DE2605652C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2605652C2 DE2605652C2 DE2605652A DE2605652A DE2605652C2 DE 2605652 C2 DE2605652 C2 DE 2605652C2 DE 2605652 A DE2605652 A DE 2605652A DE 2605652 A DE2605652 A DE 2605652A DE 2605652 C2 DE2605652 C2 DE 2605652C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dihydro
- general formula
- phenyl
- imidazo
- benzodiazepin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- IBYCDDNFZLAIAO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroimidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-one Chemical compound C1N=CC2=CC=CC=C2N2C(=O)CN=C21 IBYCDDNFZLAIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 36
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKSUGKPSKHTSHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-chloro-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl)amino]acetic acid Chemical compound N=1CC(NCC(=O)O)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DKSUGKPSKHTSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 3
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULILTJWAJZIROM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1 ULILTJWAJZIROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- JKXLJNCDAASKBY-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)N1N=C2C(=CC=C1NC)C=CC=C2 Chemical class C(=O)(O)N1N=C2C(=CC=C1NC)C=CC=C2 JKXLJNCDAASKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- DXWPKDSKMVHMJF-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-one Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2N2C(=O)C=NC2=C1 DXWPKDSKMVHMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008665 sleep physiology Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung sind 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-one
-der allgemeinen Formel
worin
R¹ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen Nitrorest
darstellt,
R²ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom darstellt,
R³ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und
entweder R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyäthylrest,
einen Phenylrest oder einen Cyclohexylrest darstellen,
oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl-, 4-(C₁-C₅-Alkyl)-piperazin-1-yl- oder 4-Hydroxyäthyl-piperazin-1-yl-Rest bilden,
und deren Säureadditionssalze.
oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl-, 4-(C₁-C₅-Alkyl)-piperazin-1-yl- oder 4-Hydroxyäthyl-piperazin-1-yl-Rest bilden,
und deren Säureadditionssalze.
R³ stellt am bevorzugtesten ein Wasserstoffatom dar.
Wenn R⁴ oder R⁵ einen geradkettigen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, so kann
dieser z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butyl-Rest
sein.
R⁴ und R⁵ können gleich - sie können beispielsweise jeweils
eine Methylgruppe darstellen - oder verschieden sein, wobei
im letzteren Fall eines davon vorzugsweise Wasserstoff darstellt.
Typische Beispiele für 4-(C₁-C₂-Alkyl-)-piperazin-1-yl-reste sind 4-Methyl-,
4-Äthyl- und 4-Propyl-piperazin-1-yl-reste.
Innerhalb des Rahmens der durch die allgemeine Formel I umfaßten
Verbindungen sind die folgenden kleineren Gruppen von Ver
bindungen bevorzugt:
- a) die Imidazolobenzodiazepine der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Chloratom oder eine Nitrogruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder Fluoratom darstellt, R³ ein Wasserstoffatom darstellt und entweder R⁴ ein Wasserstoffatom und R⁵ einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butyl-Rest darstellt oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazin-1-yl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-, 4-Äthyl-piperazin-1-yl-, 4-Propyl-piperazin-1-yl- oder 4-Hydroxyäthyl-piperazin-1-yl-Rest bilden;
- die Imidazolobenzodiazepine der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Chloratom oder einen Nitrorest darstellt, R² ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom darstellt, R³ ein Wasserstoffatom darstellt und R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4-Methyl-piperazin-1-yl-, 4-Äthyl-piperazin-1-yl- oder 4-Propyl-piperazin-1-yl-Rest bilden.
Die Imidazolobenzodiazepine der Formel I können in Form der
Säureadditionssalze vorliegen, wobei sie die Salze mit Mineralsäuren
bzw. anorganischen Säuren oder organischen Säuren
sein können. Typische Mineralsäuren sind Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure, während typische organische
Säuren Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure,
Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren und
Arylsulfonsäuren sind. Bevorzugte Säureadditionssalze sind
die Tartrate und Alkansulfonate, wobei die Methansulfonate
besonders bevorzugt sind.
Weitere bevorzugte Gruppen erfindungsgemäßer Verbindungen in
Form der Säureadditionssalze sind die folgenden:
- c) die Säureadditionssalze der Imidazolobenzodiazepine der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen Nitrorest darstellt, R² ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom darstellt, R³ ein Wasserstoffatom darstellt und R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4-(C₁-C₅-Alkyl-)-piperazin-1-yl-Rest darstellen und
- d) die Tartrate und Alkansulfonate (insbesondere die Methansulfonate) der Imidazolobenzodiazepine der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Choratom oder einen Nitrorest darstellt, R² ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, R³ ein Wasserstoffatom darstellt und R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4-Methyl-piperazin-1-yl- oder 4-Äthyl-piperazin-1-yl-Rest bilden.
Besonders bevorzugte Imidazolobenzodiazepine der allgemeinen
Formel I und deren Salze sind:
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H-,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H-,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-tartrat,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-hydroxyäthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phe-nyl-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-tartrat
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H-,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(n-butyl-amino)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imidaz-o[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-fluorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(n-propylamino)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imidaz-o[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-methansulfonat,
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-fluorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H,-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-n-propyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl--1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorph-enyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-fluorph-enyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorph-enyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-fluorph-enyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(äthylamino)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imidazo[1-,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on.
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H-,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H-,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-tartrat,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-hydroxyäthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phe-nyl-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-tartrat
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H-,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(n-butyl-amino)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imidaz-o[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-fluorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(n-propylamino)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imidaz-o[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-methansulfonat,
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-fluorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H,-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-n-propyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl--1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorph-enyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-fluorph-enyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorph-enyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-äthyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-fluorph-enyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on,
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(äthylamino)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imidazo[1-,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on.
Unter diesen besonders bevorzugten Verbindungen weist das
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-methansulfonat
eine besonders bemerkenswerte pharmakologische
Aktivität auf.
