DE2159242A1 - Neue Triazolbenzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Triazolbenzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KRFISLER DR.-IMG. SCKÖUWALD. 215924-2
DRYING. TH. MEYER DR. FUES DiPL-CHFiM. ALEK VQU KREISLEß
DIPL-CHKM. CAROLA KELLER DR.-1NG. KLÖPSCt-i D5PL.-ING, SELYlNG
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 24.11.1971 Kl/Ax/iiz
Takeda Chemical Industries, Ltd>,
?"(, Doshornachj. 2-ehorne, Higashi-ku, Osaka (Japan),
Verfahrenzu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue und pharmazeutisch wertvolle
Triazolbeneodlazepinderiv-ate der allgemeinen Formel
V5N -
R,
(D
in der Rz1 und Rg £'ür V/asser stoff atome oder einen im substi
tuierten oder'substituierten Alkylrest stehen und mit dem
benachbarten Stickstoffatom eine imsuhütituierte oder üubst
tuierte cyclische Aminogruppe bilden können, die Ringe A
und 13 imKubsLitaio.et oder mit Halo^oiitibumeri, Ni t ro gruppe n
Tri fluor nie thy Ire s ten, Alkyl res ben oder Allroxyrositen einfach
odor mehrfach öubη-t;itliiert ,sind und clyr. ßbickstori;-utoiii
in der 5-^fcollurit, in Form.von ίί-Oxyd vorliiogcn kann.,
Die Erfind imp; innffiüt ferner phariuaKeutiscJi unboilnnk"! :'>
cla>
209050/116
BAP OBIOiNAt
Salse dieser Derivate, Zwischenprodukte dieser· Derivate
sowie ein Verfahren zur Herstellung d.er Triap.olbenzodiazepinderivate
der allgemeinen Formel (I) und iir.-uj.·
Zwischenprodukte.
Bisher sind zahlreiche Arten von 1,4-Ben^odiazepindOx'ivaü-en
hergestellt worden. Einige diesel" Derivate werden in der
Praxis als Sedativa und Tranquilizer vervendei;. Die meisten
dieser bekannten 1 ,4—Benzodiazepindex'iva1;e haben
jedoch zwangsläufig gleichzeitig eine muskelex*schlaffende
Wirkung neben der gewünschten beruhigenden und sedierenöen
Wirkung, .und durch diese muskelerschlaffende I7irkung v/erden
gewisse unerwünschte Nebenwirkungen hervorgerufen. Es ist daher seit langem erwünscht, die Yiirkung als Muskelrelaxantien
bei Tranquilizern oder Sedativa auszuschalten oder zu verringern.
In dem Bemühen, wirksame Benzodiazepinderivate zu entwikrkeln,
die den oben genannten Nachteil nicht aufweisen, gelang die Synthetisierung der neuen Triazolbeuzodiazepin^
derivate der allgemeinen Formel (I), die frei von diesem Mangel sind.
Durch Einführung der Aminomethylgruppe der1 Formel
^.'N-OHp- (worin E^ und Rg &i-e oben genanntem Bedeatungen
K2 haben) in die 1-Stellung der TriazolZl-^r-a/ZT,^-
benzodiazepinstruktur wird die Wirkung als Muskelrelaxans
stark verringert, ohne daß die gewünschten Wix*km gen als.
Sedativa, rsychor-sedativa, Antikonvulsive., Tranquilizer
und Hypnobika verr-clilecütcrt werden, ΰοχ- Srfdiidunj; lie-;;n;i
diese Feststellungen zugrund e.
Gegenstand dc3.' Erfindung sind demgemäß die oben ficnav!iiten
neuen -i-riar-'.olboii'/.odiar-'.cpiriderivatc, die v.-ortv<»ll nlr.
wirkr.aiiie und vorbor-r.cvbe SedaLiva, Tranquilizer, Ai
vulsiva und Ilypno Lika .'- 'Lud , sovvif: 7λ:Ί r.(;ht:aprciiukti· fi'<:r·
di (:,'■;(; Vcrhj |u! UlVf [CMl. IUt: El1 f i lii'i u ti[-, tli-lfi.'L'l. Γι fii --C CU'! Vf·
fahren :"u.r Herste] lung dieser Verbindungen und ihrer
Zwischenprodukte.
