlenstoff, dann mit 4,6 g Kaliumhydroxid in 40 ml Äthanol versetzt und zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird mit 11 ml Dimethylsulfoxid versetzt und 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird einige Male mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 5-Mercapto-l,3,4-oxadiazol-2-ylessigsäure-äthylesterkäliumsalz, das in 200 ml Äthanol und 25 ml Wasser, das 10 g Kaliumhydroxid enthält, gelöst und 1 Stunde am Rückfluss erhitzt wird. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit 150 ml Wasser verdünnt, zweimal mit je · 100 ml Äther gewaschen, auf pH 1,5 angesäuert und dreimal mit

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je 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 100 ml-Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen gelben Feststoff, der aus Äthylacetat/ Ligroin (Siedebereich 40 bis 6O⁰C) umkristallisiert wird. Ausbeute: 5,26 g (47 Jf), Fp. 166°C.

NMR /JCD₃)₂S07 (f- 11,6 (2H, b, s, -SH und -CO₂H), 3,98 (2H, s,

-CH₂-). _c%	H	%	17	NS	S%
C₁JH^N₂O₃S gef.: 29,98	2,	49	17	,46 20	,08
ber.: 29,99	2,	52	?3,	,49 -20	,03
b) 7-(Thien-2-ylacetamido)-3-(2-carboxymethy1-1		4-oxadiazol-
5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure

4,20 g (0,01 Mol) Natriumcephalothin und 1,7 g (0,011 Mol) 5-Mercapto-l,3»4-oxadiazol-2-ylessigsäure in 100 ml einer auf pH 6,5 gepufferten Lösung werden bis auf einen pH-Wert von 6,5 mit festem Natriumbicarbonat versetzt, dann auf 6O⁰C 6 Stunden erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, auf pH 4,0 angesäuert, mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 1,5 angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen Peststoff, der mit wasserfreiem Äther behandelt wird. Der weissliche Feststoff wird in 25 ml Wasser suspendiert, auf pH 6,0 mit In Natronlauge eingestellt und gefriergetrocknet. Man erhält 1,42 g (26_s3 %) des Dinatriumsalzes.

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In der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit n-Butanol/ Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12:3:5 hat die Verbindung einen R_f-Wert von 0,22.

NMR /.!CD,)₂S0 + D₂07 ei - 7,5 - 6,8 (3H, m, Thienyl-Protonen),' 5,59 und 5,00 /2H, AB-Quartett (J_Aß =4,5 Hz), ß-Lactam-ProtonenJ, 4,6 - 4,1 (2H, m, -CH₂S-), 3,82 (2H, s, -CH₂CONH-), 3,62 (2H, s, -CH₂CO H), 3,8 - 3,2 (2H, m, ^-Methylen-Protonen). UV (95 % Äthanol) ^ _ov : 267 nm (£ = 11200).

Beispiel 2.

7-(Thien-2-y!acetamido)-3-(2-carboxymethy1-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methylceph-3~em-4-carbonsäure

Natriumcephaiotiiin wird gemäss Beispiel Ib ir.it 5-Mercapto-l,3,ⁱl· thiadiazol-2-ylessigsäure behandelt. Man erhält das Dinatriumsalz in 29,8prozentiger Ausbeute.

In der Dünnschichtchromatographie über Kieselgel mit n-Butanol/

Essigsäure

./Wasser im Verhältnis 12:3:5 hat die Verbindung einen

R_f-Wert von 0,29.

NMR /JCD₃)₂SO + D₂27 O= 7,5 - 6,9 (3H, m, Thienyl-Protonen), 5,56 und 5,00 /^2H, AB-Quartett (J_Aß = 4Hz)₅ ß-Lactam-Protonen7, 4,8 - 4,1 (2H, m, -CH₂S), 3,80 (2H, s, -CH₂CONH-), 3,8 - 3,2

(2H, m, ^-Methylen-Protonen).

UV (95 % Äthanol) λ : 277nm (£= 14150).

