DE2159242C2

DE2159242C2 -

Info

Publication number: DE2159242C2
Application number: DE2159242A
Authority: DE
Inventors: Kanji Takarazuka Hyogo Jp Meguro; Yutaka Ashiya Hyogo Jp Kuwada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-12-11
Filing date: 1971-11-30
Publication date: 1988-01-28
Also published as: ZA718044B; US4235775A; NL173523B; AU453008B2; NO132933C; FR2118028B1; CH569735A5; AT315858B; ES397845A1; DE2166657C2; NO132933B; PH10822A; DE2159242A1; DK141996B; GB1374469A; BE776514A; DE2166657A1; HU164524B; GB1374470A; CA975363A

Description

Die Erfindung betrifft s-Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel, wie in den vorstehenden Ansprüchen dargelegt.

Die DE-OS 19 55 349 = FR-PS 20 22 598 beschreibt Benzodiazepine mit ähnlicher Struktur, die allerdings in der 1-Position des Moleküls anstelle der Alkylaminomethylgruppe ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder Arylgruppe besitzen. Die Methylverbindung dieser Offenlegungsschrift wurde als Vergleichsverbindung für den Vergleich mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet.

Ähnliche Benzodiazepine, die allerdings in der 1-Position des Moleküls eine Hydroxymethyl- oder Alkoxymethylgruppe besitzen, sind in der DE-OS 21 56 472 beschrieben.

Die inzwischen zurückgezogenen DE-OS 22 20 615 und 22 01 210 beschreiben strukturell ähnliche Triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepine, die als Rest an der Position 1 auch eine Dialkylaminomethylgruppe besitzen können.

Bisher sind zahlreiche Arten von 1,4-Benzodiazepinderivaten hergestellt worden. Einige dieser Derivate werden in der Praxis als Sedativa und Tranquilizer verwendet. Die meisten dieser bekannten 1,4-Benzodiazepinderivate haben jedoch zwangsläufig gleichzeitig eine muskelerschlaffende Wirkung neben der gewünschten beruhigenden und sedierenden Wirkung, und durch diese muskelerschlaffende Wirkung werden gewisse unerwünschte Nebenwirkungen hervorgerufen. Es ist daher seit langem erwünscht, die Wirkung als Muskelrelaxantien bei Tranquilizern oder Sedativa auszuschalten oder zu verringern.

In dem Bemühen, wirksame Benzodiazepinderivate zu entwickeln, die den obengenannten Nachteil nicht aufweisen, gelang die Synthetisierung der neuen Triazolobenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I)

die frei von diesem Mangel sind.

Durch Einführung der Aminomethylgruppe der Formel

(worin R₁ und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben) in die 1-Stellung der Triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepinstruktur wird die Wirkung als Muskelrelaxans stark verringert, ohne daß die gewünschten Wirkungen als Sedativa, Psychosedativa, Antikonvulsiva, Tranquilizer und Hypnotika verschlechtert werden. Der Erfindung liegen diese Feststellungen zugrunde.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll als wirksame und verbesserte Sedativa, Tranquilizer, Antikonvulsiva und Hypnotika.

Die C₁- bis C₃-Alkylreste R₁ und R₂ in der allgemeinen Formel (I) können beliebige geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 3 C-Atomen sein, die in beliebiger Stellung mit einer Hydroxylgruppe substituiert sind. Typische Beispiele solcher Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und Hydroxyisopropyl. R₂ kann weiterhin Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein, wobei R₁ gleich H ist. Schließlich können R₁ und R₂ mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholinogruppe bilden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man zunächst eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₂-C(OR₃)₃ (III)

in der X ein Halogenatom und R₃ ein C_1-3-Alkylrest ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

umsetzt, in der X die obengenannten Bedeutungen hat (Stufe A), und dann die Verbindung (IV) mit einem Amin der allgemeinen Formel

umsetzt, worin R₁ und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben (Stufe B).

In den Formeln (III) und (IV) ist das Halogenatom, für das X steht, ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom, und als C_1-3-Alkylrest, für den R₃ steht, kommen z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl in Frage.

Stufe A

Die Reaktion der Stufe A wird bei Raumtemperatur oder unter Kühlung mit Eis, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und eines geeigneten sauren Katalysators durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole (z. B. Methanol und Ethanol), organische Amine (z. B. Pyridin), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform und Dichlormethan) und Säureamide (z. B. Dimethylformamid). Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure) und organische Säuren (z. B. Essigsäure, Monochloressigsäure und p-Toluolsulfonsäure). Die Verbindung (III) wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Die Menge des sauren Katalysators beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (II). Es wird angenommen, daß bei der Reaktion dieser Stufe die Verbindung (IV) über eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel

in der X und R₃ die obengenannten Bedeutungen haben, gebildet wird.

Die in der beschriebenen Weise gebildeten Verbindungen (IV) können als freie Basen oder geeignete Säuresalze in beliebiger Reinheit nach bekannten Verfahren isoliert werden, z. B. durch Neutralisation mit einer geeigneten basischen Substanz (z. B. Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat) und durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Dichlormethan und Ethylacetat).

Stufe B

Die Reaktion der Stufe B wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, jedoch verläuft die Reaktion auch unter Kühlung. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol und Toluol), Ester (z. B. Äthylacetat) und die Lösungsmittel, die vorstehend im Zusammenhang mit der Reaktion der Stufe A genannt wurden. Das primäre oder sekundäre Amin, das der Aminogruppe der

(worin R₁ und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben) entspricht, wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (IV) verwendet. Wenn jedoch Ammoniak in die Reaktion eingesetzt wird, wird es vorzugsweise in großem Überschuß verwendet.

