DE2141598A1

DE2141598A1 - Benzolderivate

Info

Publication number: DE2141598A1
Application number: DE19712141598
Authority: DE
Inventors: Arnold Verona; Pecherer Benjamin Montclair; Sunbury Robert Wayne; N.J. Brossi (V.St.A.)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-08-19
Filing date: 1971-08-19
Publication date: 1972-02-24
Also published as: US3795683A; GB1367692A; FR2102366B1; BE771450A; FR2102366A1; NL7111441A; GB1367691A

Description

PATENTANWÄLTE DR. ING. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDE RER

21 HAMBURG 90 β MÖNCHEN 80

WILtTORrEIt «TR. S3 · TEL. (041II 770«6l LUCILE-OIIAHN-STII. 32 - TEL. ΙΟβΙΙι 440*46

RAN 4070/37

München, 11. August 1971

Anmelder; F.Hoffmann-La Roche & Co, Aktiengesellschaft, Basel, Schweiz

Benzolderivate

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzolderivate, das dadurch, gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III) NH-X

in der R« und R, gleich oder verschieden sind und einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder gemeinsam eiife Methylendioxygruppe darstellen, R. ein Y/asserstoffatom, fine Carboxylgruppe, einen Niederalkyl- oder Arylrest oder einen

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2Ί41598

Halogen-, Niederalfcyl-, liitro- oder urifluormetiiyl-substituierten Arylrest, X eine Schutzgruppe und η die Zahl 1 oder bedeuten,

der Chlormethylierung unterwirft, gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

_NH-X

in der R₂, R,, R,, X und η die vorgenannte Bedeutung haben,

die Chlormethylgruppe in die Cyanmethylgruppe umwandelt, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)

.11·

^(CV„

^C»2^CN HH-X

CV)

in der R«» R^» R*» X und η die vorgenannte Bedeutung

haben,

mit Äthanol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

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2U1598

(VI)

CH₂-COOC₂H₁.

NH-X

in der Rp, R,, R., X und η die vorgenannte Bedeutung haben,

umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) hydrolysiert, , in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

2 .

CH₀-COOH

² NH-X

(VII)

in der R₂, R», R*, X und η die vorgenannte Bedeutung

haben,

die Schutzgruppe abspaltet, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

(VIII)

^09009/1734

-4- 2H1598

in der R₂, R₇, R. und n die vorgenannte Bedeutung haben,

benzyliert oder niederalkyliert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Villa)

(Villa)

in der Rp, R,, R. und η die vorgenannte Bedeutung haben und R'io eine Benzy!gruppe oder einen Hiederalkylrest darstellt,

oder die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) der Ringschlußkondensation unterwirft, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)

(Ia)

in der Rp, R*, R, und η die vorgenannte Bedeutung haben und R-Q ein Yfasserstoffatoin, eine Benzylgruppe oder einen Niederalkylrest darstellt,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)

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in der Rp, R^, R*> R^₀ und η die vorgenannte Bedeutung haben,

reduziert, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) debenzyliert, gegebenenfalls die · Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib), in der . R^₀ ein V/asserstoffatom darstellt, durch- Einführung des Restes R^ am Stickstoffatom in die Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) überführt, . ■>

(Ic)

in der R₂, R,, R. und η die vorgenannte Bedeutung haben,

sß ι eine BenzyLmrnpe,.

B die Gruppe -CHp- oder -C — ist und R₅ ί einen Hydroxyniederalkyl-, Wiederalkanoyl-, Halogun-niederalkanoyl-i Amino-niederalkanoyl-, I>Iono-(niederalkyl-aaino)-niederalkanoyl-, Di-(niederalkyl-amino)-niederalkanoyl-, ITiederalkenyl-, Amino-niederalkyl-, Iubnb-(niederalkyl-anino)■ niederalkyl-, Di-(niederalkyl-anino)-niederalkyl~, Carboxy-niederalkyl-, Carboalkoxy-niederalkyl-, Di-(nieder-

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-e- · 2H1598

alkyl-ar.iino )-carbonyl-niederalkyl-, Benzoyl-niederalkyl- oder Halogenbenzoyl-niederalkylrest darstellt oder den Rest -COCHpRg bedeutet, wobei Eg eine Phenyl- oder eine Halogen-, Hiederalkyl-, Nitro- oder Trifluormethylsubstituierte Pheny!gruppe ist, , '

gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Porciel (Ic) aft Benzolring halogeniert, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) '-..-.."

(D B

in der R-j ein Halogenatom darstellt und R₂, R^, R^, > Rc» η und B die vorgenannte Bedeutung haben, in ihre Säureadditionssalze überführt,

oder eine Verbindung der Formel (IX)

CH₂CN

(IX)

in Gegenwart von Ammoniak und Raney-lTickel katalytisch zu einer Verbindung der Formel (lic)

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2U1598

Ii-H

hydriert, gegebenenfalls in der Verbindung der Formel (lic) am Stickstoff den Rest Rc* oder R₁₀' einführt und gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze überführt.

Die Bezeichnung Halogenatome umfaßt stets Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatome, falls nicht anders angegeben. Die Be-. zeichnung Niederalkylreste umfaßt geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe. Die Bezeichnung Niederalkenylreste umfaßt geradkettige und verzweigte olefinisch-ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise 2 bis C-Atomen. Carboalkoxyre?^:te stellen den Rest -COO-Niederalkyl dar. Die Bezeichnung Halogen-niederalkylrest umfaßt sowohl mono- als auch di- und trihalogenierte lliederalkylreste. Arylreste sind durch Abspaltung eines V,^rasserstoffatoins aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff entstandene organische Reste. Ein Acylrest entsteht durch Abspaltung einer oder mehrerer Hydroxylgruppen aus einer organischen Säure. Als Schutzgruppe X wird vorzugsweise ein Acylrest oder eine Phthaloylgruppe verwendet. Bedeutet X eine Phthaloylgruppe, so ist an das Stick-

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stoffatom kein Wasserstoffatom gebunden.

