DE2032809A1

DE2032809A1 - Verfahren zur Herstellung von 3 Hydroxyisoxazoldenvaten

Info

Publication number: DE2032809A1
Application number: DE19702032809
Authority: DE
Inventors: Kazuhiko Adachi Kazuo Tokio Hashimoto Mitsunori Yokojama Kage Anmichi Tokio Ohata (Japan) C07d
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1969-07-03
Filing date: 1970-06-29
Publication date: 1971-01-21
Also published as: FR2054029A5; CH532069A; NL7009589A; GB1256835A

Description

Patontanwalt
Bertin iö, lUteefcUaiua 2·

29. Juni 1970 P.5105

Sankyo Company, limited in ϊ ο k y ο (Japan).

Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolderivaten.

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von J-Hydroxyisoxazolde* rivaten der Formel

OH

/ (D

worin R eine Alky!gruppe, wie Methyl, Äthyl, η-Butyl und tert.-Butyloder eine Pheny!gruppe darstellt.

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Es ist bekannt, daß die 3-Hydroxyisoxazolderivate (I) selbst nützlich sind als Agrikulturfungizide, und daß sie außerdem nützlich sind als Zwischenprodukte für eine Synthese organischer Phosphate, welche eine insektizide Aktivität haben (japanische Patent-Veröffentlichung No. 2440/67 und britische Patentschrift ITo. 1 115 585).

Bisher sind mehrere Verfahren für die Herstellung der 3-Hydroxyisoxazolderivate vorgeschlagen worden. Ein sol-

^ ches typisches bekanntes Verfahren ist das Verfahren, welches von I. Iwai et al. in Chemical ab Pharmaceutical Bulletin, Band 14, Seite 1277 (1966) vorgeschlagen wurde und in der japan--ischen Patent-Veröffentlichung No. 25660/67, entsprechend der britischen Patentschrift No. 1 113 618 beschrieben und beansprucht wurde. Das vorerwähnte bekannte Verfahren besteht in der Reaktion eines Acetylencarbonsäurealkylesters mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds, um die genannten 3-Hydroxyisoxazolderivate herzustellen. Obwohl dieses bekannte Verfahren für ein. wirtschaftlich ausführbares Verfahren gehalten werden kann, bestehen doch einige Nachteile, die überwunden oder verbessert werden sollten.

W Besonders ist es unter den in der einschlägigen Technik bestehenden Umständen schwierig, den als Ausgangsstoff verwendeten Acetylencarbonsäurealkylester in kommerziellem Maßstab und zu niedrigen Kosten zu erhalten. Ein weiteres bekanntes Verfahren ist in der japanischen Patent-Veröffentlichung No. 14704/68 und in der französischen Patentschrift No. 1 534 601 veröffentlicht worden. Gemäß diesem bekannten Verfahren werden die 3-Hydroxyisoxazolderivate hergestellt durch Reaktion einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem gesättigten «(»,ß-dihalogenoaliphtischen CarbonsäureallryleBter und

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einem ungesättigten 06-(oder B-yEonohalogenoaliphatischen Carbonsäurealkylester mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalinetallhydroxyds. Dieses Verfahren ist jedoch unter wirtschaftlichem Gesichtspunkt nachteilig, weil die Ausbeute des gewünschten Produktes nicht sehr hoch ist (etwa 60 bis BO )3 Ausbeute). Es ist daher verständlich, daß diese bekannten Verfahren in der Technik nicht als die vorteilshaftesten Verfahren betrachtet werden konnten..

AIp ein Ergebnis intensiver Forschungen über ein {

wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung der 3-Kydroxyisoxazolderivate (I) wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß das gewünschte Produkt leicht mit hohen Ausbeuten hergestellt werden kann durch Reaktion eines ßjß-Dihalogencarbonsäureesters, welcher verhältnismäßig billig und leicht in industriellem Ausmaß zu erhalten ist, mit einem Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds.

Es ist daher ein hauptsächliches Ziel der vorliegenden 3rfiudung, ein neues und verbessertes Verfahren für die Herstellung der 3-Hydroxyisoxazolderivate (I) aufzuzeigen.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung. "

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das 3-Hydroxyisoxazoldepivat der !Formel (I) hergestellt durch Reaktion eines ß/ß-Dihalogencarbonsäureesters der Formel

X ■

I
R-G- GE₂ - COOR¹ (II)

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ÖAD ORIGINAL

worin R die oben beschriebene Bedeutung hat, worin R* eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl und η-Butyl darstellt, und und worin X ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom darstellt, mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds. Bei der Ausführung dee erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion, bevorzugt durchgeführt werden durch Anwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Dioxen, Tetrahydrofuran und Aceton, und bevor-

^ eugt eines wäßrigen organischen Lösungsmittels, wie wäßriges Methanol, wäßriges Äthanol und wäßriges Dioxan.

Bevorzugte Beispiele des in der Reaktion zu verwendenden Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd und dergleichen. Obwohl das Reagenz, Hydroxylamin, in der Form einer freien Base eingebracht werden kann, ist es nützlich und bevorzugt, das anorganische oder organische Säureadditionesalz davon zu verwenden, beispielsweise das Hydrochloric!, das Sulfat und dergleichen. Bei der Reaktion können im allgemeinen der Ausgangeester (II) und Hydroxylamin (als eine freie Base) in einem molaren Verhältnis von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : etwas oberhalb 1 verwendet werden. Es ist

fc bei der Reaktion zweckmäßig, das Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd in einer Menge von etwa 4 Mol bis etwa 6 Mol oder mehr pro Mol des Ausgangsesters (II) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch ist es zweckmäßig, daß die Reaktion anfangs bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, beispielsweise im Bereich von etwa -1O⁰C bis etwa 25⁰C, und dann oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 5O⁰C bis etwa 80⁰C unter Erhitzen ausgeführt wird, weil angenommen werden kann, daß die Reaktion in zwei Stufen verläuft, was nachstehend mit chemischen Formeln angedeutet ist:

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R - O - OE₂ - COOR¹

R- C - OH₂ - C

NHOH

/■

In vorstehenden Formeln haben R, R¹ und X die oben beschriebenen Bedeutungen.

In dem vorliegenden Verfahren werden Alkali- oder Erdalkalimetallsalze des gewünschten Produktes (I) insitu gebildet. Die 3-Hydroxyisoxazolderivate (i) werden durch übliche Methoden gewonnen, beispielsweise durch Hinzufügen einer Säure zu dem Reaktionsgemisch, Abdestillieren des organischen Lösungsmittels und Sammeln des in dem wäßrigen Rückstand gebildeten Niederschlags durch Filtration. Das gewünschte Produkt kann gereinigt werden durch Extraktion des Niederschlages mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Äther, Trocknen des Extraktes, Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie n-Hexan. Die Ausgangsstoffe (II) in dem vorliegenden Verfahren sind neue Verbindungen, und sie werden hergestellt mit hoher Ausbeute (oberhalb 90 #) durch Reaktion eines ß-Ketocarbon-

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säureesters der Formel

R - CO - CH₂ - COOR¹ (III)

worin R und RV die oben beschriebenen Bedeutungen haben, mit einem Phosphorpentahalogenid bei einer niedrigen Temperatur. Bei der Ausführung des vorgenannten Verfahrens kann die Reaktion durchgeführt werden in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels. Als inertes Lösungsmittel können verwendet werden Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff, Diehloräthan, Benzol, n-Hexän und dergleichen. Die Reaktion wird bei einer niedrigen Temperatur ausgeführt, vorzugsweise bei etwa -2O⁰C bis 5⁰C, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Als Phoephorpentahalogenid können verwendet werden Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, und zwar in einer Menge von 0,5 Mol oder mehr pro Mol des ß-Ketocarbonsäureesters (ill). Nach Beendigung der Reaktion wird zu dem Reaktionsgemisch Wasser oder Alkohol hinzugefügt, um das gebildete Phosphoroiyhalogenid zu zersetzen. Das erhaltene Gemisch wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdeBtilliert, wobei man den β,β-Dihalogencarbonsäureester (II) mit hoher Ausbeute erhält. Das Produkt kann durch Rektifikation oder Umkristallisation gereinigt werden.

Herstellung des Ausgangamaterlals

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(1) Herstellung von Methyl-β,β-dichlorbutyrat

Zu 40 ml 1,2-Dichloräthan werden 24 g.Phoephorpenta-. Chlorid hinzugefügt. Zu der erhaltenen Lösung werden tropfenweise unter Rühren sowie unter Abkühlen auf -1O⁰C bis -5⁰O 20 g Hethylacetoacetat hinzugefügt. Hach Beendigung des Hinzufügens wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei -5⁰C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Methanol hinzugefügt, um das gebildete PhosphoroxyChlorid zu zersetzen. Das erhaltene Gemisch wird mit Wasser gewaschen und das Diehlöathan abdestilliert, wobei man 26,4 g (90 # Ausbeute) des gewünschten Produktes erhält. Das so erhaltene Produkt wird rektifiziert und die.Fraktion, welche bei 178,5 bis 180⁰C siedet, wird gesammelt, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

Analysenwerte

berechnet für C₅H₈O₂Cl₂: C*35,11#i H»4,71J*; Cl*41,46?t gefunden : C«35,45#; H=4,8i9t; Cl«41,32?i

OfJ

Spezifisches Gewicht dgQ 1»2449 Brech—ungskoeffizient n| 1,4470

(2) Herstellung von Methyl-ß-phenyl-ßjß-dichlorpropionat

Zu 60 ml 1,2-Dichloräthan werden 35 g rhosphorpentachlorid hinzugefügt. Zu der erhaltenen Lösung werden tropfenweise unter Rühren sowie unter Abkühlen auf -10⁰O bis -5⁰C 50 g Methyl-benzoylacetat hinzügefügt. Kach Peeudigung des !iinzufügens wird das Reaktionsgemische 5 Stunden bei -5°C gerührt und bei dieser Temperatur über Nacht stehen gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wird

Methanol hinzugegeben, um das gebildete Phosphoroxychlorid zu zersetzen. Das erhaltene Gemisch wird mit Wasser gewaschen und das Dichloräthan abdestilliert, wobei man 55 g (85 i> Ausbeute) des gewünschten Produktes erhält. Das so gewonnene Produkt wird aus η-Hexan umkristallisiert, wodurch man das reine Produkt erhält.

Analysenwerte

berechnet für C₁₀H₁₀O₂Cl₂:

0*51,53#; H=4,32#; 01=30, gefunden 0=51,60$; H=4,35#; 01=30,11/.

Die folgenden Beispiele werden zum Zwecke der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens gegeben, jedoch ohne den Umfang der Erfindung zu beschränken.

Beispiel 1 3-Hydroxy-5-n)ethyliBoxazol

10 g Methyl-ß,ß-dichlorbutyrat werden bei -5⁰C tropfenweise zu einer lösung, bestehend aus 4,47 g Hydroxylanjinhydrochlorid, 6,35 g Natriumhydroxyd, 16 ml Wasser und 100 ml Methanol, hinzugefügt. Die erhaltene lösung wird bei dieser Temperatur eine Stunde und danach bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. In der Lösung werden 5,4 g ITatriumhydroxyd gelöst, und die erhaltene lösung wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. !lach dem Ab-

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kühlen wird das Reaktionsgemisch durch Hinzufügen von Salzsäure angesäuert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das abgeschiedene 3-Hydroxy-5-niethylisoxazol wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt zur Trockne eingeengt, wobei man 5,21 g (90 i> Ausbeute) blaß-gelbe Nadeln erhält. Das so gewonnene Produkt wird mit einer authentischen Probe mit Hilfe des Mischschmelzpunktes und des Infrarotspektrums identifiziert.

Beispiel 2 3-Hydrox.v-5~phenyliBoxazol

Eine Lösung von 23 g Methyl~ß-phenyl-ß,ß-diehlorpropionat in 200 ml Methanol wird tropfenweise bei -5⁰O zu einer lösung, bestehend aus 10 g Hydroxylaminsulfat, 12 g Natriumhydroxyd und 25 ml Wasser, hinzugefügt. Die erhaltene lösung wird eine Stunde bei der gleichen Temperatur und danach bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 10 g 50 gewichtsprozentiges wäßriges Natriumhydroxyd hinzugefügt, und die erhaltene lösung wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird unter vermindertemDruck abdestilliert, und 200 ml Wasser werden zu dem Rückstand hinzugefügt. Die wäßrige lösung wird durch Hinzufügen von 50-prozentiger Schwefelsäure angesäuert, um 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol abzuscheiden, welches durch -'Filtration gewonnen und getrocknet wird, wobei man 14,3 g (90 <fo Ausbeute) Kristalle erhält. Das so erhaltene rohe Produkt wird aus Be¹ZoI umkristallisiert, wobei man Nadeln erhält, die bei 166 bis 167°0 schmelzen. Das Produkt wird

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mit einer authentischen Probe mit Hilfe des Miachschmelzpunktes und des Infrarotspektrums identifiziert»

Patentansprüche;

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Claims

Patentansprüche:

|1 J Verfahren zur Herstellung eines 3-Hydroxyisoxazolderivatea der Formel

-OH

IT
R' "O^

worin R eine Alkylgruppe oder eine Phenylgrupp.. darstellt, gekennzeichnet durch die Reaktion eines ß,ß-Dihalogencarbonsäureesters der Formel

X ■■'-..

■ R-- -C - CH₉ - COOR¹

worin R die oben beschriebene Bedeutung hat, worin R¹ eine Alkylgruppe darstellt und worin X ein Halogenatom darstellt, mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkali- oder Srdalkalimetallhydroxyds.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem wäßrigen !«!ethanol ausgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaliaetallhydroxyd ITatriumhydroxyd ist.
4., Verfahren nach Ansprtich 1, dadurch gekennzeichnet, daß X CrJ.or ist. "

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