Die Imidazolobenzodiazepine der allgemeinen Formel I können
vorteilhafterweise nach einem Verfahren hergestellt werden,
ausgehend von den entsprechenden in 2-Stellung unsubstituierten
Verbindungen, und diese können ihrerseits aus entsprechenden
2-Alkoxycarbonyl- oder 2-Carboxy-methylamino-benzodiazepinen
hergestellt werden. Diese Verfahren
sind im Reaktionsschema
am Ende der Beschreibung angegeben und werden nachstehend erläutert.
Die römischen
Zahlen beziehen sich auf die allgemeinen Formeln im Reaktionsschema, und jedes
Substituentengruppen-Symbol ist wie im Anspruch 1 definiert.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein
Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-1-onen der allgemeinen
Formel I und deren Säureadditionssalzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen,
worin R³ ein Wasserstoffatom darstellt und R⁴
und R⁵ jeweils einen Methylrest darstellen, ein
8-R¹-1,2-Dihydro-6-(R²-phenyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepi-n-1-on der allgemeinen Formel V
mit einem Dimethylformamidacetal der allgemeinen
Formel VI
(Alk O)₂ = CH-N(CH₃)₂ (VI)
worin Alk einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellt, umsetzt, um das gewünschte 8-R¹-1,2-Dihydro-2-(dimethylamino)-methylen-6-(R²-phenyl)-1H,4H-imid-azo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
der allgemeinen Formel Ia
zu erhalten, oder zur Herstellung von Verbindungen, worin R³, R⁴ und R⁵ jeweils
einen Methylrest darstellen, ein 8-R¹-1,2-Dihydro-6-(R²-phenyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepi-n-1-on
der vorstehenden allgemeinen Formel V mit
N,N-Dimethyl-acetamid der Formel VII
umsetzt, um das gewünschte 8-R¹-1,2-Dihydro-2-(1′-dimethylamino)-äthyliden-6-(R²-phenyl)-1H,4H--imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
der allgemeinen Formel Ib
zu erhalten, oder zur Herstellung von Verbindungen, worin R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, jedoch nicht beide einen
Methylrest darstellen, ein 2-(Dimethylamino)-methylen-imidazolobenzodiazepin-1-on
der vorstehenden allgemeinen Formel Ia
oder ein 2-(1′-Dimethylamino)-äthyliden-imidazolobenzodiazepin-1-on
der vorstehenden allgemeinen Formel Ib durch
Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII
worin R⁴ und R⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
sie jedoch nicht beide einen Methylrest darstellen, transaminiert,
um das gewünschte 8-R¹-1,2-Dihydro-2-(substituiertes-amino)-methylen-
oder 8-R¹-1,2-Dihydro-2-(1′-substituiertes-amino)-äthyliden-6-(R²-phenyl)--1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
der allgemeinen Formel Ic
oder der allgemeinen Formel Id
zu erhalten und gegebenenfalls ein erhaltenes Imidazolobenzodiazepin der vorstehenden
allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Id in im wesentlichen
stöchiometrischen Anteilen mit einer geeigneten
Mineralsäure oder organischen Säure unter Bildung des gewünschten
Säureadditionssalzes umsetzt.
Die Reaktion mit dem Acetal VI wird vorteilhafterweise in
einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, und in Gegenwart
einer Base (vorzugsweise einer Stickstoffbase, wie
z. B. einem Amin, wie Triäthylamin) durchgeführt.
Die Reaktion mit dem Acetamid VII wird vorteilhafterweise in
einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
einem chlorierten Alkan, wie Methylenchlorid, bei einer
Temperatur unterhalb Raumtemperatur (und vorzugsweise unter
10°C) und in Gegenwart eines Kondensationspromotors bzw. -katalysators
bzw. -aktivators, wie beispielsweise eines halogenierten
Derivats, wie Phosphoroxychlorid, durchgeführt.
Das Imidazolobenzodiazepin-Ausgangsmaterial V kann vorteilhafterweise
dadurch hergestellt werden, daß man entweder ein entsprechendes
2-Carboxymethylamino- oder 2-Alkoxycarbonyl-methylamino-7-R¹-5-(R²-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin- der allgemeinen Formel IV
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest darstellt,
der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels bzw. einer Pyrolyse
unterwirft, um das gewünschte 8-R¹-1,2-Dihydro-6-(R²-phenyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepi-n-1-on V zu erhalten.
Das Dehydratisierungsmittel, das mit der Säure IV umgesetzt
wird, ist vorteilhafterweise ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid,
und die Reaktion wird vorteilhafterweise
in einem chlorierten Alkan, wie Methylenchlorid, durchgeführt.
Die Pyrolyse des Esters IV wird vorteilhafterweise in einem
hochsiedenden Lösungsmittel, wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff,
wie Toluol, durchgeführt.
Das Benzodiazepin-Ausgangsmaterial IV kann selbst vorteilhafterweise
dadurch hergestellt werden, daß man ein geeignetes 7-R¹-1,3-Dihydro-5-(R²-phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion der allgemeinen Formel II
mit Glyzin (Aminoessigsäure) oder einem Alkylester davon der
allgemeinen Formel III
umsetzt, um das gewünschte 2-Carboxymethylamino- oder 2-Alkoxycarbonylmethylamino-7-R¹-5-(R²-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin IV
zu erhalten
Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, wie Äthanol,
und bei einer hohen Temperatur, die vorteilhafterweise die
Siedetemperatur der Reaktionsmischung ist, durchgeführt.
Selbstverständlich wird die Verbindung Ia oder Ib vorzugsweise
nach einem Verfahren, wie es hier beschrieben wird,
hergestellt.
Die Reaktion mit dem Amin VIII wird vorteilhafterweise in
einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, und bei
einer hohen Temperatur, die vorzugsweise die Siedetemperatur
der Reaktionsmischung ist, durchgeführt. Es versteht sich, daß,
wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel I zu bilden,
worin R⁴ und R⁵ beide Wasserstoff darstellen, die bei der
Transaminierung verwendete Verbindung VIII Ammoniak selbst ist.