Die Alkylreste ICi und Rp in der allgemeinen Formel (I)
können "beliebige, geradlrettige, verzweigte oder cyclische
Reste lait bis su 6 C-Atomen und in beliebiger Stellung
mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein. Typische Beispiele
S3Oleber Reste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyls Isohutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl,
Cyc3pentyl, Cyclohexyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl,
Hydroyyisopropyl und Hyclroxycyclohexyl. Als cyclische
Aminogruppen, die durch Rx, und Rp zusammen mit dem benachbarten
Stickstoffatom gebildet werden, kommen 3- bis Ggliedrige, zweckmäßig 5— bis 6gliedrige Aminogruppen
in Frage, die in beliebiger Stellung mit einem Alkylrest oder llydroxyalkylrest substituiert sein können. Als
substituierende Alkyl- und Bialkylreste kommen die gleichen
Reste in Frage, für die R^ und Rp stehen, v/ob ei
niedere Reste mit 1 bis 3 C-Atomen bevorzugt warden.
Als typische Beispiele von cyclischen Aminogruppen sind Ä'thylenimino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino,
Piperazino, N-sbustituiertes Piperazino (z.B. N-(2-Hydroxyäthyl)piperazin,
IT-(3-Hydroxypropyl)piperazin, N-Kethylpiperazin
und N-Äthylpiperazin) zu nennen. Die Ringe A
und B können mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen,
Nitrogruppen, Trilfuormethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten in beliebigen Stellungen einfach oder
mehrfach substituiert sein. Als Halogenatome kommen Chlor,
Brom, Jod und Fluor in Frage. Die Alkylreste sind vorzugsweise niedere Reste mit bis zu 3 C-Atomen, z.B.
Methyl, Äthyl, Pi'opyl und Isopropyl, während die Alkoxyreste
vorzugsweise niedere Reste mit bis zu 3 C-Atomen, z.B. Methoxy, Ithoxy, Propoxy und Isopropoxy, sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Forml (I) können hergestellt-
v/erden, indem man zunächst eine Verbindung der ollgewoänen Formel
'" 2098B0/1168 BAD ORIQtNAt
'MI
(II)
in der die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen
haben und das Stickstoffatom in der 4—-Stellung in Form
von N-Oxyd vorlieger, kann, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
)3 (III)
in der X ein Halogenatom und R, ein niederer Alkylrest ist,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH
(IV)
umsetzt, in der X und die Ringe A und B die oben genannten
Bedeutungen haben und das Stickstoffatom in der 5-Stel±VLD.g
in Form von N-Oxyd vorliegen kann (Stufe A), und dann
die Verbindung (IV) mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Ainin umsetze, das der Amino gruppe der Formel
N-- entspricht, worin IL· und Rp die oben genannten
R2 Bedeutungen haben (Stufe B).
In den allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) ist das
Halogenatom, für das X steht, ein Ohloratoia, Bromatom
oder Jod atom, und als niederer Alli.ylrest, für den R^ steht,
. 209850/1168
BAD ORIGlNAi-
kommen die gleichen. Reste wie für die Substituenten der
Ringe A und B in Frage.
Stufe A
Die Reaktion der Stufe A wird bei Raumtemperatur oder unter Kühlung mit Eis vorzugsweise in Gegenwart eines
geeigneten Lösungsmittels und eines geeigneten sauren Katalysators durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel
sind beispielsweise·Alkohole (z.B. Methanol und Äthanol),
organische Amine (z.B. Pyridin), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform und Dichlormethan) und Säureamide
(z.B. Dimethylformamid). Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren (z.B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure) und
organische Säuren (z.B. Essigsäure, Monochloressigsäure
und p-Toluolsulfonsäure). Die Verbindung (III) wird im
allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Die Menge des sauren
Katalysators beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 5 Mol pro
Mol der Verbindung (II). Es wird angenommen, daß bei der Reaktion dieser Stufe die Verbindung (IV) über eine Zwischenverbindung
der allgemeinen Formel
.CH0-X
•w=cr ά
N)R,
(T)
in der X, R, und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen
haben und das Stickstoffatom in der 4—Stellung
in Form von N-Oxyd vorliegen kann, gebildet wird.
