DE2023453B2 - Pyrazoloeckige Klammer auf 3,4-e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-7(lH)one - Google Patents

Pyrazoloeckige Klammer auf 3,4-e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-7(lH)one

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DE2023453B2
DE2023453B2 DE2023453A DE2023453A DE2023453B2 DE 2023453 B2 DE2023453 B2 DE 2023453B2 DE 2023453 A DE2023453 A DE 2023453A DE 2023453 A DE2023453 A DE 2023453A DE 2023453 B2 DE2023453 B2 DE 2023453B2
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Description

Die Erfindung betrifft Pyrazolo[3,4-e][l,4]diazcjjin-7( 1 H)-one der allgemeinen Formel
CH3 CH3
(I)
mittel, die sich fur diesen Zweck eignen, sind untci anderem niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und 2-PropanoI, Äther, wie Di'oxan, Tetrabydrofuraii und Diäthylenglykoldimetbyläther, chlorierte Kohlen-Wasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und sym-Tetrachlorätban, tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N.N-Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidinon. Acetonitril, Dimethylsulfoxid, oder Gemische dieser Lösungsmittel. Bevorzugt sind
ίο Äthanol und Dichlormethan. Weder die Temperatur noch die Dauer der Reaktion ist kritisch, vielmehr können beide Bedingungen innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden, die Temperatur von etwa 20 bis etwa 150 C und die Dauer von \ bis 48 Stunden.
Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen 40 und 8O0C, und bei diesen Temperaturen ist die Umsetzung im wesentlichen nach etwa 3 bis 10 Stunden beendet. Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist zwar nicht festgelegt, jedoch erhält man die besten Resultate mit mindestens 2 Mol Hydrazin je Mol Pyrazolderivat. Während des Verlaufes der Reaktion bildet sich Phthaloylhydrazid als unlösliches Sekundärprodukt, das man zweckmäßigerweise vor der Isolierung des gewünschten Pyrazolodiazcpinons entfernt. Das Pyrazolodiazepinon kann unmittelbar in freier Form oder in Form eines Salzes isoliert werden durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes.
Die für das angegebene Verfahren als Ausgangsmaterial dienenden Pyrazolverbindungen der allgemeinen Formel II werden hergestellt durch Umsetzen eines 5-Amino-pyrazols der allgemeinen Formel
Worin X ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung von Pyrazolderivaten der allgemeinen Formel
CH3 CH3 O
(III)
N N C-CH1-N
mit Phthalimidoacetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel. Die 5-Amino-pyrazole der allgemeinen Formel III ihrerseits können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist beispielsweise das folgende:
Man setzt das Acclylcndcrival der Formel
(Π)
H3C -C = C- CO2CH3 ([V)
mit Mcthylhydra/in zum 5-Pyrazolon der Formel
mit Hydrazin. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Lösungs-
(V)
um. das seinerseits mit Phosphoroxychlorid zum
5-Chlorpyrazol der Formel
(VI)
umgesetzt wird. Dieses wird dann in Anwesenheit von Aluminiumchlorid mit einer Verbindung de, allgemeinen Formel
Il
—c-ci
!VII)
zu einem Pyrazolderivat der allgemeinen Formel
genierte Kohlenwasserstoffe, wie DichlorTiiethan.Chlo roforrn und Tetrachlorkohlenstoff, sowie Gemisch aus diesen Stoffen, überschüssiger flüssiger wasser freier Ammoniak kann ebenfalls als Lösungsmitte verwendet werden. Bevorzugt als Lösungsmittel sin« niedrigere Alkanole. Die Reaktionstemperatur is nicht kritisch und kann zwischen -70 und + 1000C liegen, wobei der bevorzugte Temperaturbereich zwi sehen etwa 20 und etwa 80° C liegt. Bei einer Tempe