ΙΠ 3. X

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Beispiel 3 ^a) 5-Mercapto-lH-tetrazol-l-y!essigsäure

1. Äthoxycarbonylmethyldithiocarbaminsäure-methy!ester 27,9 g (0,2 Mol) Glycin-äthylester-hydrochlorid werden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert.· , In einem Eisbad abgekühlt und mit 57 ml (0,4 Mol) Triäthylamin, dann mit 25 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Die orangefarbene Suspension wird bei 0 bis 5°C 30 Minuten gerührt, dann mit Toluol-4-sulfonsäure-raethylester versetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt, bevor es in 1000 ml Wasser gegossen wird. Das ausfallende öl kristallisiert, wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 29,12 g (75,4ft), Fp. 71 bis 72°C.

NMR (CDCl₃) (f- 4,07 (IH, b.s , -NH-), 4,57 /JH, d (J =

	C%	58	5	H%	7	N%
gef.:	36,	28	5	,61	7	,06
ber.:	37,		,74	,25

-CH₂NH₁T, 4,33 /JH, q, (J = 7Hz), -^CH^CHT, 2,67 (3H, s, -CS₂CH₃), 1,33 /3H, t (J = 7Hz), -CO₂CH₂CH₃^.

S5S 32,76

33,18

2.- g-Mercapto-lH-tetrazol-l-ylessigsäure-äthy.!ester 19,3 g (0,1 Mol) ÄthoxycarbonylmethyldithiocarTDaminsäure-methylester und 7,15 g (0,11 Mol) Natriumazid in 100 ml Äthanol werden 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit 100 ml Wasser, dann mit 5n Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 3,5 versetzt. Das Äthanol wird abdestilliert, der Rückstand wird

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auf pH 1,5 angesäuert und sechsmal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 25 nil Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein schv;arzes gummiartiges Produkt, das unter vermindertem Druck kristallisiert, Ausbeute: 14,28 g. Dieses Pro.dukt wird in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst, mit Kohle entfärbt, filtriert, zweimal mit je 100' ml Äther gewaschen, auf pH 1,5 angesäuert und sechsmal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen gelben Peststoff, der aus Chloroform/Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird. Ausbeute: 7,93 g (42,2 %), Fp. 90 bis 92°C.

NMR (CDCl₃) ö=14,11 (IH, d.s , -SH), 5,18 (2H, s, -

4,38 /?^H» Q» (^J = 7Hz), -C0₂CH₂CH₃_7, 1,35 /3H, t (J = 7Hz),

	gef.:	C%	4	HSS	NJS	SJS
C₅HgN₄SO₂	ber.:	32,02	4	,37	30,16	17,43
	31,91	,28	■ 29,77	17,04

3. 5-Mercapto-lH-tetrazol-l-y!essigsäure

7,90 g i-Mercapto-lH-tetrazol-l-ylessigsäure-äthylester und 6,6 g Kaiiumhydroxid in 100 ml Äthanol und 15 ml Wasser werden 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit 100 ml Äther gewaschen, auf pH 1,0 angesäuert und sechsmal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält einen gelben Peststoff, der aus Äthylacetat/Ligroin (Siedebereich 40 bis 60°C)umkristallisiert wird. Ausbeute: 5,30 g (78,8 SS), Fp. 168

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bis 174°C (Zersetzung).

NMR /JCD )₂SO7 </= 111, 17 (2H, b.s, -CO₂H und -SH), 5,27 (2H, s,

-CH₂-).	C%	. Hi	nt	S%
	22,77	2,46	35,09	20,48
C₃H₁₁N₄O₂S	22,50	2,52	34,99'	20,02



: gef.:
ber.:

b) 7-(Thien-2-ylacetamido)-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5~ylthio)· methylceph-3~em-4-carbonsäure

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel Ib werden Natriumcephalothxn und S-Mercapto-lH-tetrazol-l-ylessigsäure miteinander umgesetzt. Man erhält das Dinatriumsalz in 62,5prozentiger Ausbeute.

In der Dünnschichtchromatographie über Kieselgel mit n-Butanol/ Essigsäure/Wasser im Verhältnis von 12:3:5 hat die Verbindung einen R„-Wert von 0,18.

NMR /TCD₃)₂SO + D₂O7 (f- 7,7 - 7,0 (3H, m, Thienyl-Protonen), 5,69 und 5,09 /JVi₉ AB-Quartett (J = 5Hz), ß-Lactam-Protonen/, 4,85 (2H, s, -CH₂CO₂H), 4,7 -4,2 (2H, m, -CH₂S-), 3,88 (2H, s, -CH₂CONH-), 3,9 - 3,¹» (2H, m, Cg-Methylen-Protonen). UV (95 % Äthanol) ^_x ' 270 nm (£= 73OO).

609883/12 6 8

Beispiel 4

a) 7-Amino-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl-ceph-3-em-*t-carbonsäure

5,44 g (0,02 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 3,52 g (0,022 Mol) 5-Mereapto-lH-tetrazol-l-ylessigsäure in 200 ml wässrigem Aceton werden mit festem Natriumbicarbonat versetzt, bis die Lösung klar ist. Die Lösung wird auf 60⁰C 6 Stunden erhitzt, auf pH k mit 5n Salzsäure eingestellt und bei 0 bis 5°C 30 Minuten gerührt. Der ausfallende Peststoff wird gesammelt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 3»0 g (40,3 *).

NMR (CP CO₂H) cf- 5,48 und 5,45 (¹JH, 2 χ s, ß-Lactam-Protonen und -CH₂CO₂H), 4,63 (2H, b.s , -CH₂S-), 3,91 (2H, b.s , Cg-Methylen-Protonen).

b) 7-(D-Mandelamido)-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-ero-4- carbonsäure

1,49 g (4 mMol) 7-Amino-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3~em-4-carbonsäure werden in 20 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf pH 6,5 mit In Natronlauge eingestellt. Diese Lösung wird im Verlauf von 5 Minuten mit 0,89 g (5 mMol) 5-Phenyl-l,3-dioxolan-2,4-dion versetzt, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der pH-Wert auf 6,2 bis 6,8 durch gelegentliche Zugabe von Salzsäure gehalten wird. Die Lösung wird zweimal mit je 20 ml Äthylacetat gewaschen, angesäuert und dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 25 ml

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Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther behandelt. Man erhält einen weisslichen Peststoff, der in 25 ml Äthylacetat gelöst und bei pH 7,0 mit verdünnter Bicarbonatlösung extrahiert wird. Der wässrige Extrakt wird mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet. Man erhält 1,24 g (56,4 %) des Dinatriumsalzes.

In der Dünnschicht Chromatographie über Kieselgel mit n-Butanol/ Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12:3:5 hat die Verbindung einen R_f-Wert von 0,21.

UV (95 % Äthanol) λ : 268nm (£= 6800).

max

Beispiel5 a) 7-/D-<X-(tert .-Butoxycarbonylamino)-phenylaeetamido7-3-(lcarboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)--methylceph-3-em-4-carbonsäure

2,53 g (5 mMol) N-tert.-Butoxycarbonylcephalcglyein, 0,72 g (5 mMol) S-Mercapto-lH-tetrazol-l-ylessigsäure und 1,26 g (15 mMol) Natriumbicarbonat werden in 25 ml einer auf pH 6,5 gepufferten Lösung gelöst und 3 Stunden auf 70⁰C erhitzt. Die Lösung wird in etwa 25 g Eis gegossen, zweimal mit .je 25 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 2,0 angesäuert und dreimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 25 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther behandelt* Man erhält 1,56 g (52,1 %)

609883/1268-

eines schwach gelben Feststoffs.

In der DünnschichtChromatographie über Kieselgel mit n-Butanol/ Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12:3ϊ5 hat die Verbindung einen R„-Wert von 0,33.

NMR (CDCl ) O^ 9,63 (2H, s, 2 χ -CO₂H), 8,88 /ΪΗ, d, (J = 8Hz), -ΝΗ£7", 7,47 (5H, s, Ph-), 6,23 £ΪΗ, d, (J = 8Hz), -NH£7, 5,83 (IH, α» (^J ₆»₇ = 5Hz, J_NH_₇ = 8Hz), C₇-PrOtOn; 5,17 /ΪΗ, d, (J = 8Hz), PhCH£7, 5,12 (2H, s, -CH₂CO₂H), 4,97 /ΪΗ, d, (J = 5Hz), Cg-Protonl H,*»0 (2H, b.s,, -CH₃S-), 3,63 (2H, b,s-, C₂-Methylen-Protonen), l,i»5 /9H, s,,-

b) 7-(D- oC-Aminophenylacetamidoj^-d-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-ero-^-carbonsäure 1,51 g der tert.-Butoxycarbonyl geschützten Verbindungen werden in 2 ml Anisol suspendiert, in einem Eisbad abgekühlt und mit 5 ml gekühlter Trifluoressigsäure versetzt. Die entstandene Lösung wird bei 0 bis 5 C 2 Stunden gerührt, dann tropfenweise unter Rühren zu 800 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das ausfallende Trifluoressigsäure-Salz wird gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 1,35 E (87,5 %).

NMR /JCD )₂S07 cf- 9,73 /ΪΗ, d, (J = 8Hz), -CONH₁T, 9,17 (5H, b.s., -NH₅® und 2 χ -COgH), 7,58 (5H, s, Ph-), 6,1 - 5,6 (IH, m, C₇-PrO-ton), 5,33 (2H, s, -CH₂CO₂H), 5,3 - 4,9(^2H>^m» PhCH'Cund Cg-Protooai),

1,37 (2H₉ b.s., -CH₂S-), 3,65 (2H, b.s., ^-Methylen-Protonen).

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UV (95 % Äthanol) λ- : 266nm ( = 8000)

ni3C

Beispiel 6
a) 7-/d- 0(-(tert .-Butoxycarbonylan&n) -phenylacetamid£7-3-(3-

carbonsäure

N-tert.-Butoxycarbonylcephalo glycin und 5-Mercapto-lH-l,2,4-triazol-*3-yl^ei3sigsäure werden gemäss Beispiel 5a miteinander umgesetzt. Man erhält die gewünschte Verbindung in ⁱt9»7prozentiger Ausbeute.

In der DünnschichtChromatographie über Kieselgel mit n-Butanol/ Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12:3^5 hat die Verbindung einen Rp-Wert von 0,39.

b) ?-(D-A~Arcin°Pheny !acetamido)-3-(3-carboxymethy 1-1^1,2,4-

triazol-5~ylthio)-methylceph-3~ein-4-carbonsäure

Aus der nach a) hergestellten Verbindung wird die tert.-Butoxycarbonylgruppe gemäss Beispiel 5b abgespalten. Man erhält das Trifluoressigsäuresalz des Cephalosporins in 9%,5prozentiger

Ausbeute.

NMR /JCD₃)₂S07 O- 9,72 /Th, d, (J = 8Hz), -NH£7, 8,95 (5H, b.s,, -NH₃^ und 2 χ -CO₃H), 7,60 (5H, s, Ph-), 6,0 - 5,7 (IH, m, C-Proton), 5,31 (IH, s, PhCH^), 5,07 /ΪΗ, d, (J = 5Hz), C₆"Proton7, 4,30 und 4,07 /2H, AB-Quartett (J = 13Hz)₉ -CH_oS-7, 3,82 (2H, s, -CH₂CO₂H), 3,62 (2H, b.s.,^-Methylen-Protonen).

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UV (95 % Äthanol) A-. _v : 27 nm (C = 8500).

Beispiel 7

7- (Thien-2-ylaeet amido )-3- (3~earboxymethyl-lH-l , 2, Vtriazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-^-carbonsäure

Gemäss der Arbeitsweise von Beispiel Ib werden Natriumcephalothin und 5-Mercapto-lH-l,2_i4-triazöl-3-ylessigsäure miteinander umgesetzt. Man erhält die gewünschte Verbindung in 32,9prozentiger Ausbeute.

In der DünnschichtChromatographie über Kieselgel mit n-Butanol/ Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12:3:5 hat die Verbindung einen R_f-Wert von 0,28.

NMR /JCD^SOT </= 9,08 λΪΗ, d, (J = 8Hz), -NH₁/, 7,5 - 6,9 (3H, m, Thienyl-Protonen), 5,9 - 5,5 (IH, m, C„-Proton), 5,10 £Th, d, (J = 5Hz), C₆-Proton7, 4,33 und 4,10 /2H-, AB-Quartett (J_Aß = 13Hz), -CH₀S-), 3,80 und 3,77 (4H, 2 χ s, -CH₀CONH- und -CH₀CO₀H), 3,9 - 3,5 (2H, m, ^-Methylen-Protonen). UV (95 % Äthanol) λ _v : 27 nm (6= 85ΟΟ).

Pharmakologische Versuche

A. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I haben gegenüber gramnegativen Organismen bessere Mindesthemmkonzentrationswerte als verwandte Verbindungen. Tabelle I zeigt die Mindesthemmkonzentration in /lg/ml der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I im Vergleich zu den drei folgenden Standardverbindungen:

6 0 9883/ 126 8

26 2S6 ΊΆ

Cephalothin:

^l

Cephaloglycin: Ph -

CH - CO.NH

-NH-

Cephamandol : · Ph-CH- CO.NH

OH

609SE3/12BJ8

Tabelle I

CD OO co co

N) O> OO

>	thin	Produkt	des Beispiels	3	0	idol I	Bei spiel	glycin	Produkt des · Beispiels	δ
	O			1,25	0			O		1,25
	Cephal	1	2	0,25	0	·§. ω O	4	Cephal	Ul	0,2
E. coli.(JT 1)	12,5	5,0	2,5	0,5	0	,5	0,25	5,0	5,0	2,5
Salm, typhi	1,25	0,5	0,25	<0,01	1	,5	2,5	2,5	1,25	0,05.
Shig sonnei	5,0	12,5	5,0'	0,02	1	;25	0,25	2,5	5,0	0,5
Klebsiella aerogenes A.	2,5	0,5	0,5	P,05	,5	0,05	5,0	0,25	0/5
Proteus mirabilis C977	2,5	0,5	0,5		;25	0,05	12,5	1,25
' Proteus mirabilis 889	1,25	0,5.	0,5 .		.25	0,05	12,5	1,25

ro -4

CO KJ) CD σ> ro

B. Die durch die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I hervorgerufenen Blutspiegel sind im allgemeinen denen von Vergleichssubstanzen hervorgerufenen Blutspiegeln überlegen. Tabelle II fasst die Blutspiegel bei Mäusen nach einer
.subkutanen Injektion von 50 mg Verbindung/kg Körpergewicht zusammen.

Tabelle II

Minuten	. Konz. (jig/ml) nach Verabreichung"" \-.:	42	-	10	20	30	60	120 '
Cephalothin	5	57,8	25,1	13,4	3,7	0,2	0,2
Produkt des Beispiels- -_; 2 3	-	—	33,0 50,9	20,1 48,1 "	9,1 33,2	1,8 12,6	1,0 0,49
Cephamandol	44,3	33,0	22,4	4,4	0,3	0,2
Produkt des Beispiels .. 4	68,0	57,4	41,4	26,8	8,6
Cephaloglycin	37,1	30,2	21,7	3,1	0,20
Produkt des Beispiels c	38,4	31,9	15,8	4,7	0,45

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Claims

Patentansprüche

1. Cephalosporine der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

CH₂.S - R¹

R-CH-CO-NH

CO₂H

: in der R ein Furyl-, Thienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Phenylrest ist, der mit bis zu drei Hydroxyl-, Nitro- oder Aminogruppen, Carboxy-, niederen Alkyl- oder Alkoxyresten oder Halogenatomen substituiert sein kann, X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und R¹ ein ungesättigter

: 5-gliedriger, mit einer Carboxymethylgruppe substituierter Stickstoff enthaltender Ring ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, in der R der 2- oder 3-Thienyl-, Phenyl- oder 4-Hydroxyphenylrest ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X das Wasserstoffatom oder die Aminogruppe ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,

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dass R¹ ein carboxymethyl-substituierter Tetrazolyl-, Thiadiazolyl- oder Oxadiazolyl-Rest ist.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel IV und deren pharmakologisch verträgliche Salze.oder Ester

S Ph-CH- CO.NH

(IV)

Q ' \^ ntr ο D-5

in der R ein carboxymethyl-substituierter Triazolyl- oder Tetrazolyl-Rest ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel V und deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester

4
in der R ein carboxymethyl-substituierter Tetrazolyl-, Thiadiazolyl- oder Oxadiazolyl-Rest ist.