209850/1168
Die in der beschriebenen V/eise gebildeten Verbindungen (IV) können als freie Basen oder geeignete Säuresalze
in beliebiger Reinheit nach bekannten Verfahren isoliert werden, z.B. durch Neutralisation mit einer geeigneten
basischen Substanz (z.B. Natriumcarbonat und Natriumbίο
arbonat) und durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel
(z.B. Chloroform, Dichloride than und Äthylacetat) .
Stufe B
Die Reaktion der Stufe B wird vorzugsweise in Gegenwart
eines geeigneten Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder
unter Erhitzen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, jedoch verläuft die Reaktion auch
unter Kühlung. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol und Toluol), Ester (z.B.
Äthylacetat) und die Lösungsmittel, die vorstehend im
ZusammenL&Dg mit der Reaktion der Stufe A genannt wurden.
Das primäre oder sekundäre Amin, das der Aminogruppe der
Formel "^H- (worin R^ und R2 die oben genannten Bedeutungen
haben) entspricht, wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (IV)
verwendet. We/tn jedoch Ammoniak in die Reaktion eingesetzt
wird, wird es vorzugsweise in großem Überschuß verwendet.
Um die zu verwendende Aminmenge gering zu halten, wird
vorzugsweise ein geeigneter Säureakzeptor dem Reaktionssystem zugesetzt, um den.gebildeten Ilalogenwasserstoff
zu entfernen. Als Säureakzeptoren eignen sich beispielsweise
organische Amine (z.B. Pyridin imd Triäthylaniin),
Alkalicarbonate oder--bicarbonate (z.B. Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natriumbicarbo"nat und Kaliumbicarbonat).
In Fällen, in denen die Verbindung (IV)' in Form eines Säureadditionssalzes
verwendet wird, lcariri'däK Säuresalz vorher
durch Verwendung eines Säureakzeptors in die freie Form
209850/1168
BAD
umgewandelt werden. Auch in diesel· Weise kann eine i.ieriive
dos zu •yerwcijclendon. Amins eingespart werden.
Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (IV), in der
X ein Chlo3?3.tom oder Bromatom ist, kann die Reaktion der
Stufe B zuweilen vorteilhafter nach "einem Verfahren durch,-.
geführt werden, bei dem man zunächst die Verbindung, in der X ein Chloratom od^r Bromatom ist, mit einem Alkalijodid,
z»B. Natriumiodid oder Kaliumiodid, behandelt
oder das Jodid im Reaktionssystem beläßt, wodurch die Verbindung der Formel (IV), in duv X ein Chloratom oder B'roiaatom
ist, in die Verbindung (IV) umgewandelt wird, in
der X ein Jodid ist, worauf d.i e so umgewandelte Verbindung (IV) in die Reaktion der Stufe B eingesetzt wird«
Die,Reaktionen A und B können kontinuierlich durchgeführt
werden, indem Ammoniak oder das primäre oder sekundäre Ainin gegebenenfalls zusammen mit dem oben genannten Säureakzeptor
direkt dem Reaktionsgemisch der Stufe A ohne Isolierung der Zwischenverbindung (IV) nach Beendigung
der RePk+xon der Stufe A zugesetzt wird.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen
(l) können in beliebiger Reinheit nach üblichen Verfahren
isoliert werden, z.B. durch Destillation, Extraktion mit einem der oben in Verbindung mit der Extraktion der Verbindungen
(IV) genannten Lösungsmittel und durch Umkristallisation.
Wenn die Verbindunren (I) in Form von freien Basen anfallen, können sie nach üblichen Ve !'fahren unter Verwendung
geeigneter Säuren in die .Säureaddition «salze umgewandelt werde.n. Geeignet als -Säuren sind beispielsweise anorganische
Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und
Schwefelsäure) und organische Säuren (z.B. p-ToruolBulfonsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure. Weinsäure
und Apfelsäure). .
2 0 9 8 5 0 / 1 1 6 8 BAD ORIGINAL·
In Fällen, in denen das Stickstoffatom an der 5-Stellung
der Verbindungen (I) in Form des N-Oxyds vorliegt, k**.nn
das Sauerstoffatom gegebenenfalls durch. Reduktion /nit
einem geeigneten Desoxydationsmittel, z.B. einem Phosphortrihalogenid
(z.B. Phosphortrichlorid) oder durch katalytisclie Hydrierung unter Verwendung von Raney-Fickel oder
chemischen Äquivalenten von Raney-Nickel entfernt werden.