Die gebildeten Imidazolobenzodiazepine Ic oder Id können gewünschtenfalls
weiter umgesetzt werden, um sie in verschiedene
Verbindungen der allgemeinen Formel Ic oder Id zu überführen.
Insbesondere können Verbindungen, in denen R⁴ und R⁵
zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazin-1-yl-rest darstellen,
weiter umgesetzt werden, um den 4-Alkyl- oder 4-Hydroxyäthyl-Substituenten
einzuführen.
Die gebildeten Verbindungen Ia, Ib, Ic und Id können nach üblichen
Methoden in die Salzform überführt werden.
Hierbei wird eine geeignete Verbindung Ia, Ib, Ic oder Id in im
wesentlichen stöchiometrischen Mengen mit einer geeigneten Mineralsäure
oder organischen Säure umgesetzt wird, um das gewünschte
Säureadditionssalz zu bilden.
Die Salzbildungsreaktion wird vorteilhafterweise in einem organischen
Lösungsmittel oder einer Mischung aus organischen
Lösungsmitteln, wie einem oder mehreren Alkanolen, wie beispielsweise
Methanol oder Äthanol, und/oder einem oder mehreren
Alkylhalogeniden, wie beispielsweise Methylenchlorid, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Imidazolobenzodiazepin-1-one besitzen
sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen
insbesondere bemerkenswerte sedative, hypnotische, anxiolytische
bzw. angstlösende, Tranquillizer-, antikonvulsive und myorelaxierende
Eigenschaften, die sie zur Verwendung als Arzneimittel
geeignet machen bei der Behandlung von Aufregungs- oder
Reiz-Zuständen, von Aggression, von Schlaflosigkeit, von bestimmten
psychosomatischen Syndromen, von bestimmten charakterlichen
und Verhaltens-Störungen und von bestimmten Spasmen
oder Muskelkontraktionen.
Ehe jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel
verwendet werden, sollten sie vorzugsweise zusammen mit geeigneten
pharmazeutischen Trägern in pharmazeutischen Zusammensetzungen
überführt werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch", wie er hier verwendet wird, soll
jegliche Möglichkeit ausschließen, daß die Art bzw. Natur des
Trägers, selbstverständlich im Zusammenhang mit dem beabsichtigten
Wege der Verabreichung der Zusammensetzung, eher
schädlich als von Vorteil ist. Die Wahl einer geeigneten
Präparationsform zusammen mit einem geeigneten Vehikel bzw.
Träger liegt im Rahmen des fachmännischen Könnens für die
Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen.
Somit betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die eines oder mehrere der Imidazolobenzodiazepin-1-one
I oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bzw.
Vehikel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, transkutan
oder rektal verabreicht werden, und in bezug auf diese
Verabreichungsarten ist der "pharmazeutische Träger" vorzugsweise:
- a) der einnehmbare Excipient einer Tablette, überzogenen Tablette, Sublingualtablette oder Pille; der einnehmbare Behälter einer Kapsel oder Oblate; der einnehmbare pulverförmige feste Träger einers Pulvers oder das einnehmbare flüssige Medium eines Sirups, einer Lösung, einer Suspension oder eines Elixiers;
- b) ein steriles, injizierbares flüssiges Lösungs- oder Suspensions-Medium oder
- c) ein Basismaterial bzw. Grundkörper mit niedrigem Schmelzpunkt, das dazu fähig ist, den aktiven Bestandteil freizusetzen, damit er seine pharmakologische Funktion ausüben kann, welches Basismaterial bei geeigneter Formgebung ein Suppositorium bildet.
Das Vehikel bzw. der Träger kann in geeigneter Weise ein Feststoff
sein, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, ein
Fett tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Magnesiumstearat
oder Kakaobutter, oder er kann eine wäßrige oder nicht-wäßrige
Flüssigkeit, wie ein tierisches oder pflanzliches Öl, ein
Paraffinderivat oder ein Glykol, sein. Er kann ferner gewünschtenfalls
Netz-, Dispergier- oder Emulgier-Mittel und
Konservierungsmittel enthalten.
Die vorstehenden Ausführungsformen für pharmazeutische Präparationen
sollen jedoch nicht als einzige Möglichkeiten verstanden
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise in Form
von Tabletten, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, in
Ein-Dosen-Ampullen oder Mehrfachdosen-Fläschchen und in Form
von Suppositorien verabreicht werden.
Obwohl die Dosis des pharmakologisch aktiven Bestandteils in
einem bestimmten Ausmaß von dem Verabreichungsweg abhängt,
kann eine brauchbare Dosis für den Erwachsenen pro Tag 1 mg
bis 50 mg des aktiven Bestandteils betragen, wobei die Einheitsdosis
0,5 mg bis 20 mg des aktiven Bestandteils enthält.
Die 2-Carboxymethylamino-7-R¹-5-(R²-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepine
IV und die entsprechenden 2-Alkoxycarbonylmethylamino-7-R¹-5-(R²-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepine- IV, worin die
Alkylgruppe R eine andere Bedeutung als die Äthylgruppe hat,
sind neue Verbindungen.
Die folgenden Beispiele, Formulierungen und Testergebnisse
veranschaulichen die Erfindung.
3,5 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
II, 5,5 g Glycin III und 5,5 g Natriumcarbonat wurden
in 100 ml Äthanol und 30 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde
unter Rückfluß gerührt. Die Suspension wurde dann in Wasser
unter Bildung einer klaren Lösung gegossen, und es wurde mit
2n-HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit CHCl₃ extrahiert.
Aus den Extrakten fiel etwas Feststoff aus, der abfiltriert
wurde.
Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und verdampft,
wobei ein Harz erhalten wurde, welches beim Triturieren
mit Methanol kristallisierte. Dieser Feststoff und
der vorstehend abfiltrierte Feststoff wurden aus einer großen
Äthanolmenge umkristallisiert, um 3,1 g (77%) 2-Carboxymethylamino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin vom F=215
bis 220°C zu erhalten.
2,5 g 2-Carboxymethylamino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
IV wurden in 120 ml trockenem CH₂Cl₂ suspendiert und
gerührt, und es wurden 2,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben.
Die Suspension wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und dann filtriert, und das Filtrat wurde verdampft, wobei
8-Chlor-1,2-dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin--1-on
V in Form eines farblosen Öls erhalten wurde,
welches so in der folgenden Stufe verwendet wurde.
Das in der vorstehenden Stufe B erhaltene 8-Chlor-1,2-dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin--1-on V wurde
in trockenem Benzol gelöst, und es wurden 1,5 g Dimethylformamiddiäthylacetal
VI und 1 ml Triäthylamin zugegeben. Die Lösung
wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann verdampft,
wobei ein braun-gelber Rückstand erhalten wurde. Die
Umkristallisation aus Äthylacetat/Methanol ergab schwachgelbe
Stäbchen von 8-Chlor-1,2-dihydro-2-(dimethylamino)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imidaz-o[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on Ia in einer
Menge von 2,7 g (97%) vom F=264 bis 265°C.
Analyse: C₂₀H₁₇ClN₄O=364,9
Analyse: C₂₀H₁₇ClN₄O=364,9
Berechnet:C 65,85, H 4,66, N 15,37, Cl 9,74%;
Gefunden:C 65,87, H 4,67, N 15,37, Cl 9,79%.
IR-Spektrum (KBr-Preßling)
C=O bei 1690 cm-1
C=N bei 1621 cm-1
C=O bei 1690 cm-1
C=N bei 1621 cm-1
Unter Verwendung einer ähnlichen Methode wie in Beispiel 1
wurden die folgenden Verbindungen IV, V und Ia hergestellt:
In jedem Fall war die Verbindung III Glycin, die Verbindung VI
Dimethylformamid-äthylacetal, wobei die Verbindung V ohne weitere
Reinigung verwendet wurde und das Kristallisatisationslösungsmittel
für die Verbindung Ia Methanol war. Die Daten bzw. Konstanten
für diese Verbindungen (ausgenommen die Verbindungen V)
sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.
8-Chlor-1,2-dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin--1-on
V, hergestellt wie in Stufe B des Beispiels 1 beschrieben,
wurde in 200 ml trockenem Methylenchlorid zusammen
mit 2,0 g Dimethylacetamid VII gelöst. Die Lösung wurde auf
0°C abgekühlt, und 3,7 g Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise
unter gutem Rühren innerhalb 5 Minuten zugegeben. Die Lösung
wurde dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in 500 ml
einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gegossen. Die Mischung wurde
bis zum Abklingen der CO₂-Entwicklung gerührt, die organische
Schicht wurde entfernt, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid
(2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und
Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und verdampft, um einen
gelben Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation dieses Feststoffs
aus Chloroform/Äther ergab 2,3 g 8-Chlor-2-[1′-(dimethylamino)-äthyliden]-1,2-dihydro-6-phenyl-1H,4H--imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on (Ib)
(40%) vom F=251 bis 252°C.
Analyse: C₂₁H₁₉ClN₄O=378,9
Analyse: C₂₁H₁₉ClN₄O=378,9
Berechnet:C 65,58, H 5,02, N 14,79, Cl 9,38%;
Gefunden:C 66,32, H 4,91, N 14,77, Cl 9,02%.
IR-Spektrum (KBr-Preßling)
C=O bei 1635 cm-1
C=N bei 1610 cm-1
C=O bei 1635 cm-1
C=N bei 1610 cm-1
A. 2,3 g 8-Chlor-1,2-dihydro-2-(dimethylamino)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imidaz-o[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
Ia (erhalten
gemäß Stufe C von Beispiel 1) und 4,0 g N-Methylpiperazin
wurden 24 Stunden in 50 ml trockenem Toluol unter Rückfluß
gerührt. Beim Kühlen fielen Kristalle aus, die abfiltriert
wurden. Beim Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein schwachgelber
Feststoff erhalten, der mit Methanol behandelt und
filtriert wurde. Die beiden Feststoffe wurden vereinigt und
aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 2,3 g
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H,-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
(Ic) (87%)
vom F=255 bis 256°C erhalten wurden.
Analyse: C₂₃H₂₂ClN₅O=419,9
Analyse: C₂₃H₂₂ClN₅O=419,9
Berechnet:C 65,80, H 5,24, N 16,69, Cl 8,46%;
Gefunden:C 65,64, H 5,27, N 16,63, Cl 8,56%.
IR-Spektrum (KBr-Preßling)
C=O bei 1705 cm-1
C=N bei 1635 cm-1
C=O bei 1705 cm-1
C=N bei 1635 cm-1
B. Das Tartrat des 8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H,-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-ons
Ic wurde durch Zugabe einer stöchiometrischen
Menge Weinsäure in Methanol zum 8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H,-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
Ic hergestellt. Das gebildete rohe
Salz wurde aus Methanol umkristallisiert, um das gewünschte
Produkt zu erhalten. F=146 bis 150°C.
Analyse: C₂₇H₂₈ClN₅O₇=570,1
Analyse: C₂₇H₂₈ClN₅O₇=570,1
Berechnet:C 56,89, H 4,92, N 11,29, Cl 6,23%;
Gefunden:C 56,44, H 4,93, N 11,79, Cl 9,93%.
IR-Spektrum (KBr-Preßling)
OH bei 3400 und 2500 cm-1
C=O bei 1730 und 1690-1
C=N bei 1630 cm-1
OH bei 3400 und 2500 cm-1
C=O bei 1730 und 1690-1
C=N bei 1630 cm-1
In diesen Beispielen wurde, wenn nicht anders angegeben, eine
Methode analog der bei der Herstellung von 8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H,-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
Ic in Beispiel 8 verwendeten
angewandt, um die folgenden Verbindungen I herzustellen:
2,1 g 8-Chlor-1,2-dihydro-(dimethylamino)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imidazo[-1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
Ia wurden in 100 ml
trockenem Methanol suspendiert. Die Suspension wurde gerührt,
in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt, und es wurde während
15 Minuten Ammoniakgas VIIIaa durchgeleitet. Die Suspension wurde
dann auf Raumtemperatur erwärmt, weitere 2 Tage gerührt,
und das Lösungsmittel wurde anschließend verdampft. Der feste
Rückstand wurde aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei
1,9 g (98%) 8-Chlor-1,2-dihydro-2-(amino)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imidazo[1,2-a]-[1,4]benzodiazepin-1-on
Ic vom F=265
bis 267°C erhalten wurden.
2,3 g 8-Chlor-1,2-dihydro-2-[1′-(dimethylamino)-äthyliden]-6-phenyl-1H,4H--imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
Ib (Beispiel 7) und 15 ml N-Methylpiperazin VIII wurden 9 Stunden bei
120°C unter Stickstoff gerührt. Die gekühlte Lösung wurde in
Wasser gegossen, es wurde NaCl zur Vervollständigung der Ausfällung
zugegeben, und der braune Niederschlag wurde abfiltriert,
in CHCl₃ gelöst, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet
und verdampft, um ein dunkelrotes Öl zu erhalten. Das
Öl kristallisierte beim Triturieren mit Äther/Methanol und wurde
aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,0 g (38%)
8-Chlor-1,2-dihydro-2-[1′-(4-methylpiperazin-1-yl)-äthyliden]-6-phen-yl-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
Id vom
F=193 bis 195°C erhalten wurden.
1,5 g 8-Chlor-1,2-dihydro-2-(piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-1H,4H-imida-zo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
(die Verbindung von
Beispiel 13, erhalten wie in Beispiel 8 angegeben), 2,5 g Isopropyljodid
und 3,0 g Natriumcarbonat wurden in 25 ml Acetonitril
und 5 ml Methylenchlorid 18 Stunden bei 80°C gerührt. Die
gekühlte Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄
getrocknet und verdampft, wobei ein schwachgelber Feststoff erhalten
wurde. Bei der Umkristallisation dieses Feststoffs aus
Äthylacetat wurden 1,2 g (73%) 8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl--1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
Ic vom F=146 bis 148°C erhalten.
1,1 g Methansulfonsäure wurden tropfenweise zu 4,6 g 8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorphenyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiaze-pin-1-on
(erhalten
gemäß Beispiel 24) in 100 ml trockenem Methylenchlorid und
5 ml Methanol zugegeben. Es wurde langsam trockener Äther hinzugegeben,
bis beim Kratzen Kristalle gebildet wurden, und die
Lösung wurde kristallisieren gelassen, wobei zusätzlicher Äther
zugegeben wurde, um die Kristallisation zu vervollständigen.
Der schwachgelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen
und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert,
um 5,4 g 8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-methansulfonat
vom F=205 bis 210°C zu erhalten.
Tabletten wurden mit der folgenden Zusammensetzung pro Tablette
hergestellt:
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on 5 mg Excipient, quantum satis für 1 fertige Tablette von100 mg
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on 5 mg Excipient, quantum satis für 1 fertige Tablette von100 mg
Der Excipient war Lactose, Stärke, Talkum und Magnesiumstearat.
Die Bestandteile für Gelatinekapseln wurden hergestellt
für folgende Bestandteile pro Kapsel:
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-tartrat 5 mg Excipient, quantum satis für 1 Gelatinekapsel von100 mg
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-tartrat 5 mg Excipient, quantum satis für 1 Gelatinekapsel von100 mg
Der Excipient war Talkum, Stärke, und Magnesiumstearat.
Es wurden injizierbare Ampullen hergestellt, enthaltend
eine Lösung mit folgenden Bestandteilen:
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-phenyl-
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-tartrat 10 mg wäßriges Lösungsmittel, quantum satis auf 2 ml
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-tartrat 10 mg wäßriges Lösungsmittel, quantum satis auf 2 ml
Es wurden Tabletten mit den folgenden Bestandteilen
pro Tablette hergestellt:
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorph-enyl)-
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von100 mg
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von100 mg
Der Excipient war Lactose, Stärke, Talkum und Magnesiumstearat.
Es wurden Tabletten hergestellt mit den folgenden Bestandteilen
pro Tablette:
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-(o-fluorph-enyl)-
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von100 mg
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von100 mg
Der Excipient war Lactose, Stärke, Talkum und Magnesiumstearat.
Es wurden Tabletten mit folgenden Bestandteilen pro
Tablette hergestellt:
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorph-enyl)-
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von100 mg
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von100 mg
Der Excipient war Lactose, Stärke, Talkum und Magnesiumstearat.
Es wurden Tabletten mit den folgenden Bestandteilen
pro Tablette hergestellt:
8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on methansulfonat 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von100 mg
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on methansulfonat 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von100 mg
Der Excipient war Lactose, Stärke, Talkum und Magnesiumstearat.
Es wurden Tabletten mit den folgenden Bestandteilen pro
Tablette hergestellt:
8-Chlor-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-(o-chlorp-henyl)-
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-tartrat 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von100 mg
1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-tartrat 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von100 mg
Der Excipient war Lactose, Stärke, Talkum und Magnesiumstearat.
Gruppen von 20 zufällig gewählten männlichen Mäusen mit einem
Körpergewicht von 25 bis 30 g vom Stamm Tuck T. O. wurden oral
Dosen entweder des Vehikels bzw. Trägers allein (10 ml destilliertes
Wasser pro kg) oder des Vehikels plus Testverbindung
verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurden Mäusepaare
unter einem umgekippten 1-l-Pyrex-Becher auf ein Metallgitter
bzw. -netz gebracht. Das Netz wurde an einem sogenannten
Palmer square wave-Stimulator angeschlossen, und die Füße
der Mäuse wurden mit 90-Volt-Impulsen von einer Dauer von
5 Millisekunden bei einer Frequenz von 2 Impulsen pro Sekunde
während einer Zeitspanne von 2 Minuten stimuliert. Dieses Vorgehen
rief Kämpfe bei der Kontrollmaus hervor, wobei ein Kampf
als ein frontaler aggressiver Angriff, im allgemeinen Beißen,
der einen Maus auf die andere definiert ist. Die Gesamtzahl
der Angriffe in der Kontrollgruppe wurde berechnet.
Die ED₅₀ einer Testverbindung ist diejenige Dosis, die eine
50%ige Verringerung der Anzahl der Kämpfe einer Gruppe von
Mäusen, der die Verbindung verabreicht wurde, verglichen mit
der Kontrollgruppe, bewirkt [Tedeschi. R. E. et al. "J. Pharm.
Exptl. Ther.", 125 (1959) 28-34].
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben.
Gruppen von 10 Mäusen wurde oral die Testverbindung in einem
Vehikel bzw. Träger in verschiedenen Dosen eingespritzt, wobei
eine Kontrollgruppe nur den Träger allein erhielt. 30 Minuten
nach der Verabreichung wurde jede Gruppe mit Ohrenelektroden
unter Verwendung einer Elektroschock-Apparatur (Ugo
Basile ECT-Apparatur für kleine Säugetiere) Schocks unterworfen.
Die Schocks besaßen eine Impulsbreite von 0,2 Millisekunden
und eine Frequenz von 100 Hz, und jeder Schock wurde
0,2 Sekunden bei einem Strom von 55 mA verabreicht.
Es wurde die Anzahl der Mäuse notiert, die eine tonische Extension
ihrer hinteren Gliedmaßen erfuhren. Die Dosis, die
50% der Mäuse (TED₅₀), verglichen mit der Kontrollgruppe,
schützte, wurde festgestellt, wobei die Ergebnisse in der
nachstehenden Tabelle III angegeben sind.
Gruppen von 10 Mäusen wurde die Testverbindung in einem Träger
in verschiedenen Dosen oral eingespritzt, während die Kontrollgruppe
lediglich den Träger erhielt. 30 Minuten nach der Verabreichung
erhielt jede Maus eine subkutane 130-mg/kg-Pentylentetrazol-Reizung
(Pentylentatrazol ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems),
und die Mäuse wurden dann einzeln in
Beobachtungsboxen untergebracht. Die Anzahl der Mäuse, die
innerhalb 30 Minuten nach der Pentylentetrazol-Reizung tonische
Konvulsionen aufwiesen, wurde festgestellt, und die Ergebnisse
der tonischen Phase wurden als prozentuale Verringerung
gegenüber den Kontrollgruppen ausgedrückt. Aus einem angefertigten
Dosis-Ansprech-Diagramm wurden die Dosen, die 50%
der Mäuse (TED₅₀) gegen den Tonus bzw. Starrkrampf schützen,
geschätzt und sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben.
Gruppen von 10 Mäusen erhalten die Testverbindung und den
Träger in verschiedenen Dosen oral verabreicht, während
eine Kontrollgruppe lediglich den Träger erhält. 30 Minuten
nach der Verabreichung erhält jede Maus eine subkutane
1-mg/kg-Strychnin-Reizung (Strychnin ist ein Stimulans
für das zentrale Nervensystem), und die Mäuse wurden
dann einzeln in Beobachtungsboxen untergebracht. Die Anzahl
der Mäuse mit tonischen Konvulsionen innerhalb 15 Minuten
nach der Strychnin-Reizung wurde notiert, und die Ergebnisse
für die tonische Phase wurden als prozentuale Verringerung
des Kontrollwertes ausgedrückt. Aus einer angefertigten
Dosis-Ansprech-Kurve wurden die Dosen geschätzt, die 50%
der Mäuse (TED₅₀) gegen den Tonus bzw. Starrkrampf schützen,
und sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben.
Eine Gruppe von 10 Kontrollmäusen erhielt eine ED₂₀-Dosis
Hexobarbital (150 mg/kg) intraperitoneal verabreicht (Hexobarbital
ist ein Sedativum und Hypnotikum), wonach oral entweder
eine Dosis des Trägers allein oder verschiedene Dosen
des Trägers und der Testverbindung verabreicht wurden. Es wurde
die Anzahl von Mäusen festgehalten, die ½ Stunde nach der
Verabreichung einen Verlust des Aufrecht-Reflexes während
30 Sekunden aufwiesen, und es wurde eine Dosis-Ansprechkurve
angefertigt. Die Dosis der Testverbindung, die bewirkte, daß
50% der Mäuse in einer Gruppe den Aufrecht-Reflex verlor,
wurde geschätzt (ED₅₀), und die Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle III angegeben.
Gruppen von 10 zufällig gewählten männlichen CFLP-Mäusen
(Carworth Europe) mit einem Gewicht von je 20 bis 25 g wurde
Chlorprothixen (12,5 mg/kg) intraperitoneal verabreicht
(Chlorprothixen ist ein Tranyuillizer und antipsychotisches
Mittel). Diese Dosis bewirkte durchwegs, daß 10% der Mäuse
30 Minuten nach der Verabreichung ihren Aufrecht-Reflex verloren.
Gleichzeitig wurde den Testgruppen von Mäusen oral entweder
der Träger allein (10 ml/kg destilliertes Wasser) oder
eine Dosis des Trägers plus Testverbindung verabreicht. Jede
Maus wurde dann einzeln in einer kleinen Beobachtungskammer
untergebracht und hinsichtlich des Aufrecht-Reflexes 30 Minuten
nach der Verabreichung getestet.
Der ED₅₀-Wert einer Testverbindung ist diejenige Dosis, die
bei 50% der Mäuse in einer Gruppe den Verlust des Aufrecht-Reflexes
herbeiführt, bei deren nicht-oralen Behandlung der
Verlust ihres Aufrecht-Reflexes nicht erwartet werden sollte.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben.
Gruppen von 10 Mäusen wurden oral der Träger plus Testverbindung
in verschiedenen Dosen injiziert, wobei eine Kontrollgruppe
lediglich den Träger erhielt. 30 Minuten nach der Verabreichung
wurde jede Gruppe von Mäusen in eine sich mit einer
Umdrehung pro Minute drehende Trommel mit einem Durchmesser von
30 cm eingebracht. Die Mäuse wurden auf die Trommel entgegen
der Bewegungsrichtung aufgebracht, und es wurde die Anzahl von
Mäusen notiert, die innerhalb einer Test-Zeitspanne von 2 Minuten
herunterfiel. Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde eine
Dosis-Ansprechkurve angefertigt, und es wurde die Dosis geschätzt,
die bewirkte, daß 50% der Mäuse von der Trommel herunterfielen
(ED₅₀). Die Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle III angegeben.
Es wurden Tests hinsichtlich der akuten Toxizität bei oraler
und intraperitonealer Verabreichung in verschiedenen Dosen unter
Verwendung von Gruppen von 10 Mäusen durchgeführt. Die
Gruppen wurden hinsichtlich der Mortalität nach 24 Stunden bewertet,
und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III
angegeben, ausgedrückt in mg/kg.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine sehr wesentliche Aktivität auf das zentrale
Nervensystem als Antikonvulsiva, angstlösende Mittel, Hynotika
und Sedativa ausüben und daß sie eine sehr geringe Toxizität
aufweisen. Im Vergleich zu dem bekannten Chlordiazepoxid
zeichnen sie sich durch ihre bessere Tranquillizer-Aktivität
(vgl. Test "AAM") aus, wobei darüber hinaus in einigen Fällen
auch hypnotische Eigenschaften vorhanden sind (vgl. Test "PHM").
Claims (4)
1. 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-one
der allgemeinen Formel
worinR¹ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen Nitrorest
darstellt,
R²ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Chloratom darstellt,
R³ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt undentweder R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyäthylrest,
einen Phenylrest oder einen Cyclohexylrest darstellen,
oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl-, 4-(C₁-C₅-Alkyl)-piperazin-1-yl- oder 4-Hydroxyäthyl-piperazin-1-yl-Rest bilden,
und deren Säureadditionssalze.
oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl-, 4-(C₁-C₅-Alkyl)-piperazin-1-yl- oder 4-Hydroxyäthyl-piperazin-1-yl-Rest bilden,
und deren Säureadditionssalze.
2. 8-Nitro-1,2-dihydro-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methylen-6-
(o-chlorphenyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on-methansu-lfonat.
3. Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-6-phenyl-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-onen
der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1 und deren Säureadditionssalzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen,
worin R³ ein Wasserstoffatom darstellt und R⁴
und R⁵ jeweils einen Methylrest darstellen, ein
8-R¹-1,2-Dihydro-6-(R²-phenyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepi-n-1-on
der allgemeinen Formel V
mit einem Dimethylformamidacetal der allgemeinen
Formel VI(Alk O)₂ = CH-N(CH₃)₂ (VI)worin Alk einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellt, umsetzt, um das gewünschte 8-R¹-1,2-Dihydro-2-(dimethylamino)-methylen-6-(R²-phenyl)-1H,4H-imid-azo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
der allgemeinen Formel Ia
zu erhalten, oder zur Herstellung von Verbindungen, worin R³, R⁴ und R⁵ jeweils
einen Methylrest darstellen, ein 8-R¹-1,2-Dihydro-6-(R²-phenyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepi-n-1-on
der vorstehenden allgemeinen Formel V mit
N,N-Dimethyl-acetamid der Formel VII
umsetzt, um das gewünschte 8-R¹-1,2-Dihydro-2-(1′-dimethylamino)-äthyliden-6-(R²-phenyl)-1H,4H--imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
der allgemeinen Formel Ib
zu erhalten, oder zur Herstellung von Verbindungen, worin R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, jedoch nicht beide einen
Methylrest darstellen, ein 2-(Dimethylamino)-methylen-imidazolobenzodiazepin-1-on
der vorstehenden allgemeinen Formel Ia
oder ein 2-(1′-Dimethylamino)-äthyliden-imidazolobenzodiazepin-1-on
der vorstehenden allgemeinen Formel Ib durch
Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII
worin R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
sie jedoch nicht beide einen Methylrest darstellen, transaminiert,
um das gewünschte 8-R¹-1,2-Dihydro-2-(substituiertes-amino)-methylen- oder
8-R¹-1,2-Dihydro-2-(1′-substituiertes-amino)-
äthyliden-6-(R²-phenyl)-1H,4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on
der allgemeinen Formel Ic
oder der allgemeinen Formel Id
zu erhalten und gegebenenfalls ein erhaltenes Imidazolobenzodiazepin der vorstehenden
allgemeinen Formeln Ia, Ib, Ic oder Id in im wesentlichen
stöchiometrischen Anteilen mit einer geeigneten
Mineralsäure oder organischen Säure unter Bildung des gewünschten
Säureadditionssalzes umsetzt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
gemäß Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze zusammen mit einem geeigneten
pharmazeutischen Träger enthält.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB6509/75A GB1496426A (en) | 1975-02-15 | 1975-02-15 | 1,2-dihydro-4h-imidazo(1,2-alpha)(1,4)benzodiazepin-1-ones processes for their preparation and compositions incorporating them |
| GB4580075 | 1975-11-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2605652A1 DE2605652A1 (de) | 1976-09-02 |
| DE2605652C2 true DE2605652C2 (de) | 1987-08-20 |
Family
ID=26240753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762605652 Granted DE2605652A1 (de) | 1975-02-15 | 1976-02-12 | Imidazolobenzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5914034B2 (de) |
| AR (1) | AR225721A1 (de) |
| AT (1) | AT351030B (de) |
| CA (1) | CA1073454A (de) |
| CH (2) | CH613706A5 (de) |
| DE (1) | DE2605652A1 (de) |
| DK (1) | DK141250B (de) |
| EG (1) | EG12462A (de) |
| ES (1) | ES445188A1 (de) |
| FI (1) | FI62090C (de) |
| FR (1) | FR2300569A1 (de) |
| GR (1) | GR60028B (de) |
| HK (1) | HK47379A (de) |
| HU (1) | HU173109B (de) |
| IE (1) | IE43791B1 (de) |
| IL (1) | IL48888A (de) |
| IT (1) | IT8047823A0 (de) |
| LU (1) | LU74341A1 (de) |
| MX (1) | MX3327E (de) |
| NL (1) | NL171585C (de) |
| NO (1) | NO146201C (de) |
| NZ (1) | NZ179990A (de) |
| PH (3) | PH14669A (de) |
| PT (1) | PT64796B (de) |
| SE (1) | SE422686B (de) |
| YU (1) | YU42471B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2479818A1 (en) * | 1980-04-03 | 1981-10-09 | Roussel Uclaf | 2-Substd. phenyl 7-nitro 3H 1,4-benzodiazepinyl aminoacid derivs. - are anxiolytics, tranquillisers, sedatives and anticonvulsants, prepd. by reacting aminoacid or peptide with benzodiazepin-2-thione |
| FR2502621B1 (de) * | 1981-03-27 | 1983-10-28 | Roussel Uclaf |
-
1976
- 1976-01-21 IL IL48888A patent/IL48888A/xx unknown
- 1976-02-09 FR FR7603457A patent/FR2300569A1/fr active Granted
- 1976-02-10 AR AR261199A patent/AR225721A1/es active
- 1976-02-12 FI FI760347A patent/FI62090C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-02-12 DE DE19762605652 patent/DE2605652A1/de active Granted
- 1976-02-12 NZ NZ179990A patent/NZ179990A/xx unknown
- 1976-02-12 SE SE7601592A patent/SE422686B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-13 PT PT64796A patent/PT64796B/pt unknown
- 1976-02-13 DK DK58776AA patent/DK141250B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-02-13 HU HU76RO879A patent/HU173109B/hu unknown
- 1976-02-13 PH PH18091A patent/PH14669A/en unknown
- 1976-02-13 NO NO760468A patent/NO146201C/no unknown
- 1976-02-13 LU LU74341A patent/LU74341A1/xx unknown
- 1976-02-13 JP JP51014122A patent/JPS5914034B2/ja not_active Expired
- 1976-02-13 IE IE298/76A patent/IE43791B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-02-13 YU YU345/76A patent/YU42471B/xx unknown
- 1976-02-13 CH CH180876A patent/CH613706A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-13 NL NLAANVRAGE7601492,A patent/NL171585C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-14 EG EG77/76A patent/EG12462A/xx active
- 1976-02-14 GR GR50055A patent/GR60028B/el unknown
- 1976-02-14 ES ES445188A patent/ES445188A1/es not_active Expired
- 1976-02-16 MX MX176D patent/MX3327E/es unknown
- 1976-02-16 AT AT107376A patent/AT351030B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-16 CA CA245,850A patent/CA1073454A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-07-24 PH PH21416A patent/PH15282A/en unknown
- 1978-11-02 CH CH1131378A patent/CH618171A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-26 PH PH22113A patent/PH16286A/en unknown
- 1979-07-12 HK HK473/79A patent/HK47379A/xx unknown
-
1980
- 1980-02-06 IT IT8047823A patent/IT8047823A0/it unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2012190C3 (de) | l-Methyl-e-phenyl-e-chloMH-s- triazole- [43-a] [1,4] benzodiazepine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2915318A1 (de) | Cycloalkyltriazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| CH494766A (de) | Verfahren zur Herstellung von Azaspiroalkandionen | |
| CH635823A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen. | |
| DE3527117A1 (de) | 1-(aminophenyl)-4-(methyl)-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1810423B2 (de) | 1-phenyl-4-alkyl-1,2,4,5-tetrahydro-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-dionderivate | |
| DE2321705A1 (de) | Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DD203907A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3 dihydro-1,4-benzodiazepin-verbindungen | |
| DE2220623C2 (de) | Substituierte 4H-s-Triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2159242A1 (de) | Neue Triazolbenzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2605652C2 (de) | ||
| DE2055889C2 (de) | 2-Alkyl-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0024272B1 (de) | 1,4-Benzodiazepinderivate und ihre Salze; Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| CH626892A5 (de) | ||
| DE2229845B2 (de) | 6-o-Halogenphenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3e] [1,4] diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Massen | |
| DE2215440A1 (de) | l.S-Dihydro-S-hydroxyo-phenyWH-i^benzodiazepin-2-on-substituierteDiaminoacetate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2234620A1 (de) | Neue diazepinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2719608A1 (de) | Benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2216837C3 (de) | 1,4,5-Benzotrlazocinderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2051230A1 (de) | Indolo eckige Klammer auf 1,2 d ecki ge Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 ecki ge Klammer zu benzodiazepin 6 one und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CH480350A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen | |
| DE2456311A1 (de) | Benzodiazepinderivate | |
| CH644380A5 (de) | Benzodiazepinderivate. | |
| DE1952486C2 (de) | ||
| DE3048264A1 (de) | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. KLINGSEISEN, |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |