DE2509456A1 - 1-piperazino-6-phenyl-4h-s- triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, ein verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel - Google Patents
1-piperazino-6-phenyl-4h-s- triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, ein verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die in den Ansprüchen beschriebenen Gegenstände.
Die neuen Verbindungen der Formel II und das Verfahren zu ihrer Herstellung können wie folgt dargestellt werden:
wobei in obigen Formeln R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den kleines Beta-Hydroxyäthylrest, R[tief]1 Wasserstoff oder einen Alkylrest gemäß vorstehender Definition und R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff, Alkyl gemäß vorstehender Definition, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe oder den Trifluormethylrest darstellen.
Die Erfindung betrifft ferner die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II.
Bevorzugte Produkte sind solche der Formel IIA
IIA
worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den kleines Beta-Hydroxyäthylrest, R'[tief]2 und R'[tief]3 Wasserstoff, Fluor oder Chlor und R'[tief]4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Nitrogruppe oder den Trifluormethylrest darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
Am meisten bevorzugt sind Produkte der Formel IIB
IIB
worin R' den Methyl- oder kleines Beta-Hydroxyäthylrest, R'[tief]2 Wasserstoff, Chlor oder Fluor und R''[tief]3 Wasserstoff, Fluor darstellen, und deren pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel I
I
worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Überschuß eines Piperazins der Formel
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, 6 bis 24 Stunden auf 100 bis 150° C erhitzt, wobei man die Verbindung der Formel II erhält.
Zu den bevorzugten niederen Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gehören der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest.
Die neuen Verbindungen der Formel II einschließlich IIA und IIB und ihre Säureadditionssalze besitzen sedierende, Tranquilizer- und antidepressive Wirkung bei Säugetieren und Vögeln.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln II, IIA und IIB sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate und dergleichen, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Überschuß der jeweiligen pharmakologisch zulässigen Säure erhalten werden.
Die sedierende Wirkung der neuen Verbindungen der Formel II wurde durch folgende Tests an Mäusen festgestellt:
Kamintest: [Med. Exp. 4, 145 (1961)]
Dieser Test ermittelt die Fähigkeit der Mäuse, innerhalb 30 Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelang dies 50% der Mäuse nicht.
Schalentest:
Aus Petri-Schalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Mäuse in kurzer Zeit heraus. Verbleibt eine Maus mehr als 3 Minuten in der Schale, so liegt ein Hinweis auf Tranquilisierung vor. Die ED[tief]50 ist die Dosis der Testverbindung, bei welcher 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.
Podest-Test:
Unbehandelte Mäuse verlassen das Podest innerhalb weniger als 1 Minute und klettern auf den Boden des Mäusekäfigs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest.
Nikotin-Antagonismus:
In einer Sechsergruppe wird Mäusen die Testverbindung injiziert. 30 Minuten später wird diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsalicylat in einer Menge von 2 mg/kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstimulierung, das heißt (1) aufeinanderfolgende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Extensor-Anfällen, gefolgt von (3) dem Tod.
Außerdem potenzierten die neuen Verbindungen die lethale Wirkung von Yohimbin-antagonisierter Oxotremorin-Hypothermie, ferner potenzieren sie das Nagen nach Apomorphingabe; sämtliche dieser Tests sind als Maß der antidepressiven Wirkung bekannt.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Tranquilisierung, zur Sedierung, zur Behandlung von Angstzuständen und als Anti-
depressiva für Säugetiere und Vögel.
Als pharmazeutische Zubereitungsformen eignen sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen solche zur parenteralen, oralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Als Träger oder Beschichtungsmassen können geeignete Verdünnungsmittel und Trägermassen wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können Wasser oder Öle, zum Beispiel Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl oder dergleichen verwendet werden. Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel kann man Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreidemehl und dergleichen herstellen.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formel II in Dosiseinheiten von 0,05 bis 10 mg/kg, vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/kg in oralen oder injizierbaren Präparaten der vorstehend beschriebenen Art zur Erleichterung von Spannungs- und Angstzuständen bei Säugetieren oder Vögeln verwendet werden, wie diese zum Beispiel bei Verfrachtung der Tiere auftreten.
Auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, zum Beispiel die Fluokieselsäure-Additionssalze, die als Mottenschutzmittel verwendet werden können, oder die Trichloracetate, die als Herbicide gegen Johnson-Gras, Bermuda-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz und Quecken brauchbar sind.
Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens der Formel I werden wie in den Präparaten angegeben hergestellt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das jeweilige 1-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in einem beträchtlichen Überschuß des Piperazins
erhitzt. Das Piperazin dient gleichzeitig als Lösungsmittel und Reaktionsteilnehmer. Man erhitzt das Gemisch 6 bis 24 Stunden auf 100 bis 150° C. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, zum Beispiel durch Extraktion, Einengen des Extrakts, Kristallisierung und Chromatographie.
Präparat 1 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Eine Lösung von 5,74 g (0,02 Mol) 1,3-Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und 3,6 g (0,6 Mol) Ameisensäurehydrazid in 200 ml 1-Butanol wird unter Hindurchleiten eines schwachen Stickstoffstroms durch das Reaktionsgemisch (zur Entfernung gebildeten Schwefelwasserstoffs) 3 3/4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Wasser suspendiert. Der Feststoff wird abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird über wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert wird, wobei man das 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom F. 228 - 229° C erhält.
Werden nach der Vorschrift von Präparat 1 andere 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thione mit Ameisensäurehydrazid erhitzt, so erhält man andere 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine. Beispiele für so dargestellte Verbindungen
sind:
8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-4-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
9-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Trifluormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
10-Äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
10-Trifluormethyl-6-(2,4-dimethylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
9-Methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
7,10-Dichlor-6-(m-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
4,7,9-Triäthyl-6-[p-(trifluormethyl)phenyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Brom-9-nitro-6-(o-methylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
7-Trifluormethyl-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
7-Isopropyl-8-fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-6-(m-isopropylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
9-Fluor-4-methyl-6-(m-bromphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Äthyl-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
7-Propyl-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Trifluormethyl-4-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
10-Fluor-7-chlor-6-[p-trifluormethylphenyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Fluor-4-äthyl-6-(p-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Trifluormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
und dergleichen.
Präparat 2 1-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Ein gerührtes Gemisch aus 14,7 g (0,05 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 8,9 g (0,05 Mol) N-Bromsuccinimid und 1 l Tetrachlorkohlenstoff wird in Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat erhält man 7,74 g 1-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom F. 202,5 bis 206° C. Die Mutterlauge wird eingeengt und an 500 g Silikagel mit 2,5% Methanol/97,5% Chloroform chromatographiert.
Das aus der Säule erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 3,01 g 1-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom F. 205 bis 207° C erhalten werden. Die Analysenprobe schmolz bei 200 bis 203,5° C.
Anal. Ber. für C[tief]16H[tief]10BrClN[tief]4:
C: 51,43; H: 2,70; Br: 21,39; Cl: 9,49; N: 15,00.
Gef.: C: 51,32; H: 2,98; Br: 21,14; Cl: 9,59; N: 15,20.
Präparat 3 1-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wird 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid in Chloroform behandelt, wobei man das 1-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhält.
Präparat 4 1-Brom-8-chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wird 8-Chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt, wobei man das 1-Brom-8-chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhält.
Präparat 5 1-Brom-8-chlor-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wird 8-Chlor-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 6 1-Brom-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wird 8-Chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid in Chloroform behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 7 7-Trifluormethyl-1,8-dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wird 7-Trifluormethyl-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid in Chloroform behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 8 1-Brom-8-fluor-4-äthyl-6-(p-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wird 8-Fluor-4-äthyl-6-(p-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-Bromacetamid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 9 1,8-Dibrom-9-nitro-6-(o-methylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wird 8-Brom-9-nitro-6-(o-methylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid in Chloroform behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Präparat 10 1-Brom-8-trifluormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Präparat 2 wird 8-Trifluormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-Bromsuc-
cinimid in Chloroform behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Nach der Vorschrift der Präparate 2 bis 10 können weitere, als Ausgangsverbindungen verwendbare 1-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine der Formel I hergestellt werden, zum Beispiel die Verbindungen
1-Brom-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1,8-Dibrom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-9-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-8-trifluormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-10-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-10-trifluormethyl-6-(2,4-dimethylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-9-methyl-6-(p-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-7,10-dichlor-6-(m-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-4,7,9-triäthyl-6-[o-(trifluormethyl)phenyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-8-chlor-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-8-fluor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-8-chlor-6-(m-isopropylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-9-fluor-4-methyl-6-(m-bromphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-8-äthyl-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-7-propyl-6-(o-bromphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-8-trifluormethyl-4-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-Brom-10-fluor-7-chlor-6-[p-(trifluormethyl)phenyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
und dergleichen.
