DE1545615A1

DE1545615A1 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen

Info

Publication number: DE1545615A1
Application number: DE19651545615
Authority: DE
Inventors: Nayler John Herbert Charles; Sussex Horsham; Fosker George Robert; Harry Smith
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1964-09-03
Filing date: 1965-08-27
Publication date: 1969-08-07
Also published as: DE1901918A1

Description

DR. ELISABETH JUNG₁ DR. VOLKER VOSSIUS₁ DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE 1 C I Γ C 1 C

8 MÖNCHEN 23 · S I EG ES STRASSE 26 ■ TELEFON 34S0 67 . TELEGRAMM-ADRESSE: INVENJ/MDNCHEN-

2 3. DEZ, 1968

u.Z.: B 717 (j/Sch/eb)

BBBOHAM GEOUP LIMIl¹EI),
Brentford» Middlesex, JBnglsnd

"Neue Penicilline und Totfahren zn ihrer Herstellung"

Priorität: 3. September 1964, Großbritannien, Ir. 36206

Die Erfindung betrifft eine neuartige Klasse von Penicillinen, die sich von der 6-ArainöpenicillanBäure ableiten und die als antibakterielle Mittel, als JPutterzusatz in Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Vieh und als therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere sowie beim Mensehen von Bedeutung sind, wobei sie besonders für die Behandlung von durch grampoeitive und gramaegative Bakterien verursaöhten Infektionskrankheiten geeignet sind.

Die neuen Penicilline werden durch die allgemeine Formel

HCOC ~ X « CONHOHCO. NH. CH—Cif' ^N? ^

R I j 1'⁴CH₅ C₀ _ # CH.COOH

gekennzeichnet, in welcher R eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder her'-serooyclieahe Gruppe bedeutet, die gsgöbonenfalls substituiert

Unterlagen (Art. 7 a I Abs. 2 -Nr. I Satz 3 des Änderunaseaa. v. 4.9.1f67).

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POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 50175 . BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A. G. MÜNCHEN. LEOPOLDSTR. 71, KTO.^NR. 6Q/35794,

BAD

ist, und X eine direkte Bindung oder eins zweiwertige aliphatisohe, aromatische oder heterocyclische, gegebenenfalls substituierte. Gruppe darstellt.-.

Das Verfahren zur Her.rfcel3.ung dieser Penicilline ist dadurch gekennzeichnet, daß sin et-Aminopenioillin der allgemeinen Formel

. /B^ OH, E.CH.CÖ, BH, OH — OH C

fa ! I |\jh, tu)

OO _H _ CH.COOH "

mit einer reaktionsfähigen Verbindlang einer Säure der allgemeinen .formel

YOG - X ·» COOH

umgesetzt, wird, in der T eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe 01:⁹ bedeutet, \söbei B.' eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe ist, die anschließend entfernt v/ird.

Beispiele für geeignete reaktionsfähige Verbindungen sind cyclische Anhydride xC,_s ^O, Mono- und Bissäureohloride und mono« - und bis-gemischte Anhydride.

Gemäß einer Ausführungaförin der Erfindung werden die Penicillins durch katalytisch^ Hydrierung einer Penicillinvorstufe (III) hergestellt, die eine geschützte Carboxylgruppe enthält und durch die allgemeine Formel

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.s

R »000 - X - COIiHCHCO. EH. OH — GH

k I I Γ^0Η3

CO W CH.COOH

dargestellt wird, in der E¹ eine Benzyl* oder substituierte Benaylgruppe bedeutet und R und X die vorstehend genannt· Bedeutung haben.

Die Peniaillinvoratufe (III) wird entweder durch Umsetzung dee ci-Aminopanicillins (II) mit einer reaktionsfähigen Verbindung der Säure

R«000 -X- COOH (IV)

oder durch umsetzung der ö-Aminopenicillansäure mit einer reaktionsfähigen Verbindung der Säure

R¹OOC - X - QOKHCHCOOH (V)

hergestellt. Zu den reaktionsfähigen Verbindungen der Säuren (IV) und (V) gehören die Chloride, Bromide, Aside, Anhydride, gemischten Anhydrid© und die aus den Säuren und einem Kondensationsmittel, wie Dicyelohexyloarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, gebildeben Zwischenprodukte.