Die in der beschriebenen V/eise hergestellten Verbindungen (I) und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen
mit geringer Wirkung als Muskelrelaxantien und verhältnismäßig starker sedierender, beruhigender, psychosedativer,
antikonvulsiver und hypnotischer Wirkung. Diese Verbindungen sind somit wertvolle Medikamente, a.B. Sedativa, Tranquilizer,
Antikonvulsiva und Hypnotika, die nur eine geringe Nebenwirkung durch die muskelerschlaffende Wirkung
haben.
Diese Verbindungen können oral oder parenteral als solche oder, falls gewünscht, -in Form geeigneter pharmazeutischer
Zubereitungen, z.B. als Pulver, Granulat, Tabletten und Injektionsflüssigkeiten in Mischung mit pharmazeutisch
unbedenklichen inerten Trägern verabreicht werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen (I) sind im allgemeinen
wasserlöslich und können vorteilhaft in Form von Injektionslösungen oder Sirupen verwendet werden.
Die Dosierung der Verbindungen variiert mit der Art der Verbindungen, dem Krankheitsbild usw. Im allgemeinen beträgt
die Dosis bei oraler Verabreichung etwa 1 bis 7JO mg
und bei parenteraler Verabreichung etwa 1 bis 20 mg/Tag für den Erwachsenen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
ex'läutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls anders angegeben. Gewichtsteile
verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
209850/1168 —< «
BAD ORIGIWAL
Zu einem Gemisch von 1,5 Teilen y-Chlor^-hydrazin- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4~oxyd,
5»6 Teilen Äthylorthobromacetat
und 25 Kaumteilen Äthylalkohol werden 0,5 Raumteile Schwefelsäure tropfenweise unter Rühren
gegeben, worauf weitere 30 Minuten gerührt wird. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus
Dirnethylformamid-Wasser umkristallisiert, wobei 1-Brommethyl-8-chlor-6-phenyl~4H~s--triazole,
3-a7Z^ ,4/benzodiazepin-5-oxyd
in Form von farblosen Flocken vom Schmelz-
punko 249 bis 251°C (Zers.) erhalten wird. . (|
' Beispiel 2
Die gleiche Verbindung wie in Beispiel 1 kann auch unter
Verwendung von.Methylorthobromacetat an Stelle von Äthylorthobromacetat
hergestellt werden. Schmelzpunkt 249 2510C (Zers.).
Zu einer Lösung von 3»34 Teilen 2-Hydrazin-5~Phenyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd"und
8,0 Teilen Methylorthobromacetat in 40 Raumteilen Chloroform werden
3,8 Teile p-Toluolsulfonsäurehydrat portionsweise unter
Rühren und unter Kühlung mit Eis gegeben. Das Gemisch
wird 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf 3Ö Raumteile einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat
lösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Nachdem einige Minuten gerührt worden ist, wird das ausgefällte
Produkt abfiltriert und mit Wasser und Chloroform gewaschen. Durch Umkristaliisation aus Chloroform wird 1-Brommethyl-6-phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazol/4,3-a7Z5,47-benzodiazepin-5-oxyd
in Form von farblosen Plättchen erhalten, die 1 Mol Kristallchloroform enthalten. Schmelzpunkt
185 "bis 2100C(Schwärzung).
In der gleichen Weise, wie in den Beispielen 1 bis 3
beschrieben, werden die folgenden Verbindungen aus den
2 0 9850/1T68 _
BADORIOiNAt
■ entsprechenden 2~-Hydrazin-1 ,^--bensodiazepiii-A-oxyden
hergestellt:
'l-Brommethyl-8-chlor-6--(4-clilorplienyl)-J'fH-s-triazol-/4·,3-§7Ζ^
i zi;7benzodiazepin-5-oxyd; farblose Nadeln
(aus Linie thylformamid-Wasser), Schmelzpunkt 26zl- bis
(Zers.)·
i-Brommethyl-S-nitro-ö-phenyl-'HI-s-triazol/i-,3-q
benzodiazepin-5-oxyd; gel"be Prismen (aus Dimethylformamid-Wasser),
Schmelzpunkt 266 bis 269°C (Zers.).
Zu. einer Suspension von 2,0 Teilen 1—Brommethyl--8~chlor-6-phenyl~4H-s-triasol/2l··,
3-a//i ,^/benzödiazepin-^-oxyd
in 20 Räumte ilen Dimethylformaiaid werden 5 Räumt ei Ie einer
4-0-%igen wässrigen Dimethylasiinlösung unter Rühren gegeben.
Die gebildete Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand aus Äthylalkohol umlcristdillisiert,
wob ei 8-Chlor-1 -dime thylaminomethyl-6-phenyl-4-H-s-tri azol-,3-a7Z.1
,V'benzodiazepin^-oxyd-in Poi'm von farblosen
Prismen vom Schmelzpunkt 217 bis 219°C erhalten wird.
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise werden diefolgenden
Verbindungen hergestellt:
- (4~ chlorphenyl) -1 -dimethylaminome thyl-4H-s-
-a/Z^i^benzodiazepin^-oxyd; farblose Prismen
(aus Dime thylf ormamid-Wasser), !Schmelzpunkt 260 ,)is
i-Dimethylarainomethyl-ö-phenyl-S-trifluormethyl-^fi-striazol//4,3~a7/i
,^Zoonzodiazepiri—5-oxyd; farblose Plättchen (aus Aceton-Isopropyläther), Schmelzpunkt 188 bis
1900C.
1 -Dirne thylaminomethyl-8~nltra-6-phenyl-4-H-s-triazol-Z^»3-8/Z71,47benzodiazepin-5~oxyä»
gelbe Plättchen (aus Äthanol), Schmelzpunkt 228 bis 23O°C.
209850/1168 -
BAD ORIGINAL
Zu einem Gemisch von 2,05 Teilen ?~Chlor-2-hydrazin-5~
pbenyl-3H-1,4—benzodiazepin, 6,0 Teilen Metbylorthobrom=-
acetat und 50 Rauiateilen Äthylalkohol werden tropfsnweice
1,2 Raumteile Schwefelsäure unter -Rühren gegeben, worauf weitere.
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt· wird.
Hierbei wird 1-Bromine thyl--8-chlor-6-pheiiyl~4H-s-tri azG 1-ZZft3-^7/!?5Zt7l'ensodiazepin
gebildet. Zum Reaktionsgemisch werden dann 20 RäumteiIe einer 4-0%igen wässrigen Dime thy 1-aminlöcung
gegeben., während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch zunächst 30 Minuten unter Kühlung mit Eis
und ίεαιη 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird»
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt.
Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Nach Entfernung des Chloroforms wird die erhaltene ölige Substanz mit Athylather
behandelt, wobei Kristalle gebildet werden. Durch Umkristaliisation
aus Äthylacetat wird 8-GhlQr-i-dimethylaminome
thyl-ö-phenyl-^-H-s-tri azo 1/5,3-&7ΖΪ 147b enz odi a ζ epii..
in Form von farblosen. Stäbchen vom Schmelzpunkt; 168 bis
169,5°C erhalten. . .. .
Zu einem Gemisch von 2,85 Teilen 7-0hlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
6,0 Teilen Methylorthobrom» acetat und 50 Raumteilen Äthylalkohol werden tropfenweise
unter Rühren 1,2 Raumteile Schwefelsäure gegeben, worauf
weitere 30 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt wird. Hierbei
wird 1-Brommethyl-S-chlor-e-phenyl-^H-s-tri ε ζol-Z^-?3-a7Z.1
,^Tbenzodiazepin erhalten. Dem Reaktionsgemisch
weixLen dann tropfenweise 6 Raumteile Triethylamin zugesetzt, während gerührt und die Temperatur durch Kühlen
mit Eis unter 10°0 gehalten wird, worauf 5 Teile K-Methy1-piperazin
zugesetzt werden. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlung mit Eis und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand s*it Wasser versetzt. Das ausgefällte
Produkt wird abfiltriert und mit Wasser und Äthyläther gewaschen. Durch Umkristall!sation aus Aceton wird
209850/1168
1-(4—meth.ylpiperazin)methyl-6-phenyl-4H-s-triazol-Z^»3-a7/1i.^7benzodiazepin
in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 20J bis 2060C erhalten.
Auf die in den Beispielen 5 uncL 6 beschriebene Weise werden
die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Chlor-1-methylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazol-Z4,3~§7
/1,4/benzodiazepiri; farblose Prismen (aus Äthylacetat),
Schmelzpunkt 166 bis 168°G.
8-Ch j or-1 -diäthylaminomethyl-G-phenyl-^-H-s-triazol-Z^»5-§7Zi»^i7benzodiazepin}
farblose Prismen (aus Aceton-Äthyläther), Schmelzpunkt 1JO bis 1320C.
8-Chlor-1 - ( 2-hydroxyäthyl) aminomethyl-6-phenyl^H-striazol/^^-aZZii^benzodiazepin;
farblose Prismen (aus Aceton-Benzol), Schmelzpunkt 162 bis 164-,5°C·
8-Chlor-1-,/bi E-( 2-hydroxyäthyll/aminome
^H-s-triazol/^jJ-aTZTi^t/benzodiazepin (enthaltend 0,5 Mol
Kristall-Äthylacetat)j farblose feine Nadeln (aus Äthylacetat) , Schmelzpunkt 84- bis 87°C (Erweichung).
e-Chlor-i-cyclohexylamindmethyl-e-phenyl-^H-s-triazol-Z?»5-a7/!!?i\^7benzodiazepin;
farblose Prismen (aus Äthylacetat), Schmelzpunkt 187 bis 188°C.
e-Chlor-i-morpholinmonomethyl-e-phenyl-^-H-s-triazol-Z^t3-ä7Zii§7benzodiazepin}
farblose Prismen (aus Äthyl- ■ acetate Schmelzpunkt.214 bis 0
8-Chlor-6-phenyl-1-piperinomethyl-^H-s-triazol-Zi,3-ZI
,4.7benzodiazepin; farblose Plättchen (aus Methanol),
Schmelzpunkt 202 bis 203°C
8-Chlor-1-Z4-(2-hydroxyäthyl)piperazin7methyl-6-phenyl
4H-s-triazol/4,3-a7Zi ,4_7benzodiazepin (Hemihydrat) ;
farblose Plättchen (aus wässrigem Methanol), Schmelzpunkt 113 bis 1180C.
209850/1168
1-Dimethylaminomethyl-6-phenyl~4H-s-triazol/4-,3-a//"i ,4·/-·
benzodiazepine, farblose Prismen (aus Äthylacetat),
Schmelzpunkt 181 bis 1820C.
1 -Mmethylaminomethyl-S-methyl-G-phenyl-^H-s-triazol·»
/4,5-a7Zi»^7t*snzodiazepin; farblose Prismen (aus Metheaiol
Äthyläther), Schmelzpunkt 154- bis 0
8-Chlor-1 -dime thylaminomethyl-6-(4—me thoxyphenyl) -A-H-striazol<A-,3-a7Zi
,4/beiizodiazepin; farblose Prismen
(aus Äthanol), Schmelzpunkt 224 bis 225°C. ,
8-Ghlor-6-(2-chlorphenyl) -1 -dimethylaminomethyl-A-H-striazol^jJ-aT/Ti^benzodiazepin;
farblose Plättchen (aus Äthanol), Schmelzpunkt 203 bis 205°G.