Um die zu verwendende Aminmenge gering zu halten, wird vorzugsweise ein geeigneter Säureakzeptor dem Reaktionssystem zugesetzt, um den gebildeten Halogenwasserstoff zu entfernen. Als Säureakzeptoren eignen sich beispielsweise organische Amine (z. B. Pyridin und Triäthylamin), Alkalicarbonate oder -bicarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat). In Fällen, in denen die Verbindung (IV) in Form eines Säureadditionssalzes verwendet wird, kann das Säuresalz vorher durch Verwendung eines Säureakzeptors in die freie Form umgewandelt werden. Auch in dieser Weise kann eine Menge des zu verwendenden Amins eingespart werden.

Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (IV), in der X ein Chloratom oder Bromatom ist, kann die Reaktion der Stufe B zuweilen vorteilhafter nach einem Verfahren durchgeführt werden, bei dem man zunächst die Verbindung, in der X ein Chloratom oder Bromatom ist, mit einem Alkalÿodid, z. B. Natriumjodid oder Kaliumjodid, behandelt oder das Jodid im Reaktionssystem beläßt, wodurch die Verbindung der Formel (IV), in der X ein Chloratom oder Bromatom ist, in die Verbindung (IV) umgewandelt wird, in der X ein Jodid ist, worauf die so umgewandelte Verbindung (IV) in die Reaktion der Stufe B eingesetzt wird.

Die Reaktionen A und B können kontinuierlich durchgeführt werden, indem Ammoniak oder das primäre oder sekundäre Amin gegebenenfalls zusammen mit dem obengenannten Säureakzeptor direkt dem Reaktionsgemisch der Stufe A ohne Isolierung der Zwischenverbindung (IV) nach Beendigung der Reaktion der Stufe A zugesetzt wird.

Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (I) können in beliebiger Reinheit nach üblichen Verfahren isoliert werden, z. B. durch Destillation, Extraktion mit einem der oben in Verbindung mit der Extraktion der Verbindungen (IV) genannten Lösungsmittel und durch Umkristallisation.

Wenn die Verbindungen (I) in Form von freien Basen anfallen, können sie nach üblichen Verfahren unter Verwendung geeigneter Säuren in die Säureadditionssalze umgewandelt werden. Geeignet als Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure) und organische Säuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Apfelsäure).

Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (I) und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen mit geringer Wirkung als Muskelrelaxantien und verhältnismäßig starker sedierender, beruhigender, psychosedativer, antikonvulsiver und hypnotischer Wirkung. Diese Verbindungen sind somit wertvolle Medikamente, z. B. Sedativa, Tranquilizer, Antikonvulsiva und Hypnotika, die nur eine geringe Nebenwirkung durch die muskelerschlaffende Wirkung haben.

Diese Verbindungen können oral oder parenteral als solche oder, falls gewünscht, in Form geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen, z. B. als Pulver, Granulat, Tabletten und Injektionsflüssigkeiten in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägern verabreicht werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen (I) sind im allgemeinen wasserlöslich und können vorteilhaft in Form von Injektionslösungen oder Sirupen verwendet werden.

Die Dosierung der Verbindungen variiert mit der Art der Verbindungen, dem Krankheitsbild usw. Im allgemeinen beträgt die Dosis bei oraler Verabreichung etwa 1 bis 30 mg und bei parenteraler Verabreichung etwa 1 bis 20 mg/Tag für den Erwachsenen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Beispiel 1

Zu einem Gemisch von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 6,0 Teilen Methylorthobromacetat und 50 Raumteilen Äthylalkohol werden tropfenweise 1,2 Raumteile Schwefelsäure unter Rühren gegeben, worauf weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Hierbei wird 1-Brommethyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin gebildet. Zum Reaktionsgemisch werden dann 20 Raumteile einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung gegeben, während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch zunächst 30 Minuten unter Kühlung mit Eis und dann 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Nach Entfernung des Chloroforms wird die erhaltene ölige Substanz mit Äthyläther behandelt, wobei Kristalle gebildet werden. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat wird 8-Chlor-1-dimethyl- aminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Form von farblosen Stäbchen vom Schmelzpunkt 168 bis 169,5°C erhalten.

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

8-Chlor-1-methylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepin; farblose Prismen (aus Äthylacetat), Schmelzpunkt 166 bis 168°C.

8-Chlor-1-(2-hydroxyäthyl)aminomethyl-6-phenyl-4H-s- triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin; farblose Prismen (aus Aceton-Benzol), Schmelzpunkt 162 bis 164,5°C.

8-Chlor-1-[bis-(2-hydroxyäthyl)]aminomethyl-6-phenyl- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (enthaltend 0,5 Mol Kristall-Äthylacetat); farblose feine Nadeln (aus Äthylacetat), Schmelzpunkt 84 bis 87°C (Erweichung).

8-Chlor-1-cyclohexylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin; farblose Prismen (aus Äthylacetat), Schmelzpunkt 187 bis 188°C.

8-Chlor-1-morpholinmonomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazepin; farblose Prismen (aus Äthylacetat), Schmelzpunkt 214 bis 215°C.

Nachstehend werden die Ergebnisse von Vergleichsversuchen aufgeführt:

Claims

1. 4H-s-Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine der allgemeinen Formel in der

a) R₁ ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy-Gruppe substituierten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R₂ einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy-Gruppe substituierten Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder
b) R₁ = H und R₂ = Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest darstellt oder
c) in der R₁ und R₂ mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholino-Gruppe bilden, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. 8-Chlor-1-dimethylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin.

3. 8-Chlor-1-methylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin.

4. 8-Chlor-1-cyclohexylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin.

5. 8-Chlor-1-morpholinomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R₁ und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.

7. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5, zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfs- und Trägerstoffen.