2u den nicht toxischen Salzen gehören nioht toxische Metallsalze, wie Natrium-, Kalium«. Calcium-, Aluminium-, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, z.B. die Salze nicht toxisoher Amine v/ie Trialky!amine. einschließlich Triäthylamin, Prooain, Dibenzylamin, K~BGnayl-beta"Phenäthylamin_f 1-JBphenamin, N^-Blbenis?min_t Dehydroabietylemln, Ii»Ji^f-BiS"äehydroabietyl-

9 0 9 8 3 2/1530 _ÖAri ^_n ~ ~ *

SAD ORJGiMAL

äthylenäiamin und andere Amine, die auoh eur Bildung von Säleen mit Benzylpenicillin verwendet werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Penicilline können meistens in swei epimeren Formen auftreten, und ea wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung sowohl die S- und L-Form als auch das DL· Gemisch einschließt«.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Hatrium-ö-jjb-cM o-carboxybenzamido)~phenylacetamidp3- penioilla-

Bine Lösung von 3 g Phthalsäureanhydrid in 25 ml Metnylendi-Chlorid wird langsam unter EUhren zu einer gekühlten Lösung gegeben, die aus 7 g wasserfreier 6-£b(-)-oL-Aminophenylao*tamido3-penicillansäure, 50 ml Methylendichlorid und 8,4 ml Triäthylamin hergestellt wird· Pas Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit trockenem Äther verdünnt, bis die Bildung einer öligen Fällung vollständig zu sein Scheint. Der niederschlag wird fest, wenn er mit mehr Äther verrieben wird, er wird dann abfiltriert und in 25 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 25 ml Methylisobutylketon ttbersöhichtet und unter Rühren mit verdünnter Salesäure bis au einem pH-Wert von 1,5 behandelt. Die Schichten werden getrennt, die Löeungemittelphaee, die das gewlins oh ts Penicillin in Form der freien. Säure enthält» wird mit 2 χ 2Q ml^ passer und dann mit

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8AD

25 ml einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Durch Zugabe einer 2n-I»8sung von Hatrium-2-äthylh92coat in Methylisobutylketon wird, das Natriumsalz des Penicillins ausgefällt. Man filtriert die fällung ab, wäscht zuerst mit Methylisobutylketon,' dann mit trockenem A'ther und trocknet in Exsiocator unter vermindertem Druck. Die kolorimetrische Prüfung des Produktes (4»3 g) mit Hydroxylamin ergibt eine Reinheit von 69 #· Bei der papierchromatographischen Untersuchung erhält man eine einseine Zone antibakterieller Wirksamkeit, deren R^-Wert von dem des Ausgangsmaterials verschieden ist.

Beiepiel 2

Ntttrium~6-{p-ci-( ß-carboxypropionamido) -phenylacetamidoj-penioillanat.

Dar in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird wiederholt mit der Abänderung,, daß anstelle des Phthalsäureanhydrids 2 g Bernsteinsäureanhydrid verwendet werden. Die Ausbeute an Natriumsalz des gewünschten Penicillins beträgt 4,2 gj die kolorimetrisohe Prüfung mit Hydroxylamin ergibt eine Reinheit von etwa 86 $>*

Beispiel 5

Katrium-e-Jp-d-C ß-carboajyacrylamido) -phenylacetamidaj-penicillanat·

Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird wiederholt mit .der Abänderung, daß da« Phthalsäureanhydrid duroh 2 g Maleinsäureanhydrid, da* in 30 ml Diozan gölöit ist, ersetat wird. Die Aue* beute an Hatriumsaljs des ge-«ünaohten Penicillins beträgt 6,7 g,

BAD ORIGiMAL

die Koloriraetrisehe Prüfung mit Hydroxylamin ergibt eine Reinheit von etwa 90 #.