209350/1168
Claims (2)
- Pat ent; an sprüclie /1 .j Verbindungen der allgemeinen j?ormelin der R^ und R~ fur Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte Alkylreste stehen und mit dem benachbarten Stickstoffatom eine unsubstituierte oder substituierte cyclische Aminogruppe "bilden können, die Ringe A und B unsubstituiert oder mil; Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluörmethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sind und das Stickstoffatom in der 5-Stellung in !Form von N-Oxyd vorliegen kann, und' pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
- 2. 8-Chlor-1-dimethylaminomethyl-e-phenyl-^H-s-triaz ο1-3. 8-Chlor-6-(^-chlorphenyl)-1-dimethylamiiioDiethyl-4H-s triazol/i, 5-a7/1 ,^!/benzodiazepin-5-oxyd.4, 1 -Dime thylaminome thyl-6-phenyl-8-trif luormethyl -^HI- s,{l/benxodiazepin-5-oxyd,5. 1 -Dime thylaminomethyl-B-nitro-o-pheny 1-2HI-F.-b'iazol , 5-^7/5 ,'i/benzodiazepin-^-oxyd.6. 8-Chlor-1 -dimethylaminoBiothyl-6-p]ienyi-4H~s~triazo 17. 8-Chlor-1 -(4-methylpiperazino)nethyl-6-phenyl—'I Jl-/'1 ,{t/bonzodiazepin. 209850/11688. 8~Chlor-1 -methylaminometliyl-6-phenyl-4H~s-triazöl ,^/benzodiazepin.9. S-Olilor-i-diathylaminome-uhyl-G-phenyl-^H-s-triazol-,3-aTZT,47benzodiazepin.10. 8-Chlor-1 - ( 2-hydroxyäthy 1) aainometliyl - 6-phenyl-4H-s-11. 8-Ghlor~1-^is-(2-hydroxyäthyl)7anuLn-omethyl-S»-phenyl-12. 8-Chlor-i-cyclohexylarainoBiethyl-6-phenyl-4H-s-tria^ol-13· e-Ghlor-i-morpholinometliyl-G-phenyl-^H-s-triazol-14-. 8-Ghlor-6-phenyl-1~piperidinomethyl-4H-s-triazol-/^t 3~a//1,4/benzodiazjepiii.15. 8-Chlor-1 -/.4-(2-liydroxyäth.yl)piperä2iii7niethyi-6-phenyl 4H-s-triazolZ4,3-a7/T,47benzodiazepin.'16.1-Dimethylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-trIazolZ^t 3-a7Z^»^: benzodiazepin.17· 1 -Z?»3-^7/Jt ^Tb enzodiazepin.18. 8-Glilor-1-dimethylamii>ometliyl~6-(4-metlioxyphenyl)-4H-s triazol/4,3-a7Z.^ »^/benzodiazepin.19. 8-Ghlor-6-(2-chlorplieny 1)-1 -dimethylamiuomethyl-4H-s-,4/benzodiazepin..20. Verbindungen der allgemeinen Formel209850/1168X ~ CH2--—Ii.JTJT-in der X ein Halogenatom ist, die Ringe A und B unsubsti tuiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluorme thy !resten, Alk*,rlresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sind und das Stickstoffatom in der '5-Steilung in Form von N-Oxyd vorliegen kann.21. l
benzodiazepin-5-oxyd.22. l-Bromir.echyl-o-phenyl-ß-trifluormethyl-^H-s-triazol-23· l-Bromniethyl-8-chlor-6-(4-chlor.phenyl)-4H-s-triazol-/F>' ~^JU-* ii7~benzodlazepin-5 -oxyd.24. l-Brommethyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazol/jiri3-a7/T,4_7-benzodiazepin-5-öxyd.25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen FormelX - 0Ή2-τ--_Ii--K.L»\-~-r:N209850/11.6 8In der X ein Halogenatom ist und die Ringe A und B unsubstituiert oder mit Halogenatomen, ff Itrogruppen, jPrifTuormethylresten, AlkyIresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sind und das Stickstoff atom In der 5~S"tellung in Form von ΪΓ-Oxyd vorliegen kann, mit Ammoniak oder einem primärer« oder sekundären AmIn umsetzt, das der Amlnogruppe der Formel^- entspricht, In der IL, und IU die oben genannten 2 Bedeutungen haben.26. "Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anryruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formelin der die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und das Stickstoffatom in der 4—Stellung in Form von F-Qxyd vorliegen kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin der X ein Halogenatom und R7 ein, niederer Alkylrest ist, zu einer Verbindung der allgemeinen FormelX -BAD 209850/1t68etstj in der X und die Ring,e Ä und B die oben genaim·- tjn Bedeutungen haben und das - Sticksfcoffatom in der* 5-Stellung in Form von Ε-Oxyd vorliegen kann» und das Produkt mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt, das der Aminogruppe der FormelK- entspricht» in der E^ und R0. die oben genanntenR ^2 Bedeutungen haben.27· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formelin der die Ringe A und 3 die oben genannten Bedeutungen haben ruid das Stickstoffatom in der 4—Stellung in Form von £~0xyd vorliegen kann, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelX-GH2in der X die oben genannte Bedeutung hat und R^ ein niederer Alkylrest ist, umsetzt.——■'- BAD ORIGINAL203850/1168
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