Nach dem Verfahren der Erfindung lassen sich zahlreiche neue heterocyclische Verbindungen und verschiedene neue Zwischenprodukte herstellen. Von besonderem Interesse sind z.B. viele bisher unbekannte 2,3»4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepinderivate (im folgenden als 3-Benzazepine bezeichnet). Nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte bevorzugte 3-Benzazepine besitzen in der 7_f8-Stellung des Phenylrings eine Llethylendioxygruppe oder prägen an dein in 3-Stellung befindlichen Stickstoffatom einen Substituenten. Besonders bevorzugt sind die 3-Btnsasepine der allgemeinen Formel (II)

(II)

in der R- und Rc Wasserstoffatome darstellen oder die gleiche Bedeutung wie R^¹ bzw. Re¹ haben, und ihre pharinakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die 3-Benzazepine der allgemeinen Formel (II) sind neu und bilden einen Teil der Erfindung.

Sie Bezeichnung der 3-Benzazepine erfolgt stets gemäß der in der allgemeinen Formel (II) angegebenen Numerierung.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) besitzen die »llg«ja·int Formel (Ha)

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(Ha)

in der R- die vorgenannte Bedeutung hat und R₅ ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Amino-niederalkyl-, Mono^iederalkyl-amincjl-niederalkyl- oder Di-^iiederalkylr-aminojhniederalkylrest "bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Weitere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) besitzen die allgemeine Formel (lib)

(lib)

in der R^ die vorgenannte Bedeutung hat und Sa einen Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Araino-niederalkyl-, Mono-^iiedexalkyl-amino)-niederalkyl- oder Di-^iiederalkylamino^-niederalkylrest darstellt oder den Rest -GHp-Rg bedeutet, wobei Rg die vorgenannte Bedeutung hat, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

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- ίο - 2H1598

V/eitere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind diejenigen, in denen R. ein 7/asserstoff und R,- ein Wasserstoffätom oder einen Niederalkyl.- oder Niederalkenylrest bedeuten.

Insbesondere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind:

2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-1Κ-3-benzazepin, 2,3»4»5-Tetrahydro-3-iue thyl-7,8-raethylendioxy-1 Κ-3-benzazepin, 2,3,4,5-Tetrahydro-3-äthyl-7,8-methylendioxy-iH-3-benzazepin und
2,3,4,5-Tetrahydro-3-allyl~7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin.-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der B eine -GHp-Gruppe bedeutet, und die Zwischenprodukte, die ein basisches Stickstoffatom enthalten, bilden mit organischen und an · organischen Säuren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze. Geeignete Säuren sind z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure oder V/einsäure.

Die Chlormethylierung der Verbindung der allgemeinen Formel mel (III) mittels Formaldehyd und Chlorwasserstoff wird unter besonderen Reaktionsbedingungen durchgeführt, die die direkte Einführung der -CHp-Cl -Gruppe in den aromatischen Kern ermöglichen. Die Chlormethylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Äthylenchlorid oder Tetra- chloräthan, oder in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt.

- " - 2U1598

Infolge der am aromatischen Kern der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) befindlichen Substituenten wird die eintretende Chlormethylgruppe in ortho-Stellung zu der Acylamino-niederalkyl-Seitenkette dirigiert.

Die Umwandlung der Chlormethylgruppe der Verbindung der allgemeinen Pormel (IV) in die Cyanmethylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel (V) läßt sich z.B. durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Alkalicyanid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcyanid, durchführen. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels, wie Ν,Ν-Dimethylforciamid (DIi?) oder, vorzugsweise, Dirnethylsulfoxid (DlISO) durchgeführt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Alkohol, d.h., die Alkoholyse, zu dem entsprechenden Ester der allgemeinen Formel (VI) kann nach üblichen Verfahren erfolgen. Sie Alkoholyee dte Nitrile erfolgt z.B. durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart von wasserfreiem Äthanol und einer wasserfreien Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure. Hierbei erhält man zunächst das Salz des Imido-Esters und nach Zugabe von Wasser den Ester. Die Alkoholyse kann auch so durchgeführt werden, daß man das Cyanmethy!derivat in mit einer Mineralsäure gesättigtem Äthanol löst* Geeignete lliner*lsäuren sind z.B. Halogenwasserstoffsäuren,wie Chlor- oder Bromwasserstoffsaure, oder Schwefelsäure,

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2H1598

Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zu der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel (VII) erfolgt z.B. in wäßriger Lösung in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren. Hierfür geeignete saure Katalysatoren sind z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, geeignete basische Katalysatoren sind z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid.

Das Abspalten der Schutzgruppe X kann nach herkömmlichen Verfahren vorgenommen werden. Ist die Schutzgruppe z.B. ein Acylrest, so läßt sich die gewünschte Aminosäure der allgemeinen Formel (VIII) durch Entacylierung der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) durch Erhitzen in saurer oder alkalischer Lösung erhalten. Hierfür geeignete Säuren sind z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, geeignete Basen sind z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid. Ist die Schutzgruppe eine Phthaloylgruppe, so läßt sich diese unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, oder durch Hydrazinolyse, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat, abspalten.