Beispiel 4

Dieses Penioillin wird gemäß Beispiel 1 hergestellt, nur wird anstelle von β-Ο^ί")^^^^⁰?^⁰^^³⁰⁰*⁰⁰^⁰^^⁸¹¹^⁰^·¹^⁸¹⁰³^¹^⁸ 6«{oL-Ämino«-3"»thienylai3etamiclo) «-pe&icillsnsäure vsrwen&ot.

Be1BPieI 5

Natrium-» j§t-{ ß-sarboxypropionamido) -2-f urylacetaraidoJ-penicillanat«

Penicillin wird gemäß Beispiel 2 hergestellt, nur wird anstelle der 6-|lb{-)ol-Äaiinoph.8nylaoQt3!aidoJ-p3niöillansäure 6-(db-Amino-2-=°furylaoetamido) -penicillansäure verwendet·

Beispiel 6

lanat«

Bine Lösimg von 2,3 g Glutarsäureanhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer Lösung von 8,06 g 6-£ί)(-)ο1-AttinophenylaeetamidoJ-penicillansäuretriliydrat und 2,84 ml Triethylamin in 50 ml lasser gegeben«. Man rührt die lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur und hält den pH-Wert durch Zugabe von friäthylamin zwischen 7,0 und 7,5. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck und Temperaturen unter 20° 0 auf das halbe

Volumen eingeengt. Bs wird mit 25 mV Methylisobutylketon Über* schientet und mit einer ausreichenden Menge 5 η Salzsäure versetat, so daß nach dem Schütteln der pH-Wert 2 beträgt. Das wird noch einmal niederholt* Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2 χ 100 ml Wasser land dann mit 2 ζ 100 ml einer gesättigten Salzlösung gewaschen und durch ein mit 8Uioon behandeltes Filter filtriert. Pas Filtrat wird tropfenweise unter Rühren zu 2 Litern einer 0,01η Lösung von Natrium-2-ätliylhexoat in DiSthyläther gegeben. Bin festes Produkt fällt aus» das nach 30 Minuten abfiltriert, mit Diäthylather gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet wird» Die manometrische Prüfung das Produktes (9*2 g) mit Penicillinese ergibt eine Reinheit von 71 #. Bei der papierchromatographi« sohen Üiitersuchung erhält, man eine einzelne .zone antibakteriell ler Wirksamkeit, deren R_f-Wert von dem des Ausgangapenioillins ▼ersohieden ist*

Beispiel 7 Hatriutt-6-[D-(Är( carbozyme thoxyacat amido )-phenylacetamidoJ-pe-

nicillanät.

Dar in Beispiel 6 beschriebene Versuch wird wiederholt mit der Abänderung5 daß das Giu^areäureanhydrid'durch 2,32 g Diglykoleäureanhydrid ereetst wird. Die Ausbeute ah Hatriumeals des gewüneohtea Penicillins beträgt 6,8 g_t die kolorimetrieche Prüfung mit Hydroxylamin ergibt eine Reinheit von 63 56.

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- BAD

Beispiel 8

5atrium~6-Ij)-dl-( 2-carboxypyridin-3~earbamido)-phenylaeetamidoj - penieillanat und Natrium-6-Ö>»öL-(3-ca5P"boxypyriäin-2-earbaiaido)- phenylacetamidoj-penicillanat.

Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wird wiederholt mit der Abändenxng, daß statt Phthalsäureanhydrid 5*0 g Pyridin-2,3-oarbonsäureanbydrid verwendet werden. Die Ausbeute dee Penicillingemisches in Form der ungereinigten Natriumaalse befragt 7,0 g.

Boiapittl 9

Hatriu«a-6-fD-<l-( 3-carbo^r" '""^zin-g-oarbaBidoJ-phenylaoetamidoJ ·

panioillsnat,

Der in Beispiel 1 beaohriebene Versuch wird niederholt mit der Abänderung, daß anstelle ran Phthalsäureanhydrid 3,0 g Pyrasin-2,3-oarboneäureanhydrid verwendet werden. Sie Ausbeute an Katriunsalü dee gewünschten Penicillins beträgt 6_f9 g; die manometrische Prüfung mit Penicillines« ergibt eine Eeinheit von 74 i>. Bin· Probe, die papierchromatographisch untersucht wird, zeigt eine eineeine Zone antibiotischer Wirksamkeit.

Beispiel 10

Iatrium-6-p)-cl.-( ß-carboxy-etjö-dichloracrylamido) -phanylaoetasüdoj -penicillanat ·

Eine Löeung von 1,7 g Diohlormaleinaäureanhydrid in 2$ ml Aceton wird langsam unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von 4,0 g 6~&(^)-äif-AffiinophenylaöetamidoJ--penicillansäuretrihydrat_> 5Q ml

9.09832/153 0 . _

. - BAD ORIGINAL

_₉. ^l 15456U

Wasser und 1,4 ml Triäthylamin gegeben. Die klare Lösung wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 3 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige phase wird mit 50 ml Methylisobutylketon überschichtet und unter Rühren mit verdünnter Salzsäure bis eu einem pH-Wert von 1,5 behandelt* Dae Natriumsalz (1,6 g) wird dann gemäß Beispiel 1 isoliert. Die kolorimetrisohe Prüfung des Katriumsalzes mit Hydroxylamin ergibt eine Reinheit von 73 #«

Beispiel 11 ,

Batriura~6-£p-<&-( o-carboxyphenylacetamido) -phenylaoetamidqjpenicillanat und Hatrium-6-ij)-fi<-(o-carboxymethylbenaamido)-phenylacetamidoj-penicillanat»

Der in Beispiel 10 beschriebene Versuch wird wiederholt mit der Abänderung, daß anstelle von Dichlormaleinsäureanhydrid 1,6 g Homophthalsäureanhydrid verwendet werden. Die Ausbeute dee Penicillingemisohes in Form der ungereinigten Sfatriumealse beträgt 2,8 g,

Beispiel 12

Natrium-6~£D-oi.~C la-Carboxybenzaiiiido ^phsnylacetamidouf-penioillanat

Mne Lösung von 2,0g Isophthaloylchlorid in 50 ml Methylisobutylketon wird in einem dünnen gleichmäßigen Strom zu einer heftig gerührten wässrigen Lösung von 4,0 g 6-0>(-)oi-Aminophenylaoetamidoj-penicillansäuretrihydrat, 50 ml Wasser und 1(4 ail Triäthylamin gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Rauatemperatur v/erden die Phasen getrennt, und die organische Phase

909832/1530 BAD OHiGiNAL

wird mit 3 ac 50 ml !Nasser und anschließend mit 2 χ 50 ml einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Dann wird das Hatriumsala des Penicillins durch Zugabe einer 2n Lösung von Hatrium-2-äthylhexoat in Methylisobutylketon ausgefällt. Man filtriert die Fällung ab, wäscht zunächst mit Methylisobutylketon, dann mit trockenem Äther und trocknet in einem Vakuumexsiceator.

Die kolorimetrische Prüfung des Produktes (3,1 g) mit Hydroxylamin ergibt eine BeinfeeIt von 83 #. Bei der papierchromatographischen Untersuchung geigt sich eine eineeine Zone antibakterieller Wirksamkeit«

Beispiel 13

Natrium«6-£b-ck-{ 5~oarboxypyrazol~3-carbamido)-phenylaoetamido] penicillanat.

Der in Beispiel 12 beschriebene Versuch wird wiederholt mit der Abänderung* daß anstelle von Isophthaloylohlorid 1,9 g Pyrazol-3_t5-dicarbonsäurechlorid verwendet werden. Die Ausbeute an Natriumsala des gewünschten Penicillins beträgt 2,5 g, die manometrische Prüfung mit Penicillinaae ergibt sine Reinheit von 83 #. Bei der papierChromatograph!sehen Untersuchung seigt sich eine einzelne Zone antibalcterieller Wirksamkeit.

