DE2709842A1 - Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2709842A1
DE2709842A1 DE19772709842 DE2709842A DE2709842A1 DE 2709842 A1 DE2709842 A1 DE 2709842A1 DE 19772709842 DE19772709842 DE 19772709842 DE 2709842 A DE2709842 A DE 2709842A DE 2709842 A1 DE2709842 A1 DE 2709842A1
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methyl
benzodiazepine
triazolo
radical
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Jun Jackson Boling Hester
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Upjohn Co
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Description

Die Erfindung betrifft neue, in 6-Stellung substituierte 1-[(Aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine, Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Benzodiazepine lassen sich nach den im folgenden schematisch dargestellten Verfahrensstufen herstellen:
und sofern R´ und/oder R´´ 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält,
In dem Formelschema stehen R´ und R´´ jeweils für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, besitzt R´´´ die Bedeutung von R´ und R´´, wobei gilt, dass R´´ oder R´ 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, und stellt R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest dar.
Die Verbindung IIIB erhält man aus der Verbindung IV, wenn R´ und R´´ für Methylreste stehen. Wenn R´ und/oder R´´ für Alkylreste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen stehen, erhält man gleichzeitig mit der Verbindung IIIB die Verbindung V.
Verbindungen der Formel:
worin R[tief]1 und R[tief]2 die angegebene Bedeutung besitzen und R[tief]o für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht, erhält man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit einem Hydroxyamin der Formel:
Die Erfindung umfasst ferner die pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze der Verbindungen IIIA und IIIB sowie der Verbindungen IV, V und VA sowie die Schiff´schen Basen der Verbindung IIIA folgender Formel:
worin R[tief]1 und R[tief]2 die angegebene Bedeutung besitzen und R[tief]5 und R[tief]6 für Wasserstoffatome oder Alkylreste der angegebenen Definition stehen.
Die Erfindung umfasst somit Verbindungen der Formel III (zusammengefasste Formeln IIIA und IIIB): worin bedeuten:
R´[tief]o und R´´[tief]o jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest.
Ferner umfasst die Erfindung die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze hiervon.
Weiterhin umfasst die Erfindung die Schiff´schen Basen der Formel VI, die Hydroxyamine der Formeln V und VA sowie die Zwischenprodukte der Formel IV sowie die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln IV, V, VA und VI.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln III, IV, V, VA und VI.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIA, d.h. von Verbindungen der Formel III, worin R´[tief]o und R´´[tief]o jeweils für Wasserstoffatome stehen, besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel I in Gegenwart einer tertiären Aminbase bei einer Temperatur von 0° bis 100°C mit N-Hydroxyphthalimid zu einer Verbindung der Formel II und diese bei einer Temperatur von 25° bis 100°C mit Hydrazin oder seinem Hydrat zu einer Verbindung der Formel IIIA umsetzt.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIB, d.h. von Verbindungen der Formel III, worin R´[tief]o und R´´[tief]o jeweils für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen, besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel I bei einer Temperatur von 25° bis 100°C mit einem N,N-Dialkylhydroxyamin und einem Säureneutralisationsmittel zu einer Verbindung der Formel IV und diese durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 140° und 200°C zu einer Verbindung der Formel IIIB, und, sofern R´ und/oder R´´ für einen Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest steht (stehen), zu einer Verbindung der Formel V umsetzt.
Verbindungen der Formel VA, d.h. Verbindungen der Formel V, worin R´´´ ebenfalls ein Wasserstoffatom darstellt, erhält man durch Kondensieren einer Verbindung der Formel I mit einem substituierten Hydroxyamin oder einem N-Monoalkylhydroxyamin.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI besteht in einer Kondensation einer Verbindung der Formel IIIA mit einer Aldehyd- oder Ketoverbindung bei einer Temperatur von 0° bis 100°C.
Unter dem Ausdruck "Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen" sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste zu verstehen.
Besonders vorteilhafte Verbindungen der Formel III besitzen folgende spezielle Formel: worin bedeuten:
R´´´[tief]o ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alklythiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest.
Die Erfindung umfasst auch die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel IIIC.
In entsprechender Weise bevorzugte Verbindungen der Formeln IV, V und VA besitzen folgende spezielle Formeln:
worin bedeuten:
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest und
R[tief]4 einen Methyl- oder Äthylrest.
Die Erfindung umfasst auch die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IVA und VB.
Die am besten geeigneten Verbindungen der Formel III besitzen folgende spezielle Formel:
worin bedeuten:
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethylrest;
R´´´[tief]o ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest und
R[tief]3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom.
Die Erfindung umfasst auch die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel IIID.
In gleicher Weise kommen den am besten geeigneten Verbindungen der Formeln IV, V und VA folgende spezielle Formeln zu:
worin bedeuten:
R´[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethylrest;
R[tief]3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
R[tief]4 einen Methyl- oder Äthylrest.
Die Erfindung umfasst auch die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IVB und VC.
Die Verbindungen der Formel III (einschließlich der Verbindungen der Formeln IIIA, IIIB, IIIC und IIID), IV (einschließlich der Verbindungen der Formeln IVA und IVB), V (einschließlich der Verbindungen der Formeln VA, VB und VC) sowie die Verbindungen der Formel VI sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze stellen geeig- nete Sedativa, Tranquilizer und Mittel gegen Angstzustände für Säugetiere, Menschen und Vögel dar. Darüber hinaus besitzen sie auch eine antidepressive Aktivität und können folglich zur Behandlung von Angstzuständen und endogenen oder exogenen Depressionen verwendet werden.
Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln III, IV, V und VI (einschließlich ihrer bevorzugten Untergruppen) bestehen beispielsweise aus den Hydrochloriden, Hydrobromiden, Hydrojodiden, Sulfaten, Phosphaten, Acetaten, Propionaten, Laktaten, Maleaten, Malaten, Succinaten, Tartraten und dergleichen.
Die ruhigstellende bzw. dämpfende Aktivität der neuen Benzodiazepine der Formeln III, IV, V und VI (einschließlich ihrer bevorzugten Untergruppen) sowie ihrer pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze lässt sich aufgrund der folgenden Tests bei Mäusen ermitteln:
1. Kamintest ("Med. Exp.", Band 4, Seite 145 - 1961):
Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Mäusen, in einem senkrecht stehenden Glaszylinder innerhalb 30 sec zurück- und aus diesem herauszuspringen, ermittelt. Bei der wirksamen Dosis vermögen dies 50% der Mäuse nicht mehr.
2. Schalentest:
In Petri-Schalen eines Durchmessers von 10 cm und einer Höhe von 5 cm, die teilweise in Holzspäne eingebettet sind, befindliche Mäuse klettern in unbehandeltem Zustand innerhalb sehr kurzer Zeit aus den Petri-Schalen heraus. Wenn die Mäuse mehr als 3 min in den Petri-Schalen verbleiben, deutet dies auf eine Beruhigung bzw. psychische Dämpfung hin. Die ED[tief]50 entspricht derjenigen Dosis der Testverbindungen, bei der 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.
3. Sockeltest:
Eine nicht-behandelte Maus verlässt einen in einem Mäusekäfig befindlichen Sockel in weniger als 1 min und klettert während dieser Zeit zurück auf den Boden des Standardmäusekäfigs. Eine beruhigte bzw. psychisch gedämpfte Maus bleibt auf dem Sockel mehr als 1 min sitzen.
4. Nikotinantagonismustest:
Einer Gruppe von 6 Mäusen wird die Testverbindung injiziert. 30 min später werden den Mäusen einschließlich einer unbehandelten Kontrollmaus pro kg Körpergewicht 2 mg Nikotinsalicylat injiziert. Die Kontrollmaus zeigt eine Überstimulierung, d.h. (1) ununterbrochene Krämpfe, anschließend (2) tonische Streckmuskelkrämpfe bzw. -zuckungen und (3) Tod. Eine Vorbehandlung mit einer aktiven beruhigenden oder psychisch dämpfenden Verbindung schützt die Mäuse gegen die Zustände (2) und (3).
Prüfung des Verhaltens bezüglich der Lösung von Angstzuständen:
Verlängerung der Hypoxie-Überlebensrate: Eine Vorbehandlung von Mäusen, die der Belastung progressiver Hypoxie und
Hyperkapnie ausgesetzt werden, mit Angstzuständen lösenden Mitteln führt zu einer Verlängerung der Überlebensrate.
Zu diesen Untersuchungen werden männliche CF-1-Mäuse verwendet. 30 min nach einer intraperitonealen Vorbehandlung (die zu testende Verbindung ist in 0,25% Methylcellulose suspendiert, bzw. es wird der Träger alleine verwendet. Die Gabe beträgt 1 ml/100 g Körpergewicht) werden die Mäuse einzeln in 125-ml-Erlenmeyer-Kolben gesetzt. Nachdem die Erlenmeyer-Kolben dicht verstopselt worden sind, wird die Überlebensdauer (Zeit vom Zustopseln bis zum letzten Atemzug) für jedes Versuchstier aufgezeichnet. Jede Verbindung wird in drei oder mehr Dosen im Abstand von 0,3 log-Intervallen getestet. Pro Dosis werden 6 Mäuse verwendet. Gleichzeitig werden 6 Versuchstiere, die lediglich eine Trägerinjektion erhalten haben, mit getestet. Die mittlere Abweichung (15 bis 18 min) und die Standardabweichung (1 bis 2 min) der Überlebensdauer für die mit dem Träger behandelten Mäuse dienen dazu, die Ergebnisse auf folgende Art und Weise in eine aussagekräftige Form zu überführen: Sämtliche Überlebensraten, die sich von der mittleren Überlebensdauer der Kontrolltiere um mehr als 2 Standardabweichungen unterscheiden, werden als auf den Wirkstoff zurückzuführend angesehen. Die ED[tief]50 errechnet sich nach dem Verfahren von Spearman und Karber (D.J. Finney "Statistical Method in Biological Assay", Verlag Hafner Co., New York, 1952).
Die neuen Verbindungen der Formel III (einschließlich der Verbindungen IIIA, IIIB, IIIC, IIID), IV (einschließlich IVA und IVB), V (einschließlich VA und VB sowie VC) sowie
VI sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze besitzen ferner eine antidepressive Aktivität.
Die Hauptfunktion eines Antidepressivums besteht darin, ein in der depressiven Phase befindliches Individuum wieder in den Normalzustand zurückzubringen. Diese Funktion sollte sorgfältig von der Funktion psychischer Stimulantien, z.B. von Amphetaminen, die bei einem normalen Individuum eine Überstimulierung hervorrufen, unterschieden werden.
Zur Bewertung der antidrepressiven Aktivität gibt es zahlreiche Verfahren. In der Regel arbeiten diese Verfahren mit einem Antagonismus gegenüber einem Depressionen hervorrufenden Mittel, z.B. Reserpin oder Tetrabenazin, oder einer synergistischen Erhöhung der Toxizität bestimmter Verbindungen (beispielsweise von Yohimbin oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin) und vergleichen dann die Drogenwirkung der Testverbindung mit der entsprechenden Wirkung anderer bekannter Antidrepressiva. Es gibt keinen Test, bei dessen alleiniger Durchführung entschieden werden kann, ob eine neue Verbindung ein Antidrepressivum ist oder nicht. Erst das aufgrund verschiedener Tests aufgestellte Profil lässt eine Aussage zu, ob eine bestimmte Verbindung eine antidrepressive Wirkung besitzt. Im Folgenden wird eine Reihe solcher Tests beschrieben.
Hypothermietests mit Oxotremorine, d.h. 1,[4-(Pyrrolidinyl)-2-butynyl]-2-pyrrolidinon.
Oxotremorine bedingt ebenso wie Apomorphin und Tetrabenazin bei Mäusen Hypothermie. Diese Hypothermieerscheinung wird durch Antichlorinergika und Antidepressiva, wie Atropin und Imipramin, blockiert.
Oxotremorine rufen eine sehr ausgeprägte Hypothermie hervor, die 60 min nach Verabreichung des Wirkstoffs kulminiert. Bei Verabreichung von 0,6 mg/kg Körpergewicht nimmt die Körpertemperatur einer Maus, die bei Raumtemperatur gehalten wird, etwa 7,2°C ab. Antidrepressiva, z.B. Desipramine, Imipramine und Amitriptyline, stellen Antagonisten gegen eine derartige Temperaturabnahme dar.
Die Benzodiazepine gemäß der Erfindung werden wie folgt getestet: Gruppen von vier männlichen Mäusen eines Gewichts von 18 bis 22 g (Stamm CF1, Carworth Farms) erhalten eine intraperitoneale Injektion der Testverbindung in 0,25% Methylcellulose. Dann werden die Mäuse in Kunststoffkäfige gesetzt. 30 min später wird ihnen subkutan 1 mg/kg Oxotremorinehydrochlorid injiziert. Nun werden die Mäuse in einen auf 19°C gehaltenen Kühlschrank gesetzt. 30 min später erfolgt mittels einer Thermistorsonde eine intraperitoneale Temperaturmessung. Eine Erhöhung der Körpertemperatur der behandelten Maus (Oxotremorine und Testverbindung) um 2,2°C gegenüber der Vergleichsmaus (Oxotremorine alleine) stellt ein Anzeichen für eine antidrepressive Wirksamkeit dar.
Dieselben Verbindungen werden auch hinsichtlich einer Potentiierung einer Yohimbin-Aggregationstoxizität getestet. Die LD[tief]50 von Yohimbinhydrochlorid beträgt bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse 45 mg/kg. Eine Verabreichung von 20 mg/kg Yohimbinhydrochlorid ist nicht tödlich. Wenn vor der Yohimbinhydrochloridgabe (20 mg/kg) ein Antidrepressivum verabreicht wird, erhöht sich die Lethalität des Yohimbinhydrochlorids.
8 männliche CF1-Mäuse eines Gewichts von 18 bis 22 g erhalten eine Injektion von Yohimbinhydrochlorid in physiologischer Kochsalzlösung. Nach 4 h werden die LD[tief]50-Werte bestimmt. Gruppen von 8 Mäusen erhalten 30 min vor der Yohimbinhydrochloridverabreichung (20 mg/kg) ein Antidepressivum injiziert. Keine bzw. lediglich eine Maus wird bei der Gabe von 20 mg/kg Yohimbinhydrochlorid getötet. Wenn das Yohimbinhydrochlorid in Gegenwart eines Antidrepressivums verabreicht wird, erhöht sich die Toxizität des Yohimbinhydrochlorids. Die ED[tief]50 ist diejenige Dosis, bei der 50% der Mäuse eingehen.
Die Benzodiazepine gemäß der Erfindung werden auch hinsichtlich einer Potentierung des auf eine Apomorphingabe zurückzuführenden Nagezwangs getestet. Eine Gruppe von vier männlichen CF1-Mäusen eines Gewichts von 18 bis 22 g erhält die Testverbindung 1 h vor der subkutanen Injektion von 10 mg/kg Apomorphinhydrochlorid intraperitoneal verabreicht. Dann werden die Mäuse in einen 15 x 28 x 13 cm großen Kunststoffkäfig, der am Boden mit einem mit Celophan hinterlegten Saugpapier ausgekleidet ist, gesetzt. Der Grad der Beschädigung des Papiers nach 30 min wird mit 0 bis 4 bewertet. Die Bewertungen 2 bis 4 zeigen, dass die betreffende Verbindung bei diesem Test Apomorphin potentiert.
Die Ergebnisse der geschilderten Tests zeigen, dass die Verbindungen der Formeln III bis VI sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze bei Säugetieren und Menschen als Antidepressiva, Beruhigungsmittel und Angstzustände lösende Mittel verwendet werden können, d.h. sie vermögen bei unter Depressionen oder Angstzuständen leidenden Individuen wieder den Normalzustand herzustellen.
Die erfindungsgemäßen Benzodiazepine der Formeln III bis VI sowie deren Salze können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, in bestimmten Pulvermengen, als Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, in sterilen injizierbaren Verabreichungsformen, als Suppositorien, Bougies und dergleichen, verabreicht werden. Als Träger oder zur Herstellung von Überzügen können geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie Kohlendhydrate, z.B. Laktose, Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen, verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven Bestandteils eignen sich Wasser oder Öle, z.B. Kokosnussöl, Sesamöl, Saffloröl, Baumwollsaatöl, Erdnussöl und dergleichen. Ferner können auch noch Süßungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe zugesetzt werden.
Für Säugetiere können Futtermittelvormischungen mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dergleichen zubereitet werden.
Als Antidrepressiva, Beruhigungsmittel und Angstzustände lösende Mittel können die Benzodiazepine der Formel III bis VI und deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze in oraler oder injizierbarer Verabreichungsform in einer Dosis von 0,02 bis 1 mg/kg, vorzugsweise von 0,02 bis 0,5 mg/kg, verabreicht werden, um bei Stresssituationen Depressionen und Angstzustände zu lindern. Derartige Situationen treten beispielsweise auf, wenn Tiere auf der Reise sind, wenn sie einen neuen Besitzer erhalten oder wenn sie zeitweilig bei Abwesenheit des Besitzers im Zwinger gehalten werden. Größere Säugetiere (eines Körpergewichts von 10 kg oder mehr) sprechen am besten auf die niedrigen Dosen der angegebenen Dosisbereiche an.
Die Ausgangsmaterialien der Formel I bestehen aus 1-Halogenalkyl-6-phenyl- oder -6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinen. Diese werden entweder gemäß den Lehren der GB-PS 1 331 917 oder gemäß den später beschriebenen Herstellungsbeispielen erhalten.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel IIIA wird eine geeignete Ausgangsverbindung der Formel I in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. von Triäthylamin, Tripropylamin, Diäthylpropylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin und dergleichen, vorzugsweise von Triäthylamin, mit N-Hydroxyphthalimid umgesetzt. Die Umsetzung kann 1 bis 24 h bei einer Temperatur von 0° bis 100°C ablaufen gelassen werden. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von 18° bis 30°C. Bei solchen Temperaturen ist die Umsetzung in 2 bis 10 h beendet. Weiterhin arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. von Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Dimethlysulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Das Reaktionsprodukt der Formel II wird in üblicher bekannter Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Extrahieren des Reaktionsprodukts der Formel II, Waschen desselben, Kristallisieren oder Chromatographieren desselben und dergleichen.
Die Verbindung der Formel II wird dann in einem kurzkettigen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von 25° bis 100°C mit Hydrazin, Hydrazinhydrat oder einem primären Alkylamin, z.B. Methyl-, Äthyl- oder Propylamin und dergleichen, umgesetzt. Als Lösungsmittel werden zwar Methanol, Äthanol oder Propanol bevorzugt, es können jedoch auch Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther und dergleichen verwendet werden. Nach beendeter Umsetzung (1 bis 10 h) erhält man das Produkt der Formel IIIA in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographieren, Kristallisieren und dergleichen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV wird eine Ausgangsverbindung der Formel I mit einem N,N-Dialkylhydroxyamin mit jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil umgesetzt. Vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Methanol, Äthanol, Propanol und dergleichen, bei einer Temperatur von 25° bis 100°C während 1 bis 24 h. Vorzugsweise wird ferner eine Base mitverwendet, um die während der Umsetzung freigesetzte Halogenwasserstoffsäure zu neutralisieren. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallhydride, -carbonate oder -alkoxide mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen.
Nach beendeter Umsetzung lässt sich das Reaktionsprodukt der Formel IV in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographieren, Kristallisation und dergleichen, rein darstellen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIB und V braucht das Reaktionsprodukt der Formel IV lediglich bei seinem oder oberhalb seines Schmelzpunkt(s) pyrolysiert zu werden. In der Regel reichen Temperaturen von 140° bis 200°C aus. Zur Gewährleistung einer gleichmäßigen Temperatur im Reaktionsgefäß kann man auch hochsiedende Flüssigkeiten, wie Xylol, Dekalin oder Mineralöl, verwenden. Ferner ist es bei dieser Umsetzung zweckmäßig, bei vermindertem Druck oder in einer Stickstoffatmosphäre zu arbeiten. Wenn das zur vorherigen Herstellung einer Verbindung der Formel IV verwendete Dialkylhydroxyamin in den Alkylresten mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, erhält man die Verbindungen der Formel V gleichzeitig mit den Verbindungen der Formel IIIB. Die erhaltenen Verbindungen, entweder der Formel IIIB oder der Formeln IIIB und V, werden in üblicher bekannter Weise isoliert und gereinigt, z.B. extrahiert, chromatographiert, kristallisiert oder fraktioniert kristallisiert.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel VA werden geeignete Ausgangsverbindungen der Formel I mit unsubstituierten Hydroxyaminen oder N-Monoalkylhydroxyaminen mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil umgesetzt. Diese Umsetzung findet unter den für die Umsetzung mit Dialkylhydroxyaminen beschriebenen Bedingungen statt, nämlich während 1 bis 24 h bei einer Temperatur von 25° bis 100°C in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäureamid oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formel VI erhält man nach üblichen Syntheseverfahren für Schiff´sche Basen. In der Regel wird eine geeignete Verbindung der Formel IIIA mit einem Aldehyd oder Keton erhitzt. Vorzugsweise arbeitet man hierbei in Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, in Kombination mit Essigsäure. Die Umsetzung dauert 0,5 bis 6 h bei einer Temperatur von 25°C bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs. Bei Mitverwendung von Essigsäure wird das Reaktionsgemisch zunächst neutralisiert und dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Aus den erhaltenen Extrakten lassen sich die Reaktionsprodukte der Formel VI in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels, Kristallisieren oder chromatographieren, rein darstellen.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Herstellungsbeispiel 1
7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-Hydrazin:
Eine Mischung aus 16,01 g (10,048 Mole) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (vgl. US-PS 3 734 992), 7,51 g (0,15 Mol) Hydrazinhydrat und 400 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 19 h lang gerührt, wobei ein Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen wird. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 13,6 g 7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-Hydrazin eines Fp. von 224° bis 225°C (unter Zersetzung) erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Chloroform besitzt die analysenreine Verbindung einen Fp. von 224° bis 226°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C[tief]14H[tief]12N[tief]4Br ergibt folgende Werte:
berechnet: C 50,93 H 3,66 Br 24,20 N 21,21
gefunden: C 50,77 H 3,82 Br 24,22 N 21,29.
Herstellungsbeispiel 2
8-Brom-1-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (I):
4,95 g (0,015 Mol) 7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-Hydrazin werden unter äußerer Kühlung langsam in 50 ml Essigsäure eingetragen. Danach wird die Essigsäurelö- sung während etwa 10 min mit einer Lösung von 1,69 g Chloracetylchlorid in 25 ml Essigsäure versetzt. Hierauf wird das Ganze bei Raumtemperatur etwa 1,5 h lang gerührt. Nach Zugabe von 1,23 g Natriumacetat wird das Reaktionsgemisch noch etwa weitere 30 min lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch 3,25 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, worauf das Ganze auf ein geringes Volumen eingeengt wird. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, worauf der Rückstand auf einer Säule von 250 g Silikagel mit 5% Methanol/95% Chloroform chromatographiert wird. Das aus der Säule erhaltene Produkt besteht aus 8-Brom-1-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
Herstellungsbeispiel 3
8-Chlor-1-(brommethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 2 geschilderten Weise, jedoch unter Ersatz des Chloracetylchlorids durch Bromacetylbromid und unter Verwendung von 7-Chlor-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-Hydrazin erhält man 8-Chlor-1-(brommethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
Herstellungsbeispiel 4
8-Brom-1-(brommethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (I):
In der bei Herstellungsbeispiel 2 geschilderten Weise, jedoch unter Ersatz des Chloracetylchlorids durch Bromacetylbromid erhält man 8-Brom-1-(brommethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
Herstellungsbeispiel 5
2-(2-Amino-5-thiocyanobenzoyl)pyridin:
Eine Suspension von 79,2 g (0,40 Mol) 2-(2-Aminobenzoyl)pyridin (vgl. K. Schofield in "J. Chem. Soc.", 2408 - 1949 -) und 111,4 g (1,38 Mole) Natriumthiocyanat in 300 ml Methanol wird auf eine Temperatur von 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer kalten Lösung von 81,9 g (0,51 Mol) Brom in 105 ml mit Natriumbromid gesättigten Methanols versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird noch 1 h lang bei einer Temperatur von 0°C gerührt, dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und schließlich in 2 l kaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird nun mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird in heißem Methanol gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Die hierbei erhaltene Lösung wird mit Wasser verdünnt und bei einer Temperatur von 4°C zur Kristallisation gebracht. Hierbei erhält man in 76,5%iger Ausbeute 78 g 2-(2-Amino-5-thiocyanobenzoyl)pyridin eines Fp. von 103,5° bis 105°C. Die analysenreine Probe besitzt einen Fp. von 102° bis 103,5°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C[tief]13H[tief]9N[tief]3OS ergibt folgende Werte: berechnet: C 60,92 H 3,56 N 16,46 S 12,56
gefunden: C 61,02 H 3,81 N 16,46 S 12,57.
Herstellungsbeispiel 6
2-(2-Amino-5-methylthiobenzoyl)pyridin:
Eine Suspension von 0,5 g (0,002 Mol) 2-(2-Amino-5-thiocyanobenzoyl)pyridin in 5 ml Äthanol wird auf eine Temperatur von 50°C erwärmt und abwechselnd in Anteilen mit 0,56 g (0,0032 Mol) Natriumhydrosulfit und 3,3 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs erhöht sich auf 80°C. Dann wird es auf 40°C abgekühlt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 0,36 g (0,0028 Mol) Dimethylsulfat versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Äthanols im Vakuum eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der hierbei erhaltene Extrakt wird mit Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingeengt. Der ölige Verdampfungsrückstand wird über 100 g Silikagel mit Mischungen aus Methylenchlorid, Aceton und einem handelsüblichen Hexangemisch chromatographiert, wobei 0,25 g 2-(2-Amino-5-methylthiobenzoyl)pyridin in Form eines Öls erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 7
7-Methylthio-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on:
Eine gerührte Lösung von 2-[2-Amino-5-(methylthio)-benzoyl]- pyridin (0,0249 Mol) in 250 ml Essigsäure wird 5 min lang mit 5,02 g Bromacetylbromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird sorgfältig mit etwa 150 ml flüssigen Ammoniaks behandelt. Nachdem das Ammoniak verdampfen gelassen worden war, wird der Rückstand mit Wasser gemischt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird zur Kristallisation gebracht, wobei man 7-Methylthio-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhält.
Herstellungsbeispiel 8
7-Methylthio-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion:
Eine gerührte Lösung von 7-Methylthio-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (0,0206 Mol) in 400 ml trockenem Pyridin wird mit 5,05 g Phosphorpentasulfid versetzt, unter Stickstoff 1 h lang auf eine Temperatur von 110° bis 120°C erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Das restliche Pyridin wird durch aufeinanderfolgende Zugabe von Xylol und Toluol zu dem Rückstand entfernt, wobei nach jeder Zugabe eingeengt wird. Der letztlich erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit verdünntem Natriumcarbonat gemischt und mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird zur Kristallisation gebracht, wobei man 7-Methylthio-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion erhält.
Herstellungsbeispiel 9
7-Methylthio-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-Hydrazin:
In der bei Herstellungsbeispiel 1 geschilderten Weise wird 7-Methylthio-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit Hydrazinhydrat in Methanol zu 7-Methylthio-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-Hydrazin umgesetzt.
Herstellungsbeispiel 10
8-Methylthio-1-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (I):
In der bei Herstellungsbeispiel 2 geschilderten Weise wird 7-Methylthio-5-(2-pyridyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl-Hydrazin mit Chloracetylchlorid in Essigsäure zu 8-Methylthio-1-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 1
8-Chlor-6-phenyl-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
Eine gerührte Lösung von 5,38 g N-Hydroxyphthalimid und 9,15 ml Triäthylamin in 100 ml Dimethylformamid wird mit 10,3 g 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-
[4,3-a][1,4]benzodiazepin versetzt und dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff 3 h und 35 min lang stehen gelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen, einige min gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser und Chloroform gewaschen und dann getrocknet, wobei 9,88 g 8-Chlor-6-phenyl-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin eines Fp. von 260° bis 261°C (unter Zersetzung) erhalten werden. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird mit Xylol gemischt und erneut im Vakuum zur Entfernung restlichen Dimethylformamids eingeengt. Der feste Verdampfungsrückstand wird mit Äthanol gemischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 3,02 g weiteres Produkt eines Fp. von 255° bis 255,5°C (unter Zersetzung) erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Chloroform besitzt die analysenreine Probe einen Fp. von 256,5° bis 257,5°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C[tief]25H[tief]16ClN[tief]5O[tief]3 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 63,90 H 3,43 N 14,90
gefunden: C 63,57 H 3,67 N 14,95.
Beispiel 2
1-[(Aminooxy)methyl]-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
Eine gerührte Suspension von 9,4 g (0,02 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-1[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin in 100 ml absoluten Äthanols wird mit 1,45 ml Hydrazinhydrat versetzt und 3 h lang unter Stickstoff bei einer Badtemperatur von 70°C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äthanol und Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt, worauf der Verdampfungsrückstand mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der hierbei angefallende Verdampfungsrückstand wird in Chloroform/Äthylacetat gelöst und durch einen kleinen Silikagelpfropfen filtriert. Das Filtrat wird aus Methanol/Äthylacetat zur Kristallisation gebracht, wobei 1-[(Aminooxy)methyl]-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in drei Chargen erhalten wird, nämlich 1,95 g eines Fp. von 190° bis 191,5°C, 0,89 g eines Fp. von 183° bis 186°C und 0,285 g eines Fp. von 183° bis 186°C. Die analysenreine Probe besitzt einen Fp. von 191° bis 192°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C[tief]17H[tief]14ClN[tief]5O ergibt folgende Werte:
berechnet: C 60,09 H 4,15 Cl 10,43 N 20,61
gefunden: C 59,54, H 4,16 Cl 10,45 N 20,51
C 59,90, H 4,45, N 20,44
Beispiel 3
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise werden N-Hydroxyphthalimid und Träthylamin in Dimethylacetamid mit 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-(chlormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 4
1-[(Aminooxy)methyl]-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 2 geschilderten Weise wird eine Lösung von Hydrazinhydrat in Äthanol bei einer Temperatur von 65°C mit 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 1-[(Aminooxy)methyl]-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 5
8-Fluor-6-phenyl-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise werden N-Hydroxyphthalimid und Triäthylamin in Dimethylacetamid mit 8-Fluor-6-phenyl-1-(chlormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Fluor-6-phenyl-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 6
1-[(Aminooxy)methyl]-8-fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 2 geschilderten Weise wird eine Lösung von Hydrazinhydrat in Äthanol bei einer Temperatur von 65°C mit 8-Fluor-1[(phthalimidooxy)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 1-[(Aminooxy)methyl]-8-fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 7
8-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise werden N-Hydroxyphthalimid und Triäthylamin in Dimethylacetamid mit 8-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-(chlormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 8
1-[(Aminooxy)methyl]-8-trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 2 geschilderten Weise wird eine Lösung von Hydrazinhydrat in Äthanol bei einer Temperatur von 65°C mit 8-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-[(phthalimidooxy)-methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 1-[(Aminooxy)methyl]-8-trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 9
8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise werden N-Hydroxyphthalimid und Triäthylamin in Dimethylacetamid mit 8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-1-(chlormethyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 10
1-[(Aminooxy)methyl]-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 2 geschilderten Weise wird eine Lösung von Hydrazinhydrat in Äthanol bei einer Temperatur von 65°C mit 8-Nitro-1-[(phthalimidooxy)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 1-[(Aminooxy)methyl]-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 11
8-Methylthio-6-phenyl-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise werden N-Hydroxyphthalimid und Triäthylamin in Dimethylformamid mit 8-
Methylthio-6-phenyl-1-(chlormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Methylthio-6-phenyl-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 12
1-[(Aminooxy)methyl]-8-methylthio-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 2 geschilderten Weise wird eine Lösung von Hydrazinhydrat in Äthanol bei einer Temperatur von 65°C mit 8-Methylthio-6-phenyl-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 1-[(Aminooxy)methyl]-8-methylthio-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 13
8-Brom-6-(2-pyridyl)-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise werden N-Hydroxyphthalimid und Triäthylamin in Dimethylacetamid mit 8-Brom-6-(2-pyridyl)-1-(chlormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Brom-6-(2-pyridyl)-1-[(phthalimidooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 14
1-[(Aminooxy)-methyl]-8-brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 2 geschilderten Weise wird eine Lösung von Hydrazinhydrat in Äthanol bei einer Temperatur von 65°C mit 8-Brom-1[(phthalimidoxy)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 1-[(Aminooxy)-methyl]-8-brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
In der im Beispiel 2 in Kombination mit Beispiel 1 geschilderten Weise lassen sich auch noch andere 6-Phenyl- bzw. 6-(2-Pyridyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine der Formel IIIA herstellen. Beispiele hierfür sind:
8-Brom-6-phenyl-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(o-Chlorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(o-Fluorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-phenyl-1-[(aminooxy)methyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-phenyl-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-Nitro-6-(o-fluorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(2-pyridyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-(2-pyridyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-(2-pyridyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Äthylthio-6-(2-pyridyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Propylthio-6-(o-chlorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Isopropylthio-6-(2,6-difluorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Methylthio-6-(o-chlorphenyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-Phenyl-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Methylthio-6-(2-pyridyl)-1-[(aminooxy)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
und dergleichen.
Beispiel 15
8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid, Hydrat:
Eine gerührte Lösung von 3,67 g (0,06 Mol) N,N-Dimethylhydroxylamin in 50 ml trockenen Dimethylformamids wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und mit einer 57%igen Mineralölsuspension von 0,84 g (0,02 Mol) Natriumhydrid versetzt. Bei einstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur bildet sich ein Niederschlag. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und mit 6,86 g (0,02 Mol) 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin versetzt. Nun wird das Reaktionsgemisch 2 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum eingeengt. Die letzten Spuren Dimethylformamid werden aus dem Verdampfungsrückstand durch aufeinanderfolgende Zugabe und Destillation von Xylol, Toluol und Benzol entfernt. Der letztlich erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Methanol auf 250 g Silikagel chromatographiert. Das hierbei erhaltene Produkt wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert und dann mit Aktivkohle behandelt, wobei 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid, Hydrat in drei Chargen erhalten wird, nämlich 3,377 g eines Fp. von 160,5° bis
162,5°C, 1,145 g eines Fp. von 160° bis 162°C und 0,785 g eines Fp. von 160° bis 162°C. Die analysenreine Probe besitzt einen Fp. von 157,5° bis 158,5°C (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C[tief]19H[tief]18ClN[tief]5O ergibt folgende Werte:
berechnet: C 62,04 H 4,93 Cl 9,64 N 19,04
gefunden: C 59,89 H 5,15 Cl 8,69, 9,35 N 18,77;
H[tief]2O 3,22. berechnet für 3,22% H[tief]2O: C 61,88 H 4,96 Cl 8,98,
9,66 H 19,39
Beispiel 16
8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid, Hydrat:
Eine gerührte eiskalte Lösung von 50 ml N,N-Diäthylhydroxylamin in 50 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit einer 57%igen Suspension von 1,39 g (0,033 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Nachdem das Gemisch 55 min lang bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wird es in einem Eisbad gekühlt und mit 10,3 g (0,03 Mol) 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 18 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in Eiswasser gegossen. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird mit Xylol gemischt und erneut im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird aus nassem Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid, Hydrat in zwei Chargen erhalten wird, nämlich einmal 5,91 g eines Fp. von 137,5° bis 139,5°C (unter Zersetzung) und das andere Mal 1,16 g eines Fp. von 135° bis 137,5°C . Die analysenreine Probe besitzt einen Fp. von 135° bis 137,5° (unter Zersetzung).
Die Elementaranalyse der Verbindung C[tief]21H[tief]26ClN[tief]5O[tief]3 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 58,40 H 6,07 Cl 8,21 N 16,22 H[tief]2O 8,34
gefunden: C 58,22 H 6,00 Cl 8,17 N 16,28 H[tief]2O 7,86.
Beispiel 17
8-Methylthio-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise wird 8-Methylthio-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem kalten Gemisch von N,N-Dimethylhydroxylamin und Natriumhydrid in Dimethylformamid zu 8-Methylthio-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt.
Beispiel 18
8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin mit einem kalten Gemisch aus N,N-Diäthylhydroxylamin und Natriumhydrid in Dimethylformamid zu 8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt.
Beispiel 19
8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 16 geschilderten Weise wird eine Lösung von N,N-Dimethylhydroxylamin in Dimethylformamid mit in Mineralöl suspendiertem Natriumhydrid behandelt, worauf dann die erhaltene Mischung mit 8-Chlor-1-(brommethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt wird.
Beispiel 20
8-Fluor-1-[(äthylmethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise wird 8-Fluor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem kalten Gemisch aus N-Äthyl-N-methylhydroxylamin und Natriumhydrid in Dimethylformamid zu 8-Fluor-1-[(äthylmethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt.
Beispiel 21
8-Fluor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 16 geschilderten Weise wird eine Lösung von N,N-Dimethylhydroxylamin in Dimethylformamid mit in Mineralöl suspendiertem Natriumhydrid behandelt, worauf die erhaltene Mischung mit 8-Fluor-1-(brommethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Fluor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt wird.
Beispiel 22
8-Trifluormethyl-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise wird 8-Trifluormethyl-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem kalten Gemisch aus N,N-Diäthylhydroxylamin und Natriumhydrid in Dimethylformamid zu 8-Trifluormethyl-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt.
Beispiel 23
8-Nitro-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 16 geschilderten Weise wird eine Lösung von N,N-Dimethylhydroxylamin in Dimethylformamid mit in
Mineralöl suspendiertem Natriumhydrid behandelt, worauf die erhaltene Mischung mit 8-Nitro-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Nitro-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt wird.
Beispiel 24
8-Nitro-1-[(dipropylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem kalten Gemisch aus N,N-Dipropylhydroxylamin und Natriumhydrid in Dimethylformamid zu 8-Nitro-1-[(dipropylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt.
Beispiel 25
8-Nitro-1-[(diisopropylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 16 geschilderten Weise wird eine Lösung von N,N-Diisopropylhydroxylamin in Dimethylformamid mit in Mineralöl suspendiertem Natriumhydrid behandelt, worauf die erhaltene Mischung mit 8-Nitro-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Nitro-1-[(diisopropylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt wird.
Beispiel 26
8-Brom-1-[(diäthylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise wird 8-Brom-1-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem kalten Gemisch aus N,N-Diäthylhydroxylamin und Natriumhydrid in Dimethylformamid zu 8-Brom-1-[(diäthylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt.
Beispiel 27
8-Brom-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 16 geschilderten Weise wird eine Lösung von N,N-Dimethylhydroxylamin in Dimethylformamid mit in Mineralöl suspendiertem Natriumhydrid behandelt, worauf die erhaltene Mischung mit 8-Brom-1(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Brom-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt wird.
Beispiel 28
8-Brom-1-[(diäthylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise wird 8-Brom-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- benzodiazepin mit einem kalten Gemisch aus N,N-Diäthylhydroxylamin und Natriumhydrid in Dimethylformamid zu 8-Brom-1-[(diäthylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt.
Beispiel 29
8-Brom-1-[(methylpropylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid:
In der im Beispiel 16 geschilderten Weise wird eine Lösung von N-Methyl-N-propylhydroxylamin in Dimethylformamid mit in einem Mineralöl suspendiertem Natriumhydrid behandelt, worauf die erhaltene Mischung mit 8-Chlor-1(brommethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Brom-1-[(methylpropylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid umgesetzt wird.
Beispiel 30
8-Brom-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 16 geschilderten Weise wird eine Lösung von N-Methylhydroxylamin in Dimethylformamid mit in Mineralöl suspendiertem Natriumhydrid behandelt, worauf die erhaltene Mischung mit 8-Brom-1-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Brom-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt wird.
Beispiel 31
8-Chlor-1-[(hydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem kalten Gemisch aus Hydroxylamin und Natriumhydrid in Dimethylformamid zu 8-Chlor-1-[(hydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 32
8-Brom-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 16 geschilderten Weise wird eine Lösung von N-Äthylhydroxylamin in Dimethylformamid mit in Mineralöl suspendiertem Natriumhydrid behandelt, worauf die erhaltene Mischung mit 8-Brom-1-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin zu 8-Brom-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt wird.
Beispiel 33
8-Chlor-1-[(hydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- benzodiazepin mit einem kalten Gemisch aus Hydroxylamin und Natriumhydrid in Dimethylformamid zu 8-Chlor-1-[(hydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umgesetzt.
In der in den Beispielen 15 bis 29 geschilderten Weise lassen sich auch noch andere 1-[(Dialkylamino)methyl]-6-phenyl- oder -6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxide herstellen. Beispiele hierfür sind:
8-Brom-6-(2,6-difluorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(methyläthylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
6-(o-Chlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
6-(o-Fluorphenyl)-1-[(methylisopropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Nitro-6-phenyl-1-[(dimethylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[(äthylpropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-[(diäthylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Fluor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(methyläthylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Fluor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
7-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(dipropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
9-Brom-6-phenyl-1-[(dipropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
10-Nitro-6-(o-fluorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
9-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-[(diisopropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-[(methylpropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Fluor-6-(2-pyridyl)-1-[(methylisopropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-[(dipropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Trifluormethyl-6-(2-pyridyl)-1-[(diisopropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
7-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-[(dipropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
9-Brom-6-(2-pyridyl)-1-[(diisopropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
10-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-[(diisopropylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Äthylthio-6-(2-pyridyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Propylthio-6-(o-chlorphenyl)-1-[(diäthylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Isopropylthio-6-(2,6-difluorphenyl)-1-[(methyläthylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
1-[(Dimethylamino)methyl]6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid;
8-Methylthio-6-(2-pyridyl)-1-[(diäthylamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid.
In der in den Beispielen 30 bis 33 geschilderten Weise lassen sich auch noch andere 1-[(Hydroxyamino)methyl]-6-phenyl- oder -6-(2-pyridyl)4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine herstellen. Beispiele hierfür sind:
8-Brom-6-(2,6-difluorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-[(hydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
1-[(Methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(o-Fluorphenyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-phenyl-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[(isopropylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-[(hydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-phenyl-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-Nitro-6-(o-fluorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-[(isopropylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(2-Pyridyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Brom-6-(2-pyridyl)-1-[(isopropylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-(2-pyridyl)-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(2-pyridyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(2-pyridyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-[(isopropylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-(2-pyridyl)-1-[(hydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Methylthio-6-phenyl-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Äthylthio-6-(o-chlorphenyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Propylthio-6-(2-pyridyl)-1-[(hydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
und dergleichen.
Beispiel 34
8-Chlor-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Chlor-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
4,0 g 8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid, Hydrat wird in einem Ölbad unter vermindertem Druck (23 mm Hg-Säule) erwärmt. Die Temperatur des Ölbads wird während 21 min von 112°C auf 151°C erhöht und weitere 22 min bei 143° bis 151°C gehalten. Während dieser Zeit schmilzt der Feststoff unter Blasenbildung auf. Die bernsteinfarbene Schmelze wird abgekühlt und mit 3% Methanol/97% Chloroform auf 200 g Silikagel chromatographiert. Die erste aus der Säule eluierte Verbindung wird aus Äthylacetat/Hexanen zur Kristallisation gebracht, wobei 1,89 g 8-Chlor-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin eines Fp. von 136° bis 138,5°C erhalten werden. Die analysenreine Probe besitzt einen Fp. von 136° bis 139°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C[tief]21H[tief]22ClN[tief]5O ergibt folgende Werte:
berechnet: C 63,71 H 5,60 Cl 8,95 N 17,69
gefunden: C 64,01 H 5,91 Cl 8,89 N 17,62.
Die zweite aus der Säule eluierte Verbindung wird aus feuchtem Äthylacetat/Hexanen kristallisiert, wobei 8-Chlor-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in drei Chargen erhalten wird, nämlich 0,627 g eines Fp. von 154,5° bis 157°C, 0,387 g eines Fp. von 152° bis 153,5°C und 0,141 g eines Fp. von 150° bis 153,5°C. Die aus Äthylacetat/Hexanen und nochmals aus Methanol/Äthylacetat umkristallisierte analysenreine Probe besitzt einen Fp. von 199° bis 200,5°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C[tief]19H[tief]18ClN[tief]5O ergibt folgende Werte:
berechnet: C 62,04 H 4,93 Cl 9,64 N 19,04
gefunden: C 61,95 H 5,20 Cl 9,51 N 18,86.
Beispiel 35
8-Chlor-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Chlor-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 34 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid durch Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 140° bis 155°C in 8-Chlor-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Chlor-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin überführt. Die beiden Verbindungen werden in der im Beispiel 34 geschilderten Weise voneinander chromatographisch getrennt.
Beispiel 36
8-Fluor-1-{[(äthylmethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Fluor-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 34 geschilderten Weise wird 8-Fluor-1-[(äthylmethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid durch Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 140° bis 155°C in 8-Fluor-1-{[(äthylmethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Fluor-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin überführt. Die beiden Verbindungen werden in der im Beispiel 34 geschilderten Weise voneinander chromatographisch getrennt.
Beispiel 37
8-Trifluormethyl-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Trifluormethyl-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 34 geschilderten Weise wird 8-Trifluormethyl-1-[(diäthylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid durch Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 140° bis 155°C in 8-Trifluormethyl-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Trifluormethyl-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin überführt. Die beiden Verbindungen werden in der im Beispiel 34 geschilderten Weise voneinander chromatographisch getrennt.
Beispiel 38
8-Nitro-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-
4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Nitro-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 34 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-[(diäthylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid durch Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 140° bis 155°C in 8-Nitro-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Nitro-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin überführt. Die beiden Verbindungen werden in der im Beispiel 34 geschilderten Weise voneinander chromatographisch getrennt.
Beispiel 39
8-Brom-1-{[(äthylmethylamino)oxy]methyl}-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Brom-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 34 geschilderten Weise wird 8-Brom-1-[(äthylmethylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid durch Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 140° bis 155°C in 8-Brom-1-{[(äthylmethylamino)oxy]methyl}-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Brom-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin überführt. Die beiden Verbindungen werden in der im Beispiel 34 geschilderten Weise voneinander chromatographisch getrennt.
Beispiel 40
8-Chlor-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Chlor-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 34 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-[(dipropylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid durch Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 140° bis 155°C in 8-Chlor-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Chlor-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin überführt. Die beiden Verbindungen werden in der im Beispiel 34 geschilderten Weise voneinander chromatographisch getrennt.
Beispiel 41
8-Chlor-1-{[(isopropylmethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Chlor-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 34 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-[(isopropylmethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid durch Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 140° bis 155°C in 8-Chlor-1-{[(isopropylmethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Chlor-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodia- zepin überführt. Die beiden Verbindungen werden in der im Beispiel 34 geschilderten Weise voneinander chromatographisch getrennt.
Beispiel 42
8-Brom-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Brom-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 34 geschilderten Weise wird 8-Brom-1-[(dipropylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid durch Wärmebehandlung bei einer Temperatur von 140° bis 155°C in 8-Brom-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8-Brom-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin überführt. Die beiden Verbindungen werden in der im Beispiel 34 geschilderten Weise voneinander chromatographisch getrennt.
In der in den Beispielen 34 bis 42 geschilderten Weise lassen sich auch noch andere 6-Phenyl- oder 6-(2-Pyridyl)-1-{[(dialkylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine der Formel IIIB herstellen und isolieren. Beispiele hierfür sind:
8-Brom-6-phenyl-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-1-{[(äthylmethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(o-Chlorphenyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(o-Fluorphenyl)-1-{[(äthylmethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-phenyl-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(äthylmethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-chlorphenyl) -1-{[(äthylpropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-fluorphenyl)-1-{[(äthylisopropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-phenyl-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-Nitro-6-(o-fluorphenyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(2-pyridyl)-1-{[(äthylmethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-(2-pyridyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-{[(äthylmethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-(2-pyridyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Brom-6-phenyl-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-1-{[(äthylpropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-{[(methylpropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(o-Chlorphenyl)-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-phenyl-1-{[(methylpropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(äthylpropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-fluorphenyl)-1-{[(methylpropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-Nitro-6-(o-fluorphenyl)-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(2-pyridyl)-1-{[(methylpropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-{[(äthylpropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-(2-pyridyl)-1-{[(dipropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Methylthio-6-phenyl-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Methylthio-6-(2-pyridyl)-1-{[(äthylmethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Äthylthio-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Propylthio-6-phenyl-1-{[(methylpropylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Methylthio-6-(2-pyridyl)-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
und dergleichen.
In der in den Beispielen 32 bis 40 geschilderten Weise lassen sich auch noch andere 6-Phenyl- oder 6-(2-Pyridyl)-1-[(alkylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine der Formel V herstellen. Beispiele hierfür sind:
8-Brom-6-phenyl-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(o-Chlorphenyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(o-Fluorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-phenyl-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-phenyl-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-Nitro-6-(o-fluorphenyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(2-pyridyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-(2-pyridyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-(2-pyridyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Brom-6-phenyl-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(o-Fluorphenyl)-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-phenyl-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(isopropylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-fluorphenyl)-1-[(isopropylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-[(isopropylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-[(isopropylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-[(isopropylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Methylthio-6-phenyl-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Äthylthio-6-(o-chlorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Propylthio-6-(2-pyridyl)-1-[(propylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Isopropylthio-6-(o-fluorphenyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Methylthio-6-(o-chlorphenyl)-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
1-[(Äthylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Methylthio-6-(2-pyridyl)-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
und dergleichen.
Beispiel 43
8-Chlor-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
0,4 g 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid, Hydrat werden unter vermindertem Druck (34 mm Hg-Säule) 8 min lang auf eine Temperatur von 151° bis 161°C erhitzt. Während dieser Zeit schmilzt der Feststoff unter Blasenbildung auf. Die abgekühlte Schmelze wird mit 3% Methanol/97% Chloroform auf 50 g Silikagel chromatographiert. Das hierbei erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat/Hexanen zur Kristallisation gebracht, wobei 8-Chlor-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in zwei Chargen erhalten wird, nämlich 0,236 g eines Fp. von 175,5° bis 176,5°C und 0,030 g eines Fp. von 174°C. Die analysenreine Probe besitzt einen Fp. von 175°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]19H[tief]18ClN[tief]5O ergibt folgende Werte:
berechnet: C 62,04 H 4,93 Cl 9,64 N 19,04
gefunden: C 62,20 H 5,06 Cl 9,55 N 19,17.
Beispiel 44
8-Chlor-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid auf eine Temperatur von 160°C erhitzt, wobei 8-Chlor-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Beispiel 45
8-Fluor-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise wird 8-Fluor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid auf eine Temperatur von 160°C erhitzt, wobei 8-Fluor-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Beispiel 46
8-Trifluormethyl-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise wird 8-Trifluormethyl-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid auf eine Temperatur von 160°C erhitzt, wobei 8-Trifluormethyl-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Beispiel 47
8-Nitro-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid auf eine Temperatur von 160°C erhitzt, wobei 8-Nitro-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Beispiel 48
8-Brom-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der im Beispiel 43 geschilderten Weise wird 8-Brom-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin, N[hoch]1-Oxid auf eine Temperatur von 160°C erhitzt, wobei 8-Brom-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
In der in den Beispielen 43 bis 48 in Verbindung mit Beispiel 15 geschilderten Weise lassen sich auch noch andere 6-Phenyl- oder 6-(2-Pyridyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine der Formel IIIB herstellen. Beispiele hierfür sind:
8-Methylthio-6-phenyl-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Äthylthio-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Propylthio-6-(2-pyridyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Isopropylthio-6-(o-fluorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Methylthio-6-(2-pyridyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Brom-6-phenyl-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
6-(o-Fluorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-phenyl-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-phenyl-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(o-fluorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-phenyl-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-Nitro-6-(o-fluorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-6-(2-pyridyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-6-(2-pyridyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Nitro-6-(2-pyridyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-6-(2-pyridyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-Chlor-6-(2-pyridyl)-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
und dergleichen.
Beispiel 49
0-[(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim:
Ein gerührtes Gemisch aus 3,40 g (0,01 Mol) 8-Chlor-1-[(aminooxy)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,6 g (0,01 Mol) Essigsäure, 5 ml 37%igen wässrigen Formaldehyds und 30 ml absoluten Äthanols wird 1 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird mit Wasser gemischt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der hierbei erhaltene Extrakt wird mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0-[(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim eines Fp. von 208,5° bis 210°C erhalten wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C[tief]18H[tief]14ClN[tief]5O ergibt folgende Werte: berechnet: C 61,46 H 4,01 Cl 10,08 N 19,91
gefunden: C 61,56 H 4,04 Cl 9,98 N 19,97.
Beispiel 50
0-[(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim:
Ein gerührtes Gemisch von 3,40 g (0,01 Mol) 8-Chlor-1-[(aminooxy)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,6 g (0,01 Mol) Essigsäure, 3 ml Aceton und 30 ml absoluten Äthanols wird unter Stickstoff 1 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird mit Wasser gemischt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der hierbei erhaltene Extrakt wird mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird aus Äthylacetat/Hexanen umkristallisiert, wobei 0-[(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim eines Fp. von 168,5° bis 170°C erhalten wird.
Die Elementaranalyse der Verbindung C[tief]20H[tief]18ClN[tief]5O ergibt folgende Werte:
berechnet: C 63,24 H 4,78 Cl 9,33 N 18,44
gefunden: C 62,74 H 4,81 Cl 9,44 N 18,51.
Beispiel 51
0-[(8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise werden 8-Chlor-1-[(aminooxy)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Essigsäure, Formalin und Äthanol zu 0-[(8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim umgesetzt.
Beispiel 52
0-[(8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim:
In der im Beispiel 50 geschilderten Weise werden 8-Chlor-1-[(aminooxy)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Essigsäure, Aceton und Äthanol zu 0-[(8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim umgesetzt.
Beispiel 53
0-[(8-Fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]propionaldehydoxim:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise werden 8-Fluor-1-[(aminooxy)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Essigsäure, Propionaldehyd (anstelle des Formaldehyds im Beispiel 49) und Äthanol zu 0-[(8-Fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]propionaldehydoxim umgesetzt.
Beispiel 54
0-[(8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]methyläthylketonoxim:
In der im Beispiel 50 geschilderten Weise werden 8-Nitro-1-[(aminooxy)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Essigsäure, Methyläthylketon (anstelle des Acetons im Beispiel 50) und Äthanol zu 0-[(8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]methyläthylketonoxim umgesetzt.
Beispiel 55
0-[(8-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise werden 8-Trifluormethyl-1-[(aminooxy)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Essigsäure, Formalin und Äthanol zu 0-[(8-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim umgesetzt.
Beispiel 56
0-[(8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim:
In der im Beispiel 49 geschilderten Weise werden 8-Brom-1-[(aminooxy)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- benzodiazepin, Essigsäure, Formalin und Äthanol zu 0-[(8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim umgesetzt.
Beispiel 57
0-[(8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim:
In der im Beispiel 50 geschilderten Weise werden 8-Brom-1-[(aminooxy)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin, Essigsäure, Aceton und Äthanol zu 0-[(8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim umgesetzt.
Beispiel 58
0-{[8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl]methyl}methyläthylketonoxim:
In der im Beispiel 50 geschilderten Weise werden 8-Brom-1-[(aminooxy)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin, Essigsäure, Methyläthylketon und Äthanol zu 0-{[8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl]methyl}methyläthylketonoxim umgesetzt.
In der in den vorhergehenden Beispielen 47 bis 58 beschriebenen Weise lassen sich auch andere Schiff´sche Basen von Verbindungen der Formel IIIA hergestellen. Beispiele hierfür sind:
0-[(8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim;
0-{[8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-[(8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim;
0-{[8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-[(8-Trifluormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim;
0-[(8-Fluor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim;
0-{[8-Fluor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[7-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-[(9-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim;
0-{[10-Nitro-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[9-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[8-Chlor-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[8-Fluor-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[8-Nitro-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[8-Trifluormethyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[7-Nitro-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[9-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[10-Chlor-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-[(8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim;
0-{[8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[6-(o-Fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-[(8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim;
0-{[8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-[(8-Trifluormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim;
0-{[8-Fluor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[8-Fluor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[7-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{(9-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[10-Nitro-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[9-Trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[8-Chlor-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[8-Fluor-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[8-Nitro-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[8-Trifluormethyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[7-Nitro-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-[(9-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim;
0-[(10-Chlor-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim;
0-[(8-Methylthio-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim;
0-{[8-Äthylthio-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}formaldehydoxim;
0-{[8-Propylthio-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-{[8-Isopropylthio-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl}acetonoxim;
0-[(6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]formaldehydoxim;
und dergleichen.
Beispiel 59
8-Chlor-1-{[(methylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
Eine gerührte Lösung von 8-Chlor-1-[(aminooxy)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (0,02 Mol) in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt und dann nach und nach mit einer 57%igen Mineralölsuspension von 0,84 g (0,02 Mol) Natriumhydrid und Methyljodid (0,02 Mol) behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und dann 18 h lang stehen gelassen. Schließlich wird es im Vakuum eingeengt. Der Verdampfungssrückstand wird mit Methanol auf Silikagel chromatographiert, wobei 8-Chlor-1-{[(methylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
In der im Beispiel 59 geschilderten Weise, jedoch unter Ersatz des 8-Chlor-1-[(aminooxy)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepins durch andere 1-[(Aminooxy)methyl]-6-phenyl- oder -6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine und des Methyljodids durch andere Alkylhalogenide lassen sich andere 1-{[(Monoalkylamino)oxy]methyl}-6-phenyl- oder -6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine der Formel III herstellen.
Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln III, IV, V, VA und VI lassen sich in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der jeweiligen Formel mit einer bestimmten pharmakologisch akzeptablen Säure, herstellen und ebenfalls in üblicher bekannter Weise isolieren. Pharmazeutisch akzeptable Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Äthanol, Methanol, oder Äthylacetat. Die Salze lassen sich durch Kristallisieren, Fällen oder Verdampfen des Lösungsmittels rein darstellen. Diese Salze eigenen sich in gleicher Weise wie die freie Base.

Claims (50)

1. Benzodiazepine der Formel: worin bedeuten:
R´[tief]o und R´´[tief]o jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
2. Benzodiazepine nach Anspruch 1 der Formel: worin bedeuten:
R´´´[tief]o ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
3. Benzodiazepin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´´´[tief]o für ein Wasserstoffatom steht, R[tief]1 ein Bromatom darstellt und R[tief]2 einen 2-Pyridylrest bedeutet, nämlich 8-Brom-1[(aminooxy)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
4. Benzodiazepin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´´´[tief]0 für einen Methylrest steht, R[tief]1 ein Bromatom darstellt und R[tief]2 einen 2-Pyridylrest bedeutet, nämlich 8-Brom-1{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
5. Benzodiazepin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´´´[tief]0 für einen Äthylrest steht, R[tief]1 ein Bromatom darstellt und R[tief]2 einen 2-Pyridylrest bedeutet, nämlich 8-Brom-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
6. Benzodiazepine nach Anspruch 2 der Formel:
worin bedeuten:
R´´´[tief]o ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest;
R´[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethylrest und
R[tief]3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom.
7. Benzodiazepin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´´´[tief]o und R[tief]3 Wasserstoffatome darstellen und R´[tief]1 für ein Chloratom steht, nämlich 8-Chlor-1-[(aminooxy)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
8. Benzodiazepin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´´´[tief]o für ein Wasserstoffatom steht und R´[tief]1 und R[tief]3 Chloratome darstellen, nämlich 8-Chlor-1-[(aminooxy)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
9. Benzodiazepin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´´´[tief]o für einen Methylrest steht, R´[tief]1 ein Chloratom darstellt und R[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, nämlich 8-Chlor-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin.
10. Benzodiazepin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´´´[tief]o für einen Methylrest steht und R´[tief]1 und R[tief]3 Chloratome dar- stellen, nämlich 8-Chlor-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine.
11. Benzodiazepin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´´´[tief]o für einen Methylrest steht, R´[tief]1 ein Fluoratom darstellt und R[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, nämlich 8-Fluor-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
12. Benzodiazepin nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´´´[tief]o für einen Äthylrest steht, R´[tief]1 ein Chloratom darstellt und R[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeutet, nämlich 8-Chlor-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
13. Benzodiazepine der Formel: worin bedeuten:
R´ und R´´ Alkylreste mit jeweils 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
14. Benzodiazepine nach Anspruch 13 der Formel: worin bedeuten:
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest und
R[tief]4 einen Methyl- oder Äthylrest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
15. Benzodiazepin nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R[tief]4 für einen Methylrest steht, R[tief]1 ein Bromatom darstellt und R[tief]2 einen 2-Pyridylrest bedeutet, nämlich 8-Brom-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-N[hoch]1-oxid.
16. Benzodiazepine nach Anspruch 14 der Formel: worin bedeuten:
R´[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethylrest;
R[tief]3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
R[tief]4 einen Methyl- oder Äthylrest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
17. Benzodiazepin nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´[tief]1 für ein Chloratom steht, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt und R[tief]4 einen Methylrest bedeutet, nämlich 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-N[hoch]1-oxid.
18. Benzodiazepin nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´[tief]1 und R[tief]3 für Chloratome stehen und R[tief]4 einen Methylrest darstellt, nämlich 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-N[hoch]1-oxid.
19. Benzodiazepin nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´[tief]1 für ein Fluoratom steht, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt und R[tief]4 einen Methylrest bedeutet, nämlich 8-Fluor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-N[hoch]1-oxid.
20. Benzodiazepin nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´[tief]1 für ein Chloratom steht, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt und R[tief]4 einen Äthylrest bedeutet, nämlich 8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-N[hoch]1-oxid.
21. Benzodiazepine der Formel: worin bedeuten:
R[tief]o ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
22. Benzodiazepine nach Anspruch 21 der Formel: worin bedeuten:
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil;
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest und
R[tief]4 einen Methyl- oder Äthylrest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
23. Benzodiazepin nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R[tief]1 für ein Bromatom steht, R[tief]2 einen 2-Pyrdiylrest darstellt und R[tief]4 einen Äthylrest bedeutet, nämlich 8-Brom-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
24. Benzodiazepine nach Anspruch 22 der Formel: worin bedeuten:
R´[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethylrest;
R[tief]3 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
R[tief]4 einen Methyl- oder Äthylrest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
25. Benzodiazepin nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´[tief]1 für ein Chloratom steht, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt und R[tief]4 einen Äthylrest bedeutet, nämlich 8-Chlor-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
26. Benzodiazepin nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´[tief]1 und R[tief]3 für Chloratome stehen und R[tief]4 einen Äthylrest bedeutet, nämlich 8-Chlor-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
27. Benzodiazepin nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´[tief]1 für ein Fluoratom steht, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt und R[tief]4 einen Äthylrest bedeutet, nämlich 8-Fluor-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
28. Benzodiazepin nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R´[tief]1 für ein Chloratom steht, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt und R[tief]4 einen Methylrest bedeutet, nämlich 8-Chlor-1-[(methylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
29. Benzodiazepine der Formel:
worin bedeuten:
R[tief]5 und R[tief]6 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
30. Benzodiazepin nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R[tief]5 und R[tief]6 für Wasserstoffatome stehen, R[tief]1 ein Bromatom in 8-Stellung darstellt und R[tief]2 einen 2-Pyridylrest bedeutet, nämlich O-{[8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl]methyl}formaldehydoxim.
31. Benzodiazepin nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R[tief]5 und R[tief]6 für einen Methylrest stehen, R[tief]1 ein Bromatom in 8-Stellung darstellt und R[tief]2 einen 2-Pyridylrest bedeutet, nämlich O-{[8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl]methyl}acetonoxim.
32. Benzodiazepin nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R[tief]5 und R[tief]6 für Wasserstoffatome stehen, R[tief]1 ein Chloratom in 8-Stel- lung darstellt und R[tief]2 einen Phenylrest bedeutet, nämlich 0-[(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl]methyl]formaldehydoxim.
33. Benzodiazepin nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R[tief]5 und R[tief]6 für Wasserstoffatome stehen, R[tief]1 ein Chloratom in 8-Stellung darstellt und R[tief]2 einen o-Chlorphenylrest bedeutet, nämlich 0-[8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl]methyl]formaldehydoxim.
34. Benzodiazepin nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R[tief]5 für ein Wasserstoffatom steht, R[tief]6 einen Äthylrest darstellt, R[tief]1 ein Fluoratom in 8-Stellung bedeutet und R[tief]2 für einen Phenylrest steht, nämlich 0-[8-Fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl]methyl]propionaldehydoxim.
35. Benzodiazepin nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R[tief]5 und R[tief]6 für Methylreste stehen, R[tief]1 ein Chloratom in 8-Stellung darstellt und R[tief]2 einen Phenylrest bedeutet, nämlich 0-[(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim.
36. Benzodiazepin nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass es der angegebenen Formel entspricht, worin R[tief]5 und R[tief]6 für Methylreste stehen, R[tief]1 ein Chloratom in 8-Stellung darstellt und R[tief]2 einen o-Chlorphenylrest bedeutet, nämlich 0-[(8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)methyl]acetonoxim.
37. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel: worin bedeuten:
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
worin X für ein Chlor- oder Bromatom steht und R[tief]1 und R[tief]2 die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer tertiären Aminbase bei einer Temperatur von 0° bis 100°C mit N-Hydroxyphthalimid zu einer Verbindung der Formel: worin R[tief]1 und R[tief]2 die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die Verbindung der Formel II bei einer Temperatur von 25° bis 100°C mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel IIIA umsetzt.
38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäre Aminbase Triäthylamin verwendet.
39. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I verwendet, in der R[tief]1 für ein Chloratom in 8-Stellung steht und R[tief]2 einen Phenylrest bedeutet.
40. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I verwendet, in der R[tief]1 für ein Chloratom in 8-Stellung steht und R[tief]2 einen o-Chlorphenylrest bedeutet.
41. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel I verwendet, in der R[tief]1 für ein Bromatom in 8-Stellung steht und R[tief]2 einen 2-Pyridylrest bedeutet.
42. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel: worin bedeuten:
R´ und R´´ Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: worin X für ein Chlor- oder Bromatom steht und R[tief]1 und R[tief]2 die angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur von 25° bis 100°C mit einem N,N-Dialkylhydroxyamin der Formel: worin R´ und R´´ die angegebene Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt.
43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich ein Alkalimetallhydrid, -hydroxid, -carbonat und -alkoxid mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen verwendet.
44. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel:
und, sofern R´ und/oder R´´ 2 oder 3 Kohlenstoffatome aufweist (aufweisen), worin bedeuten:
R´ und R´´ Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;
R´´´ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, sofern R´ und R´´ 2 oder 3 Kohlenstoffatome aufweisen;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 140° und 200°C zu einer Verbindung der Formeln IIIB und V, in denen R´ oder R´´ 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten, oder lediglich zu einer Verbindung der Formel IIIB, worin R´ und R´´ Methylreste darstellen, umsetzt.
45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-N[hoch]1-oxid (Verbindung der Formel IV) zu 8-Chlor-1-{[(dimethylamino)oxy]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolobenzodiazepin umsetzt.
46. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl[4,3-a][1,4]benzodiazepin-N[hoch]1-oxid (Verbindung der Formel IV) zu 8-Chlor-1-{[(diäthylamino)oxy]methyl}6-phenyl-4H-s-triazolobenzodiazepin und 8-Chlor-1-[(äthylhydroxyamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin umsetzt.
47. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel: worin bedeuten:
R[tief]o ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Nitro- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: worin R[tief]1 und R[tief]2 die angegebene Bedeutung besitzen und X für ein Chlor- oder Bromatom steht, in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von 25° bis 100°C mit einem Hydroxyamin der Formel R[tief]oNH-OH, worin R[tief]o die angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel VA umsetzt.
48. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel:
worin bedeuten:
R[tief]5 und R[tief]6 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;
R[tief]1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und
R[tief]2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: worin R[tief]1 und R[tief]2 die angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur von 0° bis etwa 100°C mit einem Aldehyd mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen oder einem Keton mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt.
49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-1-[(aminooxy)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Formaldehyd zu 0-[(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)-methyl]formaldehydoxim umsetzt.
50. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-1-[(aminooxy)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Aceton zu 0-[(8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-yl)-methyl]acetonoxim umsetzt.
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