Die Umwandlung der Aminosäure der allgemeinen Formel (VIII) in das entsprechende Lactam der allgemeinen Formel (Ia) läßt sich nach verschiedenen Verfahren durchführen. Die Ringschlußkondensation erfolgt z.B. thermisch, vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, besonders bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums. Vorzugsweise wird die Ringschlußkondensation in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Tetrahydronaphthalin oder Xylol. Die thermische

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Ringschlußkondensation wird vorzugsv/eise so durchgeführt, daß man zunächst ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel (Villa) heimstellt, bei. dem die Ringschlußkondensation. leichter erfolgt. Das Benzylderivat der allgemeinen Formel (VIIIa')

(VIIIa')

CH₂COOH ^NHCH2^C6^H5

in der R₂, R*, R* und η die vorgenannte Bedeutung haben, wird z.B. durch Umsetzung der Aminosäure der allgemeinen Formel (VIII) mit Benzaldehyd in Gegenwart von Natriumborhydrid hergestellt. Verwendet man das Benzylderivat der allgemeinen Formel (VIIIa'), so trägt das hieraus durch thermische Ringschlußkondensation erhaltene Lactam' am Stickstoffatom eine Benzylgruppe.

Bei einem anderen Verfahren zur Umwandlung der Aminosäure der ■ allgemeinen Formel (VIII) in das Lactam der allgemeinen Formel (Ia), in der R-_o ein V/asserstoffatom bedeutet, kann das Lactam durch Behandlung einer Lösung der Aminosäure mit einem Kondensationsmittel, wie/f-0yclohexyl-3-(2-morpholinofithyi)-carbodiiraid^· methotoluolsulf onat hergestellt werden. ELe Temperatur spielt hierbei keine besondere Rolle. Vorzugsweise wird die Ringschlußkondensation bei Raumtemperatur*durchgeführt.

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-H-

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Die Reduktion des Lactams der allgemeinen Formel (Ia) zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (Id) kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, Die Carbonylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel. (Ia) v/ird z.B. mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiurahydrid, Lithiumborhydrid oder Borwasserstoff, zur IJethylengruppe reduziert.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), in der R₁₀ einen •Benzylrest darstellt, kann gegebenenfalls nach üblichen katalytischen Dehydrierverfahren debenzyliert werden. Nach der Reduktion und Debenzylierung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) lassen sich am Stickstoffatom des heterocyclischen Rings Substituenten einführen. Die Substitution am Stickstoffatom kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen, die von der Art des Substituenten abhängen. Substituierte oder nicht substituierte Kiederalkylreste werden z.B. nach üblichen Alkylierungsverfahren eingeführt, substituierte oder nicht substutuierte Acylreste werden nach üblichen Aeylierungsverfahren eingeführt. Weitere Einzelhiiten der Einführung von Substituenten in den heterocyclischen Ring werden im folgenden beschrieben.

Bei der katalytischen Hydrierung der Verbindung der

Formel (IX) erhält man das Benzazepin der Formel (lic)

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(He)

Diese Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt .

Das 3-Acetylderivat der Acylierung der Verbindung der stellt werden

Formel (lld) kann durch Formel (lic) herge-

N-Acetyl

(Hd)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen R. ein Halogenatom bedeutet, lassen sich durch Halogenierung der Verbindung der Formel (lld), z.B. durch Bromierung mit Brom in Essigsäure oder durch Chlorierung mit Chlor, herstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der R^ einen Niederalkyl-, Hiederalkenyl- oder einen substituierten Niederalkylrest, wie einen Di-$iiederalkyl-amino)-niederalkylrest, bedeutet, lassen sich durch Alkylierung oder Alkenylierung einer Verbindung der Formel (lic) herstellen» Bei dieser

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Alkylierung oder Alkenylierung wird vorzugsweise zunächst das N-Natriumderivat der Verbindung der Formel (lic)

hergestellt, das anschließend mit einem Alkylierungs- oder Alkenylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, einem Alkylsulfat oder einem Alkenylhalogenid, behandelt wird. Das N-Na-• triumderivat der Verbindung der Formel (lic) kann

durch Erhitzen der Verbindung der Formel (lic)

mit Natriumhydrid hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der Rj- einen Carboalkoxy-niederalkylrest bedeutet, können durch Umsetzung des N-Natriumderivats der Verbindung der Formel (lic) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

Halogen-(CH₂)_m-000-Niederalkyl (X)

in der m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, hergestellt werden.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie DMF, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der R,- einen Carboxy-niederalkylrest bedeutet, können durch Hydrolyse des entsprechenden Esters, d.h., der entsprechenden Verbindung, in der R₅ einen Carboalkoxy-niederalkylrest bedeutet, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann durch Behandlung des Esters mit wäßrigem Alkalihydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, durchgeführt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie i.Iethanol oder

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Äthanol, durchgeführt.

Die Verbindungen, der allgemeinen Formel (lib) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (lic) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)

0 0

Halogen-0-R₇ oder 0-(C-R^)₂ (Xl)

in der R~ die vorgenannte Bedeutung hat, hergestellt werden.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol.

Die bei dem Verfahren der Erfindung als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten. Verbindungen dargestellt werden.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII) und (Villa) sind neu und stellen einen Teil der Erfindung dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in .der R-¹ und Rc¹ Wasserstoffatome sind oder die vorgenannte Bedeutung haben, und ihre pharmakologisoh verträglichen Säureadditionssalze wirken analgetisch, appetithemmend und sind gegen Odetae v/irksam. Ihre analgetische Wirksamkeit läßt sich an Warmblütern z.B. an Hand eines Tests zeigen, der eine Abv/and lung des von Eddy (1950), V/olfe und MacDonald (1944) und Eddy und Leim-

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ba'ch (1952) beschriebenen Tests darstellt. Hierbei wird die Reaktionszeit von Mäusen bestimmt, die auf eine auf 55 ± 0,5°G gehaltene Platte gesetzt werden. Der Versuch wird mit" 6 Gruppen von jeweils 5 männlichen Mäusen mit einem Gewicht zwischen 20 und 30 g durchgeführt. Zunächst wird die Reaktionszeit der einzelnen Mäuse bestimmt und hieraus die mittlere Reaktionszeit jeder Gruppe ermittelt. Dann wird den Hausen der Trägerstoff und/oder der zu untersuchende 'Wirkstoff oral, intraperetoneal oder subkutan verabreicht. 30, 60 und 90 Minuten nach der Verabreichung wird die mittlere Reaktionszeit der einzelnen Gruppen erneut bestimmt und mit der Reaktionszeit der Xontrolltiere verglichen. Die Reaktionszeit wird als prozentuale Änderung, . bezogen auf die Reaktionszeit der Kontrolltiere, angegeben.

Vor und nach der Behandlung wird der Mittelwert von allen

miitlerfi. Gruppen gebildet. Die kombiniertem/Reaktionszeit nach 30, 60 und 90 Minuten wird als prozentuale Änderung, bezogen auf den zeitlichen Reaktionsschwellenwert der Kontrolltiere, gegen die verabreichte Wirkstoffdosis graphisch aufgetragen. Aus der hierbei erhaltenen Kurve wird der EDcQ-Yfert abgelesen.

Nach diesem Standard-Verfahren zeigen 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8,9-niethylendioxy-3-benzazocin (Verbindung A), 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethyl-1H-3-benzazepin (Verbindung B) und 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-IH-3-benzazepin (Verbindung Q) einen EDe_O-Wert von 200 mg, 6 mg bzw. 200 mg.

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Die appetithemmende V/irkung der Wirkstoffe der allg^r meinen Formel (I) wird mittels eines Standard-Tests (Anti-Fettsucht-Test) an Warmblütern gezeigt. Bei diesem Test werden 6 Gruppen von jeweils 5 weiblichen Ratten gewogen und dann 24 Stunden nicht gefüttert. Die Gruppen werden so zusammengestellt, daß jede Gruppe das gleiche Gesamtgewicht besitzt. Der V/irkstoff wird den Tieren in destilliertem Wasser subkutan verabreicht, dann wird das Körpergewicht bestimmt und die Tiere erhalten anschließend eine abgewogene Menge Futter in Form eines Granulats. Nach 4 Stunden werden das Gewicht der Tiere und das Futtergewicht bestimmt und hieraus die'Gewichtszunahme und das aufgenommene Futter errechnet. Es wird die Dosis ermittelt, die den Appetit auf 50 Prozent (A.R.C₀)* bezogen auf Gewichtszunahme, Futteraufnahme und Wasseraufnähme, erniedrigt. Die nach dem angegebenen Standard-Verfahren ermittelten A.R.cq-Werte der Verbindungen A, B und C sind in der Tabelle zusammengestellt.

Tabelle

Verbindung	A.R.	₅₀ - Dosis	Wasseraufnahme
A B G	Futteraufnahme	Gewichtszunahme	33 mg 1 mg
27 mg 1 mg 8 mg	20 mg 1 mg 6. mg

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Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegen Ödeme wird an Warmblütern unter Verwendung eines Standard-Testverfahrens gezeigt. Bei diesem Test erhalten 60 männliche Albino-Ratten 10 ml pro kg Körpergewicht eines Trägerstoffs, der bei einem Teil der Tiere den V/irkstoff enthält. Durch Zugabe von Wasser wird das insgesamt verabreichte Volumen bei jedem Tier auf 5 ml ergänzt. Nach 1 Stunde werden jeder Ratte 0,05 ml einer 1-prozentigen Carrageen Nr. 7 -Normallösung in die rechte Hinterpfote injiziert. Das Volumen der Phote wird unmittelbar nach Einspritzen des Phlogistikums und nochmals 3 Stunden später bestimmt. Die Differenz wird als Ödemvolumen angegeben.' Es wird diejenige Wirkstoffdosis bestimmt, die eine 30-prozentige Verminderung des Ödems bewirkt. Nach dem angegebenen Standard-Verfahren zeigen die Verbindungen A, B und C einen ED,Q-Wert von 78 mg, 3,6 mg bzw. 12 mg.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zusammen mit üblichen, für die parenterale oder enterale Verabreichung geeigneten Trägerstoffen, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat oder Vaseline, verwendet werden. Die Verabreichung erfolgt in üblicher V/eise, z.B. in fester Form, wie Kapseln oder Tabletten,· oder in flüssiger Form, wie Lösungen oder Emulsionen. Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltenden Arzneipräparate in der Pharmazie üblichen Maßnahmen, wie der Sterilisation, unterziehen. Sie können übliche Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze

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zur Einstellung des osmotischen Drucks oder Puffer enthalten. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Arzneipräparate auch noch andere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.

Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) können in Dosiseinheiten

fetwa 1 bis 500 mg verabreicht werden. Bei der oralen Verabreichung beträgt die Dosis vorzugsweise etwa 1 bis 100 mg, bei der parenteralen Verabreichung vorzugsweise etwa 1 bis 50 mg. Die verabreichte Dosis kann jedoch den besonderen Erfordernissen entsprechend abgewandelt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

H-(6-Ghlormethyl-3»4-metliylendioxyphenäthyl)-acetamid Ein 100 ml fassender Rundhalskolben mit Rührer, Thermometer, Gaseinleitungsrohr und'Rückflußkühler wird mit 4,12 g (0,02 Mol) N-Acetyl-homopiperonylamin, 2,1 g Formaldehydlösung (37-prozentig) und 50 ml Äthylenchlorid beschickt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 3°G wird unter Rühren Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach etwa 15 Minuten hat sich ein. dicker Kristallbrei gebildet. Zu diesem Zeitpunkt werden nochmals 2,1 g Formaldehydlösung (37-prozentig) zugesetzt. Dann wird das Gemisch solange gerührt, bis sich alle Feststoffe gelöst haben. Nach Eingießen der Lösung in Eiswasser wird die untere Äthylenchlorid-Schicht abgetrennt, 3 mal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die klare Lösung wird in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt als kristallinen

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Fes.tstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 116,5 bis 122⁰O schmilzt.

Beispiel 2

IT-(6-Gyanmethyl--3_<4-methylendioxyphenäthyl)-acetariid Eine Lösung von 4_y7 g N-(6-Chlormethyl-3,4-methylendioxyphenäthyl)-acetamid in 10 ml DMSO wird unter Rühren mit 1,32 g (0,028 Mol) Natriumcyanid versetzt. Innerhalb weniger I.Iinuten steigt die Temperatur von 25⁰C auf 32⁰C an. Nach 1,5-stündigein Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen. Die erhaltene Suspension wird 3 mal mit jeweils 50 ml Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden 6 mal mit gesättigter Salzlösung und dann mit V/asser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels in. einem Rotationsverdampfer erhält man das gewünschte Produkt als kristallinen Peststoff vom P. 153,3 bis 155,5⁰C.

Beispiel 3

6-C2-Acetamidoäthyl)-3.4~methylendioxy'phenylessigsäure-äthylester

2,58 g (0,0104 Mol) N-(6-Cyanmethyl-3,4-methylendioxyphenäthyl)-acetamid werden in 30 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol gelöst. Nach 6 Stunden bei 25⁰C wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen. Der entstandene Ester wird mit 3 mal 25 ml Benzol extrahiert, der Extrakt wird nacheinander mit "Wasser, gesättigter Hydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Beim AbdeatiILieren des Lösungsmittels erhielt man das gewünschte Produkt in Porm langer prismenförmiger Nadeln, die

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nach einmaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Petroluther (Kp. 60 bis 90⁰C) bei 123 bis 125⁰C schmelzen.

Beispiel 4

6-(2-Acetamidoäthyl)-3>,4-niethylendioxy-phenylessigsäure Ein kleiner Teil des in Beispiel 3 hergestellten Äthylesters wird auf dem Dampfbad in alkoholischer Lösung mit einem Überschuß an Natriumhydroxid erwärmt. Nach Einstellen der Lösung auf einen pH-V/ert von 9 wird der flockige Niederschlag abfiltriert und das klare Filtrat auf einen pH-Y/ert von 3 eingestellt. Beim Stehen über Nacht scheiden sich Kristallaggregate ab.

Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge kaltem \7asser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus sehr wenig heißem Wasser erhält man das gewünschte Produkt vom F. 188 bis 19O,5°C.

Beispiel 5

6-(2-Aminoäthyl)-3«4-methylendioxy-phenylessigsäure-hydro-' ohlorid

1 g des in Beispiel 4 hergestellten Acetamido-Derivats wird 10 Stunden mit 20 ml 4n HCl unter Rückfluß erhitzt. Die überschüssige Säure wird im Rotationsverdampfer entfernt. Nach Umkristallisieren des festen Rückstands aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat erhält man die gewünschte Verbindung in Form weißer Kristalle vom P. 210 bis 212⁰O. - .

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Beispiel 6

6-( 2-Benzylaminoäth.yl)-3«4-nieth.ylendioxy-ptienylessigsäure Eine Lösung von 26 g (0,1 Hol) des in Beispiel 5 hergestellten Aminosäure-Hydrochlorids in 80 ml Wasser wird mit einer lösung von 8,4 g (0,21 Mol) Natriumhydroxid in 42 ml Wasser und anschließend mit 11,7 g (0,11 Mol) Benzaldehyd versetzt. Das anfangs trübe Reaktionsgemisch wird augenblicklich klar. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer zu einem dicken Sirup eingedampft, der dann in 75 ml Äthanol gelöst wird und anschließend nochmals eingedickt wird» Der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Methanol gelöst und mit 6,5 g (0,17 Mol) Natriumborhydrid in mehreren Portionen versetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel

im Rotationsverdampfer abgedampft. Der erhaltene grauliche Peststoff wird in 200 ml Wasser gelöst und mit 10-prozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Nach

mit Wasser Abfiltrieren des entstandenen Niederschlags, WaschenYund Trocknen erhält man das gewünschte Produkt vom P. 217 bis 218⁰C (Zers.).

Beispiel 7 Herstellung des Lactons

24|7 g der in Beispiel 6 hergestellten Aminosäure werden 7 Stunden mit 500 ml Xylol unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit wird das gebildete Wasser aufgefangen und der Peststoff löst sich allmählich. Nach Eindampfen der klaren Lösung im Rotationsverdampfer erhält man einen kristallinen Rückstand vom P. 141 bis 142⁰C. Dieser wird aus Isopropanol

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umkristallisiert. Hierbei erhält man grau-weiße Kristalle von 3-Benzyl-7,8-methylendioxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on vom F. 141 bis 142⁰C.

In ähnlicher Weise wird eine Lösung von 1,3 g (0,005 Mol) 6-(2-Aminoäthyl)-4,5-methyle.ndioxy-phenylessigsäure-hydrochlorid in 15 ml V/asser mit einer Lösung von 2,12 g /i-Cyclohexyl-3-(morpholinoäthyl)-carbodiimid/-methotoluolsulfonat in 20 ml Wasser versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält das 1,3>4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-2H-3-benzazepin-2-on vom F. 236 bis 237°C, das nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 238 bis 239⁰C schmilzt.

Beispiel 8 /

dl-1 -(3,4-Dimetnyl-6-chIormethylphenyl )-2-acetamidopropan In einem 100 ml fassenden Rundkolben mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr wird eine Lösung von 4,1 g razemisiertem 1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-acetamidopropan in 40 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan mit 12 ml Formaldehydlösung (37-prozentig) versetzt. Dann wird unter Rühren Chlorwasserstoff in das Reaktionsmemisch eingeleitet. Hierbei steigt die Temperatur auf 50⁰C an. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf dieser Temperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Nach dem Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser wir die organische Phase 2 mal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösung'smUttels im Rotationsverdampfer erhält man 4,2 g eines farblosen Öls, das 4 mal

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mit.100 ml Petroläther (Kp. 60 bis 90⁰C) unter Rückfluß erhitzt wird. Aus den vereinten Extrakten scheidet sich eine flockige nad eiförmige Masse ab, die abfiltriert wird . Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung vom P. 72 bis 73⁰C.

Beispiel 9

dl-1-(3,4-Dimethyl-6-cyanmethylphenyl)-2-acetamidopropan Eine Lösung von 2 g (0,0079 Mol) der in Beispiel 8 hergestellten Chlormethylverbindung in 20 ml DMSO wird mit 0,77 g (0,0119 Mol) KCN versetzt . Die Suspension wird unter Rühren während einer Dauer von 45 Minuten allmählich auf 45°C erwärmt. Bei dieser Temperatur steigt die Temperatur im Reaktionsge- misch plötzlich auf 54⁰C an, bleibt dann etwa 5 bis 7 Minuten auf dieser Temperatur und beginnt dann abzufallen.* Nach weiteren 15 Minuten wird das Reaktionsgenisch in Eiswasser eingegossen, das entstandene Öl wird durch 3-malige Extraktion mit jeweils 50. ml eines Äther-Benzol-Gemisches (1 : 1) extrahiert.Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer erhält man einen weißen kristallinen Peststoff, der in einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther (Kp. 60 bis 90⁰O) aufgeschlämmt wird. Hieraus erhält man das gewünschte Produkt als Peststoff vom P. 140 bis 141⁰C.

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Beispiel 10 cll-6-(2-Acetamido_ljropyl)-3»4-cLiinethyl-phenylessig5äure 7,1 g (0,03 Mol) des in Beispiel 9 hergestellten Nitrile werden mit 75 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wird in 500 ml Eiswasser eingegossen, die wäßrige Lösung wird 4 mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chlororformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält den Äthylester des gewünschten Produkts als blaß-gelbliches Öl.

Der rohe Äthylester wird mit 25 ml Natronlauge (10-prozentig) und 25 ml Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschliessend wird das Äthanol abdestilliert. Nach dem Kühlen werden aus dem Rückstand durch 3-maliges Waschen mit jeweils 25 ml Benzol unlösliche Bestandteile entfernt. Der wäßrige Rückstand wird mit Säure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und 3 mal mit jeweils 50 ml Chlororoform extrahiert. Nach dem Waschen der Chloroformextrakte mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Rotationsverdampfer erhält man ein Öl, das beim Stehen über Nacht kristallisiert. Ein Teil hiervon wird aus Äthylacetat und Petroläther (Kp. 60 bis 9O⁰C) umkristallisiert. Hierbei erhält man das gewünschte . Produkt in Form weißer Kristalle vom E. 67 bis 69⁰C,

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Beispiel 11

dl-6-(2-Aminopropyl)-3«4-dimethyl-phenylessigsäure 0,5 g der in Beispiel 10 hergestellten Acetamidosäure v/erden 18 Stunden mit 20 ml 6n Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen der überschüssigen Säure im . Rotationsverdampfer erhalt man einen halbfesten Rückstand, der in 5 ml Wasser gelöst wird. Durch Zugabe einer Natriumhydrogencarbonatlösung wird der pH-\7ert auf 6 bis 7 eingestellt. Hierbei entsteht ein voluminöser weißer Niederschlag, der nach 1-stündigem Kühlen abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält das gewünschte Produkt in Form weii3er Kristalle vom F. 222,5 bis 223⁰C (Zers.).

Beispiel 12

dl-4.7.8-Trimethyl-1.5.4.5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on 3,6 g der in Beispiel 11 hergestellten Aminosäure werden unter Verwendung eines Dean-Stark-Vfasserabscheiders 24 Stunden

chydronaphthalin
in 36 ml Tetra? /""unter kuckfluß erhitzt. Hierbei entsteht eine Lösung, die nach dem Abkühlen mit 150 ml Petroläther (Kp. 60 bis 9O⁰C) verdünnt und anschließend 1 Stunde gekühlt wird. Hierbei scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Petroläther und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das gewünschte Produkt vom F. 226 bis 227⁰C*

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Beispiel 13

dl-2₁7,8-Trimethyl-2,3,4.S-tetrahydro-IH^-benzazepin-hydrochlorid

Eine Aufschlämmung von 3,7 g (0,0182 Hol) des in Beispiel 12 hergestellten Lactams in 20 ml Tetrahydrofuran wird nach dem Abkühlen auf O⁰C langsam mit 40 ml einer.1-molaren Lösung von Borwasserstoff in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Minuten bei 0 bis 5⁰C ist fast das gesamte Lactam gelöst und das Reaktions— gemisch wird zum Sieden erhitzt. Nach etwa 15 Minuten scheidet sich aus der klaren,-unter Rückfluß siedenden Lösung an der Grenzfläche Flüssigkeit/Dampf eine kleine Menge einer gelartigen Substanz ab. Nach weiterem 3-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt, anschließend wird überschüssiger Borwasserstoff durch tropfenweise Zugabe von 50 ml Salzsäure (10-prozentig) vorsichtig zersetzt. Um das Tetrahydrofuran zu entfernen, wird das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad erwärmt. Alle nicht basischen Bestandteile werden durch mehrmaliges Extrahieren der gekühlten restlichen Lösunf mittels Benzol entfernt. Durch Zugabe von Lauge wird die Lösung anschließend auf einen pH-Wert von 11 eingestellt, dann wird die freie Base mit 3 mal 50 ml Benzol und 1 mal 50 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt^ mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer wird die freie Base in 25 ml Äther gelöst und mit einem tjberschuß von Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Anschließend.werden das Lösungsmittel und überschüssige Säure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der hierbei entstehende sirupartige Rückstand

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kristallisiert beim Verreiben mit Äthylacetat. Man erhält das gewünschte Hydrochlorid als kristallinen Feststoff vom P. 219,5 bis 221⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von ÄthyljCetat und Isopropanol erhält man das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle vom F. 218 bis 219⁰C.

Beispiel 14

'Gemäß Beispiel 13 erhält man unter Verwendung des in Beispiel 7» zweiter Abschnitt, beschriebenen Lactams das 7,8-Methylendioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin vom F. 82 bis 84⁰C.

Beispiel 1 5

dl-1 -(314-^ethylendioxy-6-chlormethylphenyl)-2-aceta:nido-propan In ein Gemisch aus 2,21 g (0,01 Mol) N-Acetyl-rt-methylhomopiperonylamin, 6,1ml (0,15 Mol) Formaldehydlösung "(37-prozentig) und 20 ml Äthylenchlorid wird unter Rührnn bei 0 bis 3⁰C ein Chlorwasserstoffstrom eingeleitet. Nach 25 Minuten haben sich in der Suspension weiße Kristalle gebildet, die abfiltriert und mit Äthylenchlorid gewaschen werden. Oer Rückstand wird mehrmals in heißem Aceton aufgeschlämmt. Hierbei erhält man das Hydrochlorid des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs vom F. 163,5 bis 164,5⁰C

Das Hydrochlorid-freie Amid bzw. die "freie Base" kann folgendermaßen hergestellt werden: Der bei der Filtration des Chlormethylierungs-Reaktionsgemieches erhaltene kristalline Niederschlag wird abwechselnd in Äthylenchlorid· suspendiert und mit einer zur Neutralisation ausreichenden Menge Natrium-

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hydrogencarbonatlösung versetzt. Hierbei entstehen zwei homogene Phasen. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser, Trocknen und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen festen Rückstand. Nach dem Imkristallisieren aus i-sopropanol erhult man das gewünschte HCl-rreie Amid, d.h., die "freie Base", als kristallinen Feststoff vom P„ 132 bis 133⁰C

Das Ausgan^smaterial wird durch 4₉ 5-stündiges Erhitzen von 01-l.Iethyl-homopiperonylamin mit Essigsäureanhydrid in Toluol und anschließende Destillation des Reaktionsgemisches hergestellt. Hierbei erhält man das N-Acetyl-ci-methyl-homopiperonylamin, das bei 138 bis 142⁰C (0,2 Torr) destilliert wird, als farbloses viskoses öl. Dieses kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther (Kp. 60 bis 90⁰C) zu einem weißen kristallinen Feststoff. Das N-Acetyl-oc-methyl-homopiperonylamin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther-Äthylacetat bei 94 bis 95⁰C.

Beis])iel 16

dl-N-(6-Cyanmethyl-of-meth.Yl-3>4-methylendioxy-phenäthyl) -acetamid Ein Gemisch aus 265 g DLlSO und 25,6 g (0,52 Hol) Natriumcyanid wird mit 26,5 g (0,087 Mol) des in Beispiel 15'hergestellten Amid-Hydrochlorids versetzt. Dabei steigt die Temperatur von 24 auf 4O⁰C an. Diese Temperatur wird 3 Stunden aufrechterhalten. Dann wird die Suspension in 1500 ml Eis-.vasser eingegossen. Nach 3-maligem Extrahieren des erhaltenen Gemisches mit jeweils 500 ml Chlorofrom werden die Extrakte ver einigt, zunächst mit gesättigter Salzlösung und- dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Ab-

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dampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer erhält man 20 g eines Feststoffs. Dieser wird zunächst in einem Gemisch (1 : 1) von Äthylacetat und Petroläther (Kp. 60 "bis 90⁰G) auf geschlämmt und anschliei3end aus 200 ml Toluol umkristallisiert. .Beim Kühlen erhält man das' gewünschte Produkt in kristalliner Form vom F. 134 bis 135,5°C

Beispiel 17

dl-6-(2-Acetamidopropyl)-1,3-benzdioxol-5-essigsäure Ein Gemisch von 202 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol und 20,2 g (0,078 Mol) des in Beispiel 16 hergesteinten Nitrile wird bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des Ammoniumchlorids wird das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer aus dem Filtrat entfernt. Der hierbei entstehende sirupartige gelbe Rückstand wird dann 48 Stunden mit einer Lösung von 18,8 g (0,408 Mol) Natriumhydroxid in 468 ml 50-prozentigem wäßrigem Äthanol unter Rückfluß erhitzt·. Nachdem der größte Teil des Methanols abdestilliert ist, wird die restliche Lösung mit Säure bis zu einem pH-Wert von 3 versetzt. Der sich abscheidende kristalline Niederschlag wird ab filtriert, gewaschen und getrocknet. Hierbei erhält man die gewünschte Säure vom F. 195 bis 197⁰C, die nach dem Ilmkristal·· lisieren aus wäßrigem Äthanol bei 197 bis 198⁰C schmilzt.

Die Hydrolyse -> Mutterlauge enthält auch die entacetylierte Aminosäure, die beim Einstellen des pH-Wertes des Filtrats auf 7 und anschließendem Abkühlen ausfällt*

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Beispiel 18

dl-4-Hethyl-7,8-methylendioxy-1 .3«4«5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on
Die Aminosäure aus Beispiel 17 wird zusammen mit dem "beim· Eindampfen der Mutterlauge aus Beispiel 17 erhaltenen Rück-

chydronaphthalin stand 45 Minuten in 450 ml Tetra? unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Rückfluß erhitzt und anschließend heiß filtriert. Beim Abkühlen scheidet sich im Filtrat ein kristalliner Niederschlag ab. Um die Kristallisation zu vervollständigen, wird eine gleiche Menge Petrolätfcer (Kp. 30 bis 6O⁰O) zugesetzt. Der creinig-weiße kristalline Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt vom P. 177 bis 178 C, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat in Form weißer flockiger Nadeln vom P. 175 bis 175,5⁰C vorliegt.

Beispiel 19

dl-2-Methyl-7,8-methylendioxy-2,3 > 4 * 5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hydrochlorid

Ein Gemisch von 4,4 g (0,02 Mol) des in Beispiel 18 hergestellten cyclischen lactams und 60 ml Tetrahydrofuran wird bei O⁰O mit 60 ml einer 1-molaren Borwasserstofflösung in Tetrahydrofuran versetzt. Hierbei entsteht eine lösung« Nach 3-stündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß werden vorsichtig 100 ml 3n Salzsäure zugegeben und die Lösung wird auf dem Dampfbad so lange erhitzt, bis das Tetrahydrofuran abdestilliert ist. Nach dem Abkühlen wird die Lö-

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sung 2 mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert, um nicht umgesetztes Lactam zu entfernen. Nach dem Versetzen der wäßrigen Schicht mit einer Lauge bis zur alkalischen Reaktion wird die freie Base durch 3-maliges Extrahieren mit jeweils 50 ml eines Benzol-Ather-Gemisehs (1 : 1) abgetrennt. Die Extrakte werden mit V/asser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 3,0 g eines sehr blaß-bernsteinfarbenen Öls. Dieses Öl wird in einem Gemisch aus Isopropanol-Äther gelöst und mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Nach dem Abfiltrieren, Y/aschen und Trocknen erhält man einen crenig-weissen Peststoff vom F. 266 bis 268⁰C (Zers.). Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das kristalline Hydrochlorid ' der gewünschten Verbindung bei 271,5 bis 272,5⁰C (Zers.).

Beispiel 20

Chlormethylierung von N-Acetylhomoveratrylamin Ein Gemisch aus 44,6 g (0,2 Mol) N-Acetylhomoveratrylamin, 124 ml Formaldehydlösung (37-prozentig) und 400 ral Chloroform wird auf -15⁰C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird unter Rühren Chlorwasserstoff eingeleitet. Wit der Sättigung des Gemische mit Chlorwasserstoff setzt die Kristallbildung ein und nach etwa 1,7 Stunden ist das Reaktionsgefäß plötzlich mit einer kristallinen Masse ausgefüllt. Die kristalline Masse wird in eine Glae-Fritte überführt und die Flüssigkeit wird so weit wie möglich abgesaugt· Der Filterkuchen wird 2 mal mit Chloroform gewaschen und anschließend in einen mit Kalium-

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Chlorid und NaOH-Plätzchen gefüllten Vakuum-Exsikkator (20 Torr) überführt und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 50 g eines Feststoffs vom F. 139 bis H3°G.

Ein Teil dieses Peststoffs wird aus Äthylacetat umkristallisisiert. Das erhaltene N-(6-Chlormethyl-3,4-dimethoxyphenäthyl)-acetamid-hydrochlorid kristallisiert hierbei in aggregierten schwertförmigen Kristallen vom F. 151 "bis 153⁰C (Zersetzung unter Entwicklung von HCl).

Beispiel 21

6-(2-Acetamidoäthyl)-4t5-dimethoxyphenylacetonitril· Eine Suspension von 20 g Natriumcyanid in 500 ml DMSO wird unter Rühren mit 50 g des in Beispiel 20 hergestellten Hydrochloride versetzt. Im Verlauf von 30 Minuten steigt die Temperatur des gerührten Reaktionsgemische plötzlich auf 44⁰C an und fällt dann wieder ab. Das Reaktionsgemisch wird nach 1 Stunde in 1,5 Liter Eiswasser eingegossen und 5 mal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden 4 mal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Umkristallisieren des erhaltenen cremefarbenen Feststoffs vom F. 134 bis 136⁰C aus Äthylacetat erhält man das gewünschte Produkt als kristallinen Feststoff vom F. 138 bis UO⁰C.

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Beispiel 22

2-(2-Benzylaminoäth.yl)-4_<5-diinethox.y-phenyleBsigsäure Ein Gemisch von 10,0 g des in Beispiel 21 hergestellten Nitrile und 150 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol wird 1 Stunde gerührt und anschließend 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Ammoniumchlorid abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Piltrat abgedampft. Hierbei erhält man 11,7 g eines blaß-bernsteinfarbenen