-
Neue Derivate des 3-Amino-1,2-benzisothiazols und ein Verfahren zu
ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der Erfindung
sind neue Derivate des 3-Amino-1,2-benzisothiazols, ein Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie die Verwendung der neuen Verbindungen und ihrer Salze als Arzneimittel,inRbesondere
als Antimykotika, Die Darstellung einiger 3-Amino-1 , 2-benzisothiazol-hydrochloride
aus D-Chlor-1,2-benzisothiazoliumchloriden wird in Chem. Ber. 99, 2566 (1966) beschrieben.
-
Es wurde nun gefunden, daß man neue antimykotisch wirkende substituierte
3-Amino-1,2-benzisothiazole erhält, wenn man substituierte 3-Halogen-1 ,2-benzisothiazolium-Salze
der allgemeinen Formel (I)
worin R1 für Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe und R2 für Wasserstoff oder eine
Alkoxygruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen steht mit der Einschränkung, daß
R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können und X für das Anion einer
starken Säure steht, Y Halogen, m 1 oder 2 und n 1 oder 2 bedeuten,
mit
Ammoniak umsetzt, und gegebenenfalls die Alkoxy-Verbindungen in die Hydroxy-Verbindungen
überfuhrt und gegebenenfalls aus den Alkoxy-Verbindungen oder den Hydroxyverbindungen
das Salz herstellt.
-
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen
entsprechen der allgemeinen Formel (II) wobei
R1, R2, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und R1 und Rz zusätzlich
für die OH-Gruppe stehen können.
-
Als Halogen (y) steht bevorzugt Chlor und Brom, insbesondere Chlor.
Als Beispiele für starke Säuren, die das Anion X e liefern seien die Halogenwasserstoffsäuren,
wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, wobei die Chlorwasserstoffsäure
bevorzugt Verwendung findet, aber auch Salpetersäure, Schwefelsäure und Borfluorwasserstoffsäure
genannt. Die Alkoxygruppe (R1) enthält 1 bis 4, vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatome
und die Alkoxygruppe (R2) enthält 2 bis 4 Kohlenstoffatome, bevorzugt 2-3 Kohlenstoffatome.
m steht vorzugsweise für 1 und n vorzugsweise für 2.
-
Die als Ausgangsmaterial verwendeten substituierten 3-Halogen-1,2-benzisothiazolium-Salze
werden nach einem bekannten Verfahren hergestellt (Chem.Ber. 99, 2566 - 71 (1966).
-
Zur Herstellung der neuen Verbindungen werden die substituierten 3-Halogens1,2-benzisothiazolium
Salze, insbesondere die 3-Chlor-I , 2-benzisothiazolium Salze, vorzugsweise deren
Chloride, unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur zwischen etwa -5 und 250 C,
vorzugsweise etwa 0 - 50 C, in eine gesättigte
Ammoniak-Lösung,
deren Ammoniak-Gehalt bevorzugt etwa der 5-fachen Mol-Menge des eingesetzten Isothiazoliumhalogenids
entspricht, eingetragen. Als Lösungsmittel kommen für die beschriebene Reaktion
inerte organische Lösungsmittel in Frage wie z. B. Alkohole, unter denen niedere
Alkohole insbesondere der Methylalkohol Verwendung finden.
-
Zur Vervollständigung der Umsetzung wird etwa 5 Minuten nachgerührt,
das ausgefallene Ammoniumhalogenid abgetrennt und aus dem Filtrat nach dem Eindampfen
das Reaktionsprodukt, vorzugsweise als Salz, insbesondere als das Hydrochlorid,
isoliert.
-
Aus den auf diese Weise erhaltenen Alkoxy-Verbindungen können in üblicher
Weise, z. B. durch Erhitzen mit Pyridin . HCl, die Alkoxy-Gruppen gespalten und
die Hydroxyl-Gruppen freigesetzt werden.
-
Der Reaktionsablauf sei durch folgendes Reaktionsschema beispielhaft
erläutert:
Die neuen Verbindungen sind schwache Basen und bilden nur mit starken Säuren, z.
B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Borfluorwasserstoffsäure, usw., Salze. Verbindungen, die Hydroxy-Gruppen
am Benzolkern tragen sinti amphoter.
-
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei an Hand der
folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1 3-(ß-MethOxyäthyl)-amino-1,2-benzisothiazol-hydrochiorid:
26,4 g (0,10 Mol) 3-Chlor-ß-methoxyäthyl-1 ,2-benzisothiazoliumchlorid werden bei
0 - 50 C unter kräftigem Rühren zügig in 100 ml einer gesättigten methanolischen
NH3-Lösung (0,5 Mol) eingetragen. Es wird noch 5 Minuten nachgerührt, dann das ausgefallene
Ammoniumchlorid abgesaugt und das Filtrat i. Vak.
-
eingedampft.
-
Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, dann die Chloroformlösung
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das 3-(ß-Methoxyäthyl)
-amino-1 , 2-benzisothiazol fällt zunächst ölig an und wird durch Behandlung mit
Aether/HCl in das kristalline Hydrochlorid umgewandelt.
-
Ausbeute: 12,4 g (50,4 % der Theorie) Aus Aethanol farblose Prismen,
Schmelzpunkt 1430 C.
-
Beispiel 2 3-(ß-Hydroxyäthyl)-amino-1 , 2-benzisothiazol-hydrochlorid;
5,0 g 3-(ß-Methoxyäthyl)-amino-1,2-benzisothiazol HCl werden mit 25 g Pyridin HCl
gut vermischt und die Mischung 1 Stunde auf 1800 C erhitzt. Anschließend wird der
Schmelzkuchen in Wasser gelöst, unlösliche Flocken abgetrennt, das Filtrat mit NaOH
alkalisch gestellt und erschöpfend mit Aether extrahiert.
-
Der Aether-Extrakt wird getrocknet und im Vakuum bei 350 C eingedampft;
anschließend wird zur Entfernung des Pyridins an der Ölpumpe ein Vakuum von 0,1
Torr angelegt. Auf diese Weise werden 2,4 g (51,5 % der Theorie) 3-(ß-Hydroxyäthyl)-amino-1,2-benzisothiazol
erhalten. Die Rohbase wird in Aether gelöst und das Hydrochlorid mit Aether/HCl
ausgefällt.
-
Nach Umkristallisation aus Aethoxyäthanol/Aethanol farblose Prismen;
Schmelzpunkt 1970 C(Subl.).
-
Die für die Umsetzung benötigten Ausgangsmaterialien werden wie folgt
erhalten: A) Diphenyldisulfid-dicarbonsäure-(2 2' )-bis-ß-methoxyäthylamid: 103
g (0,30 Mol) Diphenyldisulfid-dicarbonsäure-(2,2')-dichlorid in 300 ml Tetrahydrofuran
werden unter Rühren zügig zu einer Lösung von 45,0 g (0,60 Mol) 2-Methoxyäthylamin
und 60 g (0,60 Mol) Triäthylamin in.300 ml Aethanol bei einer Temperatur von 25
- 300 C getropft.
-
Anschließend wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, das
ausgefallene Produkt abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Durch
Einengen der Mutterlauge im Vakuum erhält man weiteres Rohprodukt. Zusammen werden
auf diese Weise ca. 90 g (71,5 % der Theorie) Diphenyldisulfid -dicarbonsäure-(2,2')-bis-ß-methoxyäthylamid
erhalten.
-
Farblose Quadern aus DMF/Aethanol; Schmelzpunkt 1650 C Das Rohprodukt
ist ausreichend rein und kann sofort in der nächsten Reaktionsstufe weiterverarbeitet
werden.
-
B) 3-Chlor-N-ß-methoxyäthyl-1 , 2-benzisothiazolium-chlorid: 84,1
g (0,20 Mol) Diphenyldisulfid-dicarbonsäure-(2,2')-bisß-methoxyäthylamid und 125,0
g (0,60 Mol) Phosphorpentachlorid werden in 400 ml Benzol suspendiert und unter
kräftigem Rühren langsam bis zum Einsetzen der Reaktion erwärmt. Die Reaktion wird
durch intermittierende Beheizung unter Kontrolle gehalten. Es wird 1 Stunden unter
Rückfluß erhitzt; dann läßt man abkühlen, saugt das Reaktionsprodukt,
3-Chlor-N-ß-methoxyäthyl-1,2-benzisothiazolium-chlorid
ab, wäscht mit Benzol aus und trocknet im Vakuum.
-
Ausbeute: 70,5 g (67 % der Theorie) Schmelzpunkt 1370 C Das Rohprodukt
wird sofort weiterverarbeitet.
-
Die Ausgangsverbindungen, die zur Herstellung der weiteren beschriebenen
erfindungsgemäßen Verbindungen benötigt werden, können in analoger Weise dargestellt
werden.
-
Beispiel 3 3-Aethylamino-6-äthoxy-1 , 2-benzisothiazol: Die Darstellung
erfolgt in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 2-Aethyl-3-chlor-6-äthoxy-1
, 2-benzisothiazoliumchlorid und Ammoniak.
-
Das 3-Aethylamino-6-äthoxy-1,2-benzisothiazol fällt nach der Umkristallisation
aus Aethanol in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 990 C an.