1,1-(Thien-2-y1-acetamido)-3-(2-carboxymethy1-1,3»4-oxadiazol-5' ylthio)-jnethylceph-3-em-¹l-carbonsäure.

8. 7-(Thien-T2-yl-acetamido)-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-^-carbonsäure.

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9. 7-(Thien-2-yl-acet amido)-3-(3-carboxymethy 1-1^1,2,4-triazol 5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.

10. 7-(D-Mandelamido)-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-raethylceph-3-em-ⁱl-carbonsäure.

11. 7-(D-To(. -Aminophenylacetamido)-J>- (1-carboxymethy 1-lH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.

12. 7-(D-°^ -Aminophenylacetamido)-3~(3-carboxymethy1-1H-I₃2_}^- triazol-5-y It hio)-methylceph-3-em-i|-carbonsäure.

13. 7-(Thien-2-yl·acetamido)-3-(3-carboxymethyl-lH-l_J2,4-triazol 5-ylthio)-methylceph-3-em-4-carbonsäure.

1^1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1

bis 13» dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel VI, deren Salz, Ester oder

Silylderivat

(VI)

^N- " ^ CK₂.s

CO₂H

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in der die gestrichelte Linie eine Bindung zwischen Stellung 2 und 3 oder 3 und 4 und η 0 oder 1 bedeuten und R' wie in Formel I definiert ist, mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der Formel VII umsetzt

R-CH- CO₂H

(VII)

in" der R und X wie in Formel I definiert und reaktive Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, geschützt sind, oder

b) eine Verbindung der Formel IX,' deren Salz, Ester oder Silylderivat

R-CH-CO-IiH

CH₂.OCOCH₅

CO₂H

in der die gestrichelte Linie eine Bindung zwischen Stellung 2 und 3 oder 3 und 4 und η 0 oder 1 bedeuten, R und X wie in Formel I definiert und reaktive Gruppen, wie Amino- oder Hydroxylgruppen, geschützt sind, mit einem Thiol der Formel IXA umsetzt

R¹SH (IXA)

in der R¹ wie in Formel I definiert ist, oder

c) die ^-Carboxylgruppe eines 7-Acylaminoceph~3~ems der Formel XA schützt

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(XA)

R'

in der R^x ein Acylaminorest und R' wie in Formel I definiert ist, am 7-Aminostickstoffatom der geschützten Verbindung eine Iminobindung bildet, durch Einführen am Iminok_ohlenstoffatom eines Restes der Formel QR«, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom und R_f ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Arylalkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen ist, einen Iminoäther (Q = 0), Iminothioäther (Q = S) oder ein Amidin (Q = N) herstellt, das Produkt mit einem acylierenden Derivat einer Säure der Formel VII umsetzt und die entstandene Verbindung

einem
mit Wasser oder/Alkohol behandelt, oder

d) eine Verbindung der Formel X, deren Salz, Ester oder SiIy1-derivat

R° - NH

(X)

CH₂.S - R¹

CO₂H

in der R ein Acylrest und R^f wie in Formel I definiert ist, mit einem einen Rest der Formel R.CH.CO einführenden Acylierungs-

■v

mittel, wobei X wie in Formel I definiert ist, und durch Ersatz von R durch ein Wasserstoffatom eine Verbindung der Formel I herstellt,

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und gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Stufen

durchführt:

2 "5

1. Umwandeln des /^ -Isomeren in das gewünschte ^\-Isomere,

2. Abspalten des (der) Silylreste(s) durch Alkoholyse oder Hydrolyse,

3. Reduktion einer Sulfoxidverbindung in die gewünschte Sulfidverbindung und/oder

4. Abspalten der Schutzgruppen in der Acylseitenkette.

15. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Cephalosporin nach Anspruch 1, dessen Salz oder Ester als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

16. Arzneipräparate nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer Verbindung der Formel XII, deren pharmakologisch verträgliches Salz oder Ester

I \=r CH.CH^A (XII)

CO₂H
in der A das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist.

17. Arzneipräparate nach Anspruch 15 und 16, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an Clavulansäure der Formel XIII, deren pharmakologisch verträgliches Salz oder Ester

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•^o

CH₂-OH

(XIII)

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