ίο ratur im bevorzugten Bereich ist die Reaktion nacl etwa 10 bis 20 Stunden im wesentlichen abgeschlossen jedoch können auch kürzere oder längere Reaktions zeiten mit gutem Erfo-g angewandt werden. Die bester Resultate erhält man mit einem großen Überschuß ar Ammoniak. Das so hergestellte Pyrazolodiazepinon kann unmittelbar in freier Form oder in Form eines Salzes durch entsprechende Einsteü-jrtg cT?s pH-Wertes gewonnen werden.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden Pyrazolverbindungen der allgemeinen Formel IX werden wie folgt hergestellt: Man setzt ein 5-Aminopyrazol der allgemeinen Formel III mit einer Halogenacetyl-halogenidverbindung der allgemeinen Formel
(VIII)
C=O
-X
umgesetzt, das schließlich mit Methylamin zur Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird. Die Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Pyrazolverbindung der allgemeinen Formel
CHj CH, O
N N C-CH2-Z
(IX)
ider eines ihrer Salze mit Ammoniak. In der obigen -ormel steht Z für ein Chlor-, Jod- oder vorzugsweise in Bromatom oder für eine Alkyl- oder Arylsulfonyl- ;ruppe, wiic die p-Toluolsulfonyl-, Bcnzolsulfonylider Mcthiinsulfonylgruppe. Zweckmäßigerweise wird ic Reaktion in einem nicht reaktionsfähigen Lösungslittcl durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind icdere Alkanole. wie Methanol, Äthanol und 2-Proanol, tcrtiiiu- Amide, wie Ν,Ν-Dimethylacetamid nd N-Mcihyl-2-pyrrolidinori, Äther, wie Dioxan, 'etrahydroCtiniM und 1,2-Dimethoxyüthan und halo-
X — CH2 — C — X1
worin X für ein Chlor-, Jod- oder vorzugsweise Bromatom und X, ein Brom- oder Chloratom darstellt, oder mit einem 2-(Alkyl- oder Arylsulfonyloxyj-acetylchlorid der allgemeinen Formel
Y — CH, — C — Cl
(XI)
worin Y eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet, urn.
Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I können ferner hergestellt werden durch Cyclisieien von 5-(2'-Aminoacetamido)-pyrazolverbindunsen der alicemeinen Formel
CH1 CH3 O
(XiI)
Die Cyclisierung verläuft rasch unter neutralen und alkalischen Bedingungen innerhalb eines weilen Temperaturbereichs. Da die Cyclisierung selbst bei Raumtemperatur rasch verläuft, wird normalerweise das 5-(2'-Aminoacetamido)-pyrazol der allgemeinen FormelXII nicht als solches isoliert, sondern es wird in situ unter Bedingungen, bei denen die Cyclisierung eintritt, hergestellt. Gemäß einer Durchführungsform wird eine 5-(2'-Azidoacetamido)-pyrazoiverbindung
der allgemeinen Forme!
CH3
N C-CHj-N3
(XHI)
unter neutralen oder alkalischen Bedingungen mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, wobei sich das freie 5-(2'-Aminoacetaioido)-pyrazol der allgemeinen Formel XII bildet, das dann sofort cyclisiert wird, hs können eine ganze Anzahl Reduktionsmittel für diese Umsetzung verwendet werden, einschließlich Hydrazin in Anwesenheit eines aus Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators, Eisenpulver und Wasser in Anwesenheit einer katalytischen Menge Salzsäure oder Essigsäure und Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel. Die Reaktion kann in den verschiedensten Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels von dem angewendeten Reduktionsmittel abhängt. Besonders gut eignen sich im allgemeinen niedrigere Alkanole als Lösungsmittel bei Verwendung von einem der obenerwähnten Reduktionsmittel. Die Temperatur und die Reaktionsdauer hängen ebenfalls bis zu einem gewissen Grade von dem gewählten Reduktionsmittel ab. Mit den obenerwähnten Reduktionsmitteln kann jedoch die Reaktion mit gutem Erfolg bei etwa 20 bis etwa 100° C durchgeführt werden, wobei sie dann innerhalb von 30 Minuten bis 30 Stunden im wesentlichen beendet ist. Die besten Resultate erhält man mit einem mittleren bis hohen Überschuß an Reduktionsmittel. Wenn das Reduktionsmittel Wasserstoffin Anwesenheit von Raney-Nickcl ist. wird der Wasserstoff vorzugsweise dem Rcakiionsgemisch unter einem Druck von etwa 3.5 kg/cm2 zugeführt, und die Hydrierung wird so lange fortgesetzt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird.
Gemäß einer anderen Durchführungsform der Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen FormelXII wird ein Salz, >.. B. das Hydrochlorid. einer der Verbindungen der allgemeinen Formel XlI umgesetzt mit einer ausreichenden Menge an Base, um das Salz zn neutralisieren, worauf die freie Base in Freiheit gesetzt und cyclisiert wird. Die Reaktion des Salzes mit der Base wird am besten in einem Lösungsmittel durchgeführt, das Wasser oder ein wäßriges niederes Alkanol sein kann. F.s können die verschiedensten Basen verwendet werden, wie Alkalicarbonate und -bicarbonate. Alkalihydroxide und Erdalkalihydroxide. Bevorzugt als Base ist ein wäßtiges Alkalihydroxid. Die Temperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann ohne weiteres bei Raumtemperatur, d. h. ohne Heizen oder Kühlen von außen, durchgeführt werden. Die Dauer der Reaktion ist ebenfalls nicht kritisch, hängt jedoch bis zu einem gewissen Grade von der angewandten Menge an Base ab. Eine rasche Umsetzung und beste Resultate erhüll man, wenn das Reaktionsgemisch stark basisch gemacht ist (pH-Wert 10 bis 12).
IO Die Salze der 5-(2'-Aminoacetamido)-pyrazole der allgemeinen Formel XM werden im allgemeinen hergestellt durch Reduktion eines 5-(2'-AzUoacetamido}-pyrazols der allgemeinen Formel XIII unter sauren Bedingungen, z, B, durch Umsetzen mit Stannochlorid in überschüssiger Chlorwasserstoffsäure oder mit überschüssiger Ameisensäure in Anwesenheit von Palladium auf Holzkohle.
Die 5-(2'-Azidoacetamido)-pyrazoIe der allgemeinen Formel XIII werden hergestellt durch Umsetzen eines 5-(2'-Halogenacetamido)-pyrazols der allgemeinen Formel
CH3 CH3 O
C-CH2X
(X!V|
mit Natriumazid in einem iner<en Lösungsmittel, wie N.N-Dimethylformamid.
Pyrazolodiazcpinonvcrbindungen der allgemeinen Forme! I können ferner hergestellt werden durch Umsetzen einer Pyrazolodiazepinonverbindung der allgemeinen Formel
CH3 H
(XV)
mit einem Methylierungsmittcl in Anwesenheit einer Base. Beispiele für brauchbare Melhylicrungsmitlcl sind Methylhalogenide, insbesondere Mcthyljodid. aber auch Methylsulfat oder ein Mcthylhydrocarbonsulfonai. wie Methylmethansulfonal, oiler Mctliylp-toluolsulfonal. Als Basen können die Hydride oder Amide von Alkalimetallen, wie Natriumhydrid und Lithiumhydrid oder Natriumamid und Kaliumamid. und Alkalimetalloxide verwendet werden. Bevorzug! ist das Natriumhydrid. Die Reaktion wird am besten in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel durcl.geführt. /.. B. in einem tertiären Amid, wie N. N- Dimethyl formamid, N. N-Dimethylaccta mid oder N-Mcthyl-2-pyrrolidinon. in einem Äther, wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran, oder Dioxan. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in Dimcthylsulfoxid, sowie in Gemischen aus den genannten Stoffen. Als Lösungsmittel bevorzugt sind Ν,Ν-Dimethylformamid und Dimcthylsulfoxid. Die Temperatur und Dauer der Reaktion sind nicht kritisch und können weitgehend variiert werden, die Temperatur von 0 bis 100" C und die Dauer von I bis 48 Stunden. Die Reaktion kann ohne weiteres, hei
K ei Ii m I LMii peril 1 ii r. d.h. ohne I lei/en oder Kühlen, durchgeführt werden und isl bei dieser Temperatur iiiich 4 Stunden im wesentlichen beendet, obgleich niün sie :im beslen 16 Stunden hiiifen läßl. um sicher /u sein. daß die Umset/ung vollständig ist. Die Reaktionsmiltel einschließlich der Hase können in iiquirnolarcn Mengen verwendet werden, jedoch isl ein leichler nbcrschuB in irgendeiner Richtung nicht schädlich. Die beslen Resultate erhält man. wenn man sowohl das Methylierungsmitlcl als auch die Hase in leichtem rberschuß verwendel.
Die crlindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form der allgemeinen I orrnel I oder in Form von Salzen mit Säuren erhallen werden. Pharmazculisch zulässige Salze mit Säuren werden gebildet durch Umsetzen der freien Pyrazolodiazepinon verbindungen mit anorganischen Säuren, wie ('hlorwassersloff-Uromwasscrsloff- oder .lodwasscrstoffsäure. Salpetersäure. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit gewissen starken organischen Säuren, wie Methansiilfonsäure. Benzolsulfonsäurc und p-Toluolsulfonsäure.
Die erlindungsgemäßen Verbindungen sind neuartige chemische Verbindungen, die als Arzneimittel verwendbar sind. Hei therapeutischer Anwendung üben sie eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus. die gezeigt werden kann durch den Nachweis ihrer Fähigkeit, das Auftreten von Konvulsionen in Versuchs!icren nach Verabreichung von Pentamethylentetrazol zu verhindern, und ebenso durch ihre liihigkeit. das behinderte Verhallen von Versuchstieren, die in angsterregcnde Situationen gebracht wurden, zu überwinden.
Die antikonvulsive Wirksamkeit der erlindungsgemäßen Verbindungen HiBt sieh durch einen Slandardte.st messen, der im wesentlichen gemäß Chen und Mitarbeitern. A. M. A Archives of Ncuroluy and Psychiatry. Bd. 66. S. 329 bis 337 (1951). und Hd. 68. S. 498 bis 505 (1952). (hen und Mitarbeitern. Journal of Pharmacology and Fxpcrimcnta! Therapeutics. Bd. 103. S. 54 biV 61 (1951). durchgeführt wird. Bei diesem lest wird jedem Tier aus einer Gruppe von fünf Ratten eine abgemessene Dosis der 'lestverbindung, gelöst in Wasser oder mit Acacia suspendiert, verabreiehl. worauf sie 30 Minuten später subkutan eine Dosis von 93 mg kg Pcnlamethylcntclrazol erhalten. Bei 98 bis 100% unbehandeltcn Vcrgleichsticren erzeugt diese Menge Pcnlamcthylcntctrazi/i sehr rasch Konvulsionen. Die behandelten Tiere werden dann visuell 30 Minuten nach der Verabreichung des Pentamcthylcntetrazols beobachtet; die antikonvulsive Wirksamkeit wird geschätzt nach der Zeit des Auftretens und der Schwere von klonischen konvulsiven Anfällen und der Anzahl Versuchstiere, die vollkommen gegen Konvulsion geschützt sind. Die Wirksamkeit einer Testverbindung in enlsprcchendcr Dosierung wird wie folgt bewertet:
4+ = Schutz für alle fünf Ratten:
3+ = Schutz für drei oder vier Ratten;
2 + = Schutz für eine oder zwei Ratten;
1 -» = Verzögerung des Anfalls:
0 = keine Wirkung.
Die Resultate von Versuchen gehen aus der folgenden nbersichtstabelle hervor. Die in der Tabelle angeführten Verbindungen lassen sich nach der allgemeinen Formel I identifizieren. Die Tabelle zeigt außerdem die für die Vcrglcichsverbindungcn 7-Chlor-1.3 - dihydro - I - methyl - 5 - phenyl - 2 H - 1.4 - benzodiüzepin-2-on und 7-( 'hlor-2-melhyhimino-5-plienyl-311-1.4 - benzodiiizer in - 4 - uvid erhaltenen Werle.
AnIikonvulsive Wirksanikeil
Vcrhjiulunii X
Fluor
Chlor (verabreicht als
(Hydrochloric!)
7-Chlor-l.3-dihydrol-mclhyl-5-phcnyl-2H-1.4-bcnzodiazcpin-2-on
,,ο 7-('hlor-2-mcthylamino-5-phcny 1-3 H-1.4-bcnzo-diazcpin-4-oxivi
IJOSIS
η mil ku		 Heuert nut.