-
Ausbeute: (58,8 % der Theorie) 10,3 g Beispiel 4 3-Aethylamino-6-hydroxy-1
, 2-benzisothiazol: 4,0 g 3-Aethylamino-6-methoxy-1,2-benzisothiazol werden mit
30 g Pyridin . MCI gut vermischt und die Mischung 3 Stunden auf 1800 C erhitzt.
Der Schmelzkuchen wird in Wasser unter Zusatz vonetwasverdünnter NaOH (pH >12)
gelöst und die Lösung mit Aether extrahiert. (Der getrocknete und eingedampfte Aether-Extrakt
liefert ca. 0,3 g Ausgangsmaterial zurUck.
-
Die wässrige Phase wird mit Eisessig sauer gestellt und erschöpfend
mit Aether extrahiert. Der getrocknete und eingedampfte Aether-Extrakt liefert 4
g rohes 3-Äthylamino-6-hydroxy-1,2-benzisothiazol, welches aus Acetonitril umkristallisiert
in Form farbloser Prismen anfällt und bei 1600 C schmilzt.
-
Ausbeute: 1,5 g(40 % der Theorie)
Die erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen und ihre Salze zeigen in überraschender Weise bei niederer Toxizität
ausgezeichnete antimykotische Wirkungen besonders gegen human-, tier- und pflanzenpathogene
Pilze, die ihre Verwendung in der Human-und Veterinärmedizin aber auch im Pflanzenschutz
ermöglicht.
-
Die geringe Toxizität und die antimykotische Wirksamkeit der neuen
Verbindungen ist am Beispiel des 3-Äthylamino-6-hydroxy-1,2-benzisothiazols aus
den folgenden Tabellen, die die Ergebnisse von in vitro und in vivo Versuchen zeigen,
ersichtlich. Die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ähnliche Wirksamkeit.
Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK), gegenüber verschiedenen human-
und tierpathogenen Pilzspezies erfolgte in Reihenverdünnungstest.
-
Inokuliert wurden jeweils 1 - 3 x 105 infektiöse Partikel pro 20 ml
des wirkstoffhaltigen Nährsubstrates. Die Inokulationsdichte wurde durch Trübungsmessungen
mit Hilfe einer Eichkurve für jeden Testorganismus eingestellt. Als Nährsubstrate
dienten für Dermatophyten, Aspergillus und Penicillium Sabouraud's Millieu d'epreuve,
flir Candida albicans Fleisc iasser-Traubenzucker-BouilIon. Bebrütungstemperatur
war 280 C. Die Bebrütungsdauer betrug 6-10 Tage bei Dermatophyten und Schimmelpilzen
und 48 Stunden bei Hefen.
3-Aethylamino-6-hydroxy-1,2-benzisothiazol:
Toxizität (Maus): p.o. 1000 mg/kg; s.c. 1000 mg/kg:
| Minimale Hemmkonzentration (MHK) in y/ml Nährlösung |
| ilzs ezies MHK (ohne Serum/mit Serum) |
| Trichophyton mentagrophytes 44 / <4 |
| Candida albicans 20 / 20 |
| Penicillium comune 40 |
| Aspergillus niger 100 /ioo |
| icrosporium canis <4 |
Wirkung bei lokaler Applikation au! die experimentelle Meerschweinchen-Trichophytie.
Behandlung mit einer 1 % Lösung in Dimethylsulfoxid-Glycerin-Wasser / 3 : 3 : 4
| Versuchsgruppen Bewertung des Infektionverlaufes nach Tagen |
| post infektionem |
| unbehandelte |
| Kontrolle |
| Tier Nr. 1 1 1 1 1/2 2 3/4 4 5 |
| Nr. 2 1 1 1 1/2 2 3/4 4/5 5 |
| Behandelte Tiere |
| Tier Nr. 1 0/1 1 1 1 2 2/3 3 3/4 |
| Nr. 2 1 1 1 1 2 2/3 3 3/4 |
| Nr. 3 1 1 1 1 2 2/3 3 3/4 |
Erklärung der Ziffern: 1 = Rötung 2 = Rötung mit beginnendem Haarausfall
3 = starker Haarausfall 4 = beginnende blutige Ulzeration 5 = flächenhafte, blutige
Ulzeration.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro ausgezeichnete
Hemmwerte bei Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans, Penicillium comune,
Aspergillus niger und Microsporium canis. Auch bei der oralen Behandlung der experimentellen
Meerschweinchen Trichophytie treten deutlich Heileffekte auf.
-
Die neuen Verbindungen zeigen eine systemische Wirksamkeit, der Schwerpunkt
ihrer Verwendungsmöglichkeiten liegt jedoch in der Behandlung lokaler Mykosen.
-
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination
mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Bindemitteln zur Anwendung gelangen.
Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Puder,
Sprays, wäßrige Suspensionen und dergleichen in Betracht.
-
Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe,
ein wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und
dergleichen. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in
einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden
sein.