Beispiel 14

Hatrium-6-£b<"ekr«{ S-carboxy-^-nitrobenzamido) -phenylacetamidojpenicillanat.

Der Versuch gemäß Beispiel 1 \?iird wiederholt mit der Abänderung»

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daß anateile von Phthalsäureanhydrid 3,8 g 3-Hitrophthalaäur·-' anhydrid verwendet werden. Die Ausbeute an Natriumsale des gewünschten Penicillins beträgt 1,4 g, die kolorimetrisohe Prüfung mit Hydroxylamin ergibt eine Reinheit von 66 jf.

Beispiel 15

^atrium-ö-fl-ok-C ß-oarbostyaoryiamido) -m-hydroscyphenylaeetamidq] penicillanat·

Der versuch gemäß Beispiel 1 wird wiederholt mit der Abänderung, daß anstelle von Phthalsäureanhydrid und 6«jjb(«)3l-Amin0phenyl~ acetamido}-penioillansäure O,5 g Maleinsäureanhyfeld und 1,8 g G-flt{+H.-Amino-HE-hydroxyphenylaeetamidoJ-penioillänsäiirii verwendet werden» Bei der papierohromatographisohen Untereii^hmsg «»igt das Produkt eine einzelne Zone antibakterieller Wirksamkeit«

Beispiel 16

Natrium-6-fjDIi-Ck-i ß-earboxyacrylamido) -valeramidpj -penicillanat β

Der Versuch gemäß Beispiel 15 wird wiederholt mit der Abänderung daß anstelle von ß-^LC+Jd.-Amino-ra-hydroxyphenylacetamidQj-pe'-nioillansäure 1,5 g 6-Q)I-«jLrAminovaleramidoJ-penioillansäure verwendet werden. Bei der papierchromatographiechen ttotersuchung aeigt das Produkt eine einzelne Zone antibakterieller Wirksamkeit·

Beispiel 17

ITatrium-e-Eb-cL-C carboxy carbamido) -phenylaoetamidoJ-ptnicillanat.

Eine Lösung von 25 ml Oxalylchlorid in 80 ml trockenem SPoluol

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BAD ORIGINAL

wird bei -10 bis -5° C heftig gerührt, während eine Lösung von 27,7 ml Benzylalkohol in 20 ml trockenem !toluol tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird dann ohne Kühlung von außen 2 Stunden gerührt und filtriert* Das Filtrat %ird unter vermindertem Druck (Badtemperatur 80°) a.uf ein Volumen von 70 ml eingeengt.

14,7 ml des Konzentrates, das Benzylöxyoarbonylearboxylohlorid enthält, werden in 100 ml Methylisobutylketon gelöst· Diese Lösung wird auf 0° gekühlt und auf einmal unter heftigem Rühren zu einer eiskalten Lösung von 20,15 g 6-|~D(-)oC-AminQphenylaoetamidoj-penicillansäuretrihydrat in 100 ml 0,5n wässriger Natronlauge gegeben* Ss wird 40 Minuten lang so heftig weitergerührt, daß eine innige Vermischung der beiden Phasen erreicht wird. Dann trennt man die beiden Schichten und überschichtet die wässrige Phaso mit 25 ml Methylisobutylketon. Ss wird genügend 5n Salzsäure zugegeben, damit sich nach dem Schütteln ein pH-Wert der wässrigen Phase von 2 einstellt· Dann trennt man die Schichten und führt eine zweite Lösungsmittelextraktion in gleicher Weise durch. Die vereinigten Lösungsmittalertrakte werden mit 4 χ 100 ml Wasser und dann mit 2 χ 100 ml einer gesättigten Salzlösung gewaschen und durch ein mit Silicon behandeltes Filter filtriert. Die klare Lösung wird unter heftigem Eühren tropfenweise zu 1,51 ml einer O,O33n Lösung von natrium-2-äthylhexoat in Äther gegeben. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert» mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man Natrium-6-fjB^^Beneyloxycarbonylearbamido)·- pheny!acetamido}-psnicillanat erhält«, Pie Ausbeute diener &e~

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^BAÖ

schützten Penicillinvorstufe "beträgt 18,3 g> die manometrische Prüfung mit Penioillinase ergibt eine Reinheit von 75 Ά· 5 g dieser Vorstufe v/erden in 50 ml Wasser gelöst und au 75 ml einer wässrigen Suspension von 5 S eines Katalysators von 5 i» Palladium auf Calciumcarbonat gegeben, der vorher 1 Stunde unter Wasserstoff geschüttelt wurde» Das G-emisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und -druck unter Wasserstoff geschüttelt und dann filtriert. Bas mit dem Wasohwasser vereinigte Filtrat engt man bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck ein und trocknet den festen Bfinkstanä schließlich unter vermindertem Brück über Phoaphorpentoxyd. Die Ausbeute an Natrium-6-(J)-Ot-C carboxycarbamido) -phenylaeetamidoj -penioillanat beträgt 4,0 s, die manometrische Prüfung ait Penicillines« ergibt eine Heinhelt von 68 ¹P. Bei der papierchromatographischen Untersuchung zeigt sich eine einzelne Zone antibakterieller Wirksamkeit, deren R_f-Wert von denen des Ausgangspenioilline und der Penicillinvorstufe verschieden ist.

Beispiel 18

Natrium*6-£iD-<Ä.-( carboxyacetamido) -phenylacetamidoj-penicillanat.

5,82 g Monobenzylmalonat (Smp. 50-51°) und 5 ml ShionylchlorId werden zusammen 1 Stunde auf 80° erwärmt, dann wird der fluchtige Anteil unter vermindertem Druck (Badtemperatur 70°) entfernt. Das zurückbleibende ölige Säurechlorid wird in 50 ml Hethylisobutylketon gelöst und auf einmal unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 12,1 g 6-|p(-)c(l-AminophenylacetamidoJ-penicillansäuretrihydrat in 50 ml Ο,δη wässriger Natronlauge

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gegeben. Dann rührt man das Gemisch 40 Minuten heftig, entfernt etwaige feste Stoffe und trennt die Schichten. Sie wässrige Phase wird nach dem i*i Beispiel 17 beschriebenen Verfahren bei einem pH-V.ert von 2 zweimal mit Methylisobutylketon extrahiert. Sie klaren E-rtrakte warden zu einer ätherischen Lösung von Natrium-2-äthylhexoat gegeben, wobei man 6 g HatritauM^-£b-oL~(benzyloxycarbonylacetamidoj-phenylacetamidoj-penieillaoat erhält. Die kalorimetrische Prüfung mit Hydroxylamin ergibt eine Reinheit von 49 #·

4,1 g dieser geschützten Penicillinvorstufe werden nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 25 g vorhydriertem Katalysator aus 5 $ Palladium auf Calciumcarbonat katalytisch hydriert. Das erhaltene Katriim-6~£l}~a-<cexboxyacetamido)->phenylacetamidoj|-penicillanat (2,8 g) zeigt bei der kolorimetrischen Prüfung mit Hydroxylamin eine Reinheit von 34$. Bei der papierchromatographisehen Untersuchung zeigt sich eine einzelne Zone antibakterieller Wirksamkeit, deren H^-Wert von den·«· des Ausgangapenicilllns und der Penicillinvorstufe verschieden ist.

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*^Aö

Claims

pata ntans t> r ü ο h β

1. Penicilline der allgemeinen Formel

HCX)C- X - COKHOHOO. KH. OH OH

CO- H ·. CH.OOOH

und deren nicht toxische Salze, wobei R eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist, und Z eine direkte Bindung oder eine 8?;elwertige aliphatieehe, aromatieahs oder heterocyolische, gegebenenfalle eobstituierte Gruppe darstellt«

2. Hatriim-6-[i)-dt-(o--carboxyl3ensaraido)-phenylaoetaniidoJ»peni·- oillanat.

3. Hatrii»^--£i)--dtr»ß-carboxypropionamido)-"phenylacetainidq7~ penicillanat.

4. Katriua-^-fD-tir-C ö-carboxyaorylamido) -pheny laoetamidoj -penicillanat.

5. Natriu«-6-^i-{o-carboxybenaamido) ~3-thienylaeetamido] -penioillanat.

6 „ Eatrium~6-ßvi ß-oarboxypr opionaraido) -2-f urylacetamidoj-penj.cillsnat·

.. ,, ^ _, 909832/1530

hme Unterlaoen (An.7gt/.··=,.£.-.^, _{Satz3(lesÄnderunggS3sv4gie67}.

nicillanat·

8 · Natri*ua-6-£i)"<iw"( carboxymethoxyaeetamido) -phenylacetamidqj penicillanat»

9. Natrim-6-«Ö)-<&-( 2-carboxypyridin-3~carbamido) -phenylaoetamidoj -penicillanat.

XO · Hatrium-6«-£D~oü-( ^-carboxypyridin-S-carbamido) -phenylaoetamidoj-penicillanat·

11 · Hatrium-6-u>-etr>( 5-cai* urpyra2in-2-earbamido) -phenylaoetamid<2J-panicillanat.

12. Hatrluia~6-/l}-^r(ß-carboxy-otsß-dichloracrylamido)-phenylacet· am£d<0 «psnieilla&at·

13 · Natrium-6-{l)-^i"( o-carboxyphenylacetamido) -phenylacet&midojpeniolilanat.

14 · Hatriua-6-f*D-<i-( o-carboxymethylbenzamldo) -phenylacetaaidoj penloillaaat.

15· Katriuto-6~£D-oL-( m-e arboxybensamido) pheiiylaoetaaioj -penicillanat.

16. Hatrium-.6-CD-eir-(5-carboxypyrazol-3-carbamido)-phenylacet-

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amidoj-penioillanat*

penicillanat

18, Nat r ium-6-fL-d- (B-carbo^acijlasni do) -m-hyäroscyphenylaes t· amido]-penicillanat.

19. cillanat»

20. Katriuai«6~IJ)-^-Cearboxycar&amido)«phenylaeetamidoj cillanat·

cillanat.

22. Verfahren sur Herstellung von Penieillinen gemäi Anspruch Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ©in Οί-Άπιΐηορβηίοϋΐΐη der allgsmeine». Formel

R. CH. CO. KH. OH —CH

CH.COOH

ittit einer reaktionsfähigen Verbindung einer Säure der allgemeinen Formel

YOC -χ- COOH

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BAD ORIGINAL

in der Y ©ine Hydroxylgruppe oder die Gruppe OR· "bedeutet, wobei R* eine Benayl- oder substituierte Beneylgruppe ist, umgesetzt wird oder daß'

b) 6-Aminopenicillanaäure mit einer reaktionsfähigen Verbindung einer Säure der allgemeinen Formel

R¹OOO - Σ - CQBHCHCOOH

umgesetzt wird, wobei."B¹ eine Benzyl- oder substituierte Benäylgruppe ist, und &3 H¹ anschließend duroh katalytisch^ Hydrierung entfernt wird.

23« Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß di? reaktionsfähige Verbindung, wenn der Substituent Y eine Hydroxylgrupps bedeutet, ein cyclische® Anhydrid X^T J.Q* ein

^ GO^ Mono« oder Bis-säureehlü^id oder ein mono- oder bis-gemisehtea

Anhydrid ist*

24* Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß di ι reaktionsfähige Verbindung, wenn der Substituent Y eine OR¹-Gruppe bedeutet, ein Säurechlorid, -bromid, -azid, -anhydrid- oder gemischtes -anhydrid ist.

25. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die reaktionsfähige Verbindung, wenn der Substituent Y eine OR¹« (Jruppe bedeutet, eine aus der Säure und einem Xondensationsmittel gebildete Vorstufe ist»

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26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch ge demise Ichnet, daß das Kondensationsmittel Dlcyclohexylearfaodilmid oder Oarbonyldiimidazol ist·

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