Beispiel 1 8-Chlor-1-(4-methylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Ein Gemisch aus 0,748 g (0,002 Mol) 1-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 4 ml 4-Methylpiperazin wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 3 Stunden auf 110° C erwärmt und dann noch 10 Stunden 25 Minuten bei 100 bis 110° C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und kristallisieren gelassen. Dann wird das so erhaltene Material aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 0,367 g Produkt vom F. 239,5 - 240,5° C und 0,061 g vom F. 238,5 - 240° C (54,5% Ausbeute) erhält. Die Analysenprobe schmolz bei 238 bis 239,5° C.
Anal. Ber. für C[tief]21H[tief]21ClN[tief]6:
C: 64,20; H: 5,39; Cl: 9,02; N: 21,39.
Gef.: C: 64,55; H: 5,53; Cl: 9,04; N: 21,18.
Beispiel 2 8-Chlor-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Ein Gemisch aus 5,609 g (0,015 Mol) 1-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 30 ml N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-Piperazin wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 20 Stunden auf 130° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 550 g Silikagel mit 2% Triäthylamin/13% Methanol/85% Äthylacetat chromatographiert. Das resultierende Produkt wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat kristallisiert, wobei 3,37 g 8-Chlor-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazin]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom F. 219 - 224° C erhalten werden.
Anal. Ber. für C[tief]22H[tief]23ClN[tief]6O:
C: 62,48; H: 5,48; Cl: 8,38; N: 19,81.
Gef.: C: 62,46; H: 5,44; Cl: 8,43; N: 19,49.
Beispiel 3 8-Chlor-1-(4-methylpiperazino)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Methylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 4 8-Chlor-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 1-Brom-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-Piperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 5 8-Chlor-(4-äthylpiperazino)-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Brom-8-chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Äthylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 6 8-Chlor-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 1-Brom-8-chlor-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 7 8-Chlor-1-(4-methylpiperazino)-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Brom-8-chlor-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Methylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 8 8-Chlor-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 1-Brom-8-chlor-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 9 8-Chlor-(4-methylpiperazino)-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Brom-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Methylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 10 8-Chlor-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 1-Brom-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 11 8-Brom-7-trifluormethyl-1-(4-propyl-piperazino)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1,8-Dibrom-7-trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Propylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 12 8-Brom-7-trifluormethyl-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 1,8-Dibrom-7-trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 13 8-Fluor-1-(4-methylpiperazino)-6-(p-nitro-phenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Brom-8-fluor-6-
(p-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Methylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 14 8-Brom-9-nitro-1-(4-isopropylpiperazino)-6-(o-methylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1,8-Dibrom-9-nitro-6-(o-methylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Isopropylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 15 8-Brom-9-nitro-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-(o-methylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 1,8-Dibrom-9-nitro-6-(o-methylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 16 8-Trifluormethyl-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 1-Brom-8-trifluormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 17 8-Trifluormethyl-1-(4-methylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Brom-8-trifluormethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Methylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 18 8-Nitro-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 1-Brom-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-piperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 19 8-Nitro-1-(4-methylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Brom-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Methylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 20 8-Nitro-1-(4-äthylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Brom-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Äthylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 21 8-Nitro-(4-methylpiperazino)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 1-Brom-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Überschuß an 4-Methylpiperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 22 8-Nitro-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 1-Brom-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit
N-(kleines Beta-Hydroxyäthyl)-Piperazin erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 23 8-Chlor-1-piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
Ein Gemisch aus 1,87 g (0,005 Mol) 1-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 8 g Piperazin wird unter Stickstoff 18 Stunden auf 105° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol an 100 g Silikagel chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird einmal aus Äthylacetat/Hexan und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,44 g 8-Chlor-1-piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-hemihydrat vom F. 205 - 208° C erhalten werden. Aus der Mutterlauge werden weitere 0,08 g Produkt vom F. 203 - 206° C und 0,30 g vom F. 194 - 203° C erhalten.
Anal. Ber. für C[tief]20H[tief]19ClN[tief]6 . 1/2H[tief]2O:
C: 61,93; H: 5,20; Cl: 9,14; N: 21,67; H[tief]2O: 2,32.
Gef.: C: 61,77; H: 5,22; Cl: 9,32; N: 21,49; H[tief]2O: 1,94.
Nach der Vorschrift der vorangehenden Beispiele können auch andere 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine der Formel II hergestellt werden, zum Beispiel die Verbindungen
8-Brom-1-piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
10-Äthyl-1-(4-methylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
10-Trifluormethyl-1-(4-äthylpiperazino)-6-(2,4-dimethylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
9-Methyl-1-(4-propylpiperazino)-6-(p-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
9-Methyl-1-(4-isopropylpiperazino)-(p-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
7,10-Dichlor-1-(4-methylpiperazino)-6-(m-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
4,7,9-Triäthyl-1-(4-methylpiperazino)-6-[o-(trifluormethyl)phenyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-1-(4-methylpiperazino)-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Fluor-1-(4-propylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-1-(4-äthylpiperazino)-6-(m-isopropylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
9-Fluor-4-methyl-(4-methylpiperazino)-6-(m-bromphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Äthyl-1-(4-isopropylpiperazino)-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Trifluormethyl-4-propyl-1-(4-methylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
10-Fluor-7-chlor-1-piperazino-6-(p-trifluormethyl-phenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
10-Äthyl-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
10-Trifluormethyl-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-6-(2,4-dimethylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
9-Methyl-1-piperazino-6-(p-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
7,10-Dichlor-1-(4-methylpiperazino)-6-(m-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
4,7,9-Triäthyl-1-(4-methylpiperazino)-6-(o-trifluormethylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-1-(4-methylpiperazino)-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
9-Fluor-4-methyl-1-(4-methylpiperazino)-6-(m-bromphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Trifluormethyl-4-propyl-1-(4-methylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Brom-6-phenyl-1-piperazino-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
6-(o-Chlorphenyl)-1-piperazino-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
6-Phenyl-1-piperazino-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
6-(o-Chlorphenyl)-1-(4-methylpiperazino)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
6-(o-Chlorphenyl)-1-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-1-(4-äthylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-1-(4-äthylpiperazino)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
6-(o-Chlorphenyl)-1-(4-äthylpiperazino)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
und dergleichen.
Behandelt man die Verbindungen der Formel II mit pharmakologisch zulässigen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure oder Cyclohexansulfamsäure, so erhält man die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen der Formel II, die ebenso wie die freien Basen verwendet werden können. Die Salzbildung erfolgt in konventioneller Weise, indem man die Verbindungen der Formel II mit einem Überschuß der jeweiligen Säure in einem geeigneten Medium, zum Beispiel Wasser, einem niederen Alkanol, Äther oder Aceton umsetzt und das Salz durch Abdunsten des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum, isoliert.
Claims (11)
1. 1-Piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine der allgemeinen Formel II
II
worin R ein Wasserstoffatom, eine C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl- oder kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe; R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1- bis C[tief]3-Alkylgruppe; und R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoffatome, C[tief]1- bis C[tief]3-Alkylgruppen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel IIA
II A
worin R ein Wasserstoffatom, eine C[tief]1- bis C[tief]3-Alkyl- oder die kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe; R'[tief]2 und R'[tief]3 Wasserstoffatome, Fluor- oder Chloratome; und R'[tief]4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, und deren pharmakologisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel IIB
II B
worin R' die Methyl- oder kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe; R'[tief]2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom; und R''[tief]3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeuten, sowie deren pharmakologisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
4. 8-Chlor-1-(4-methylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R' die Methylgruppe und R'[tief]2 und R''[tief]3 Wasserstoffatome sind.
5. 8-Chlor-1-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R' die kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe und R'[tief]2 sowie R''[tief]3 Wasserstoffatome sind.
6. 8-Chlor-1-(4-methylpiperazino)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R' die Methylgruppe, R'[tief]2 ein Chlor- und R''[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeuten.
7. 8-Chlor-1-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R' die kleines Beta-Hydroxyäthylgruppe, R'[tief]2 ein Chlor- und R''[tief]3 ein Wasserstoffatom bedeuten.
8. 8-Nitro-1-(4-methylpiperazino)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei R die Methylgruppe, R'[tief]2 und R'[tief]3 Wasserstoffatome und R'[tief]4 die Nitrogruppe bedeuten.
9. 8-Chlor-1-piperazino-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-hemihydrat, eine Verbindung gemäß Anspruch 2 in Form des Hemihydrates, wobei R, R'[tief]2 und R'[tief]3 Wasserstoffatome und R'[tief]4 ein Chloratom bedeuten.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
I
mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
auf eine Temperatur von 100 bis 150° C erwärmt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das Säureanlagerungssalz überführt.
11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 9 als Wirkstoff und einem Streckmittel oder einem Trägerstoff.
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Legal Events
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