125 4 4
63 4 4
32 4 4
16 4-4
S 4-i-
4 4 4
4-f
I 0 - I 4-
125 4 4-
63 4 4
32 44
16 4 4-
8 4 4
4 44
Ί 2-3 1
I 0
125 4 4
63 44
32 4 4-
16 4 t-
8 4 +
4 3 4-
2 I 4
I 0
125 4 +
63 4 4
32 4 +
16 4 t
j: 4 4
4 4f
-> 0
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Unterdrückung der Angst wird bestimmt in einem Test, bei dem die Nahrungsaufnahme durch Ratten, die in angsterregcnde Situationen gebracht wurden, gemessen wird. Bei diesem Test läßt man neu angekommene männliche Albinoratten (Holtzmann) sich mindestens 3 Tage vor Durchführung des Versuches an die Laboratoriumsumgebung gewöhnen. Vor der Untersuchung sind die Tiere cxpcrimentcl! naiv. leiden nicht unter Nahrungsentzug und wiegen etwa 230 g. Nach Anpassung an die normale Laboratoriumsumgebung wird jedem Tier einer Gruppe von acht Ratten eine abgemessene Dosis der Testverbindung, in Wasser gelöst oder in 0.2%igem wäßrigem Mcthoccl suspendiert, durch orale Intubation verabreiehl. worauf die Tiere unmittelbar in einzelne getrennte Stoffwcchsclkäfigc gesetzt werden. Zur Absorption der Testverbindung wird eine Periode von 30 Minuten abgewartet. Dann erhält jedes Tier Zu-
409 536/394
gang /u einer Milchaiifncrcitung in einem mil Sk;iki versehenen k;ilihrier(en Rohr. Die Aufbereitung beslehl aus einem Teil gesüßter Kondensmilch und 2 !'eilen Wasser. Die Ciesamiaufnahme an Milch für jedes Tier nach einer und nach 2 Stunden wird dann aufgezeichnet und mit derjenigen einer Gruppe von acht unbehandeilen Kontrollieren verglichen. Du· Tiere werden auch auf grobe Λη/eiclien im Verhallen und auf sonstige Symtome beobachtet, lsi die Aufnahme an Milch durch die behandelten Tiere höher als normal, so wird dies als /eichen dafür angesehen, daü die Testverhindung durch Finwirkung auf die inhibitorischcn Gehirnsysteme, die natürliche Tendenz von Nagetieren, in einer neuen, angsterregenden Situation, wie sie hei dem lest durch die Isolierung des Stoffwechselkäligs dargestellt ist. unbeweglich zu bleiben, unterdrückt hat. Fine gegebene Dosis Testverbindung ist als aktiv anzusehen, wenn sie einen mittleren Wert für die Nahrungsaufnahme von mehr als 5.0 ml je Tier nach der eisten Vcrsuehsstunde verursacht. In der gleichen Zeit nehmen die nicht behandelten Konlrollliere im allgemeinen 2.0 bis 4.0 ml Milch auf.
Die wie oben bestimmte Wirksamkeit zur Unterdrückung der Angst ist der folgenden Tabelle zu entnehmen, wobei die Verbindungen wieder durch die allgemeine Formel I zu identifizieren sind. Die Tabelle zeigt außerdem die mit 7-('hlor-I..Vdihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l.4-benzodiazepin-2-on und 7-Chlor-2 - mcthylamino - 5 - phenyl - 3 H - 1.4 - benzodiazcpin-4-oxid. Mitteln, die als klinisch verwendbar zur Behandlung von Angstzustiindcn bekannt sind, erhaltenen Resultate. DicGegenübcrstellungder Wirksamkeit der Vergleichsverbindungen zeigt die Brauchbarkeit des Testverfahrens zur Bestimmung der Anliangstwirkung.
Antisl verhindernde Wirksamkeit
Fluor Doms Milch-
ι η mi! k Ii mifnahmc
Yerbimlim-i X nach
I Stunde
20 in ml
10 6.8
5 11.3
2.5 8.2
1.25 7.8
Chlor (verabreicht als 0.625 8.4
Hydrochloric) 0.312 8.9
0.156 7.1
0.078 6.4
40 4.6
20 9.5
7-Chlor-l.3-dihydro- 10 8.9
l-methyl-5-phenyl- 5 6.5
2 H-1.4-benzodiazepin- 2.5 6.1
2-on (Vergleichssubstanz) 1.25 6.8
40 4.1
20 10.7
10 I2.I
5 7.4
2.5 7.1
8.0
I )i>sis Milch-
in πιμ V^ λ u Γη ah mi
Vcrhiiuliinp X η Hch
I Stunde
40 in ml
7-('hlor-2-mclh)1amino- 20 10.7
5-phcnyl-3 11-1.4-ben/o- 10 11.4
dia/epiii-4-oxid (Ver- S. I
üleichssubslanzl 4.7
Fs wurde die Toxi/iläi der erlindungsgemäßer Verbindung 4-(i>-l-'liH>rphcnyl)-f>.S-dihydro- 1.Λ.·Χ-Ιγϊ-methylpyrazolo[3.4 - e|[ l.4]diazepin - 7(111) - on und der Vergleichsverbindung 7-Chlor-2-methylamino - 5 - phenyl - 3 H - 1.4 - bcn/odin/cpin - 4 - oxid in Form der FD51, bei intravenöser Verabreichung an Mäuse und Ratten bestimmt.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Killte
4-(o-Fhiorphenyll-6.8-dihydro-f.3.X-lriinethylpyrazolo-
azepin-7(l H)-on 2X1.8 7.2
7-Chlor-2-methylamiiio-5-phenyl-3ll-l.4-ben-/odia/epin-4-oxid ... 123
223.9 .· 7.1
120 . 7
Die erlindiingsgemiißen Verbindungen werden \orzugsweise, wie oben angegeben, oral verabreicht, jedoch ist auch eine parenteral Verabreichung möglich. Die Mittel können mit festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln kombiniert werden und in verschiedenen Mengen in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln. Pulvern oder wäßrigen oder nicht wäßrigen Suspensionen oder Lösungen angewendet werden.
Die Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 8,5 g l,3-Dimethyl-4-(o-fluorphenyi) - 5 - (N - methyl - 2 - phthalimidoacetamido)-pyrazol, 1,2 g wasserfreiem Hydrazin und 150 ml
5C Dichlormethan wird 5 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, um das ausgefallene unerwünschte Nebenprodukt, Phthaloylhydrazid, zu entfernen, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck einge-
dampft. Der Rückstand wird gut mit 25 ml 2n-Salzsäure vermischt und das saure Gemisch filtriert, um die unlöslichen festen Stoffe zu entfernen. Das Filtrat wird mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und das feste 1,2,8-Trimethyl-4-(o-fluor-
phenyl) - 6,8 - dihydro - pyrazolo[3,4-e][l,4]diazepin-
7(1 H)-on. das ausgefallen ist, isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; F. 173 bis 175 C nach Umkristallisieren aus Toluol.
Das Sulfat wird wie folgt erhalten: Das obige
Produkt (1,4 g) wird in 40 ml 0,5n-Schwefelsäure gelöst und die Lösung lyophilisiert; man erhält als farblosen Rückstand das gewünschte Salz, das aus Methanol—Äther umkristallisiert werden kann.
H c i s ρ i c I 2
l-lincr Suspension vein 5.3g I..VDimelhyl-4-(o-chlorphcnyl) - 6.8 - dihydro - pyni/olo| 3.4 - e |[ 1.4 Jdia/epin-7(1 H)-on in 60 ml N.N-Dimcthylformamid fügt man in mehreren Anteilen bei 5 C 1.0 g 50%igcs Natriumhydrid in fv.'ineralöklisper.sion zu. Der resultierenden Lösung werden dann tropfenweise 5 g Methyljodid zugegeben und das Oemiseh I Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druek
eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormcthan gelöst und die Lösung mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält als festen Rückstand 1,3,8-Trimethyl -4 -(ο - chlorphenyl}-6.8 -dihydro- pyrazolof3,4-c][l.4|diazepin-7(l H)-on.
Das Monohydrochlorid, F. 260 C (Zersetzung), erhält man durch Behandlung einer Lösung der freien Hase in 2-F'ropanol mit Chlorwasserstoff, Verdünnen
ίο des Gemisches mil Äthylacetat, bis nichts mehr ausfällt, und Isolieren und Trocknen des erhaltenen Salzes.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Pyrazo|o[3,4 - e] p,4]diazepin - 7(1 H) - one der allgemeinen Formel
    CH3 CH3
    (D
    worin X ein Fluor- oder Chloratorn ist, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
DE2023453A 1969-05-14 1970-05-13 Pyrazole eckige Klammer auf 3,4-e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-7(1H)one Expired DE2023453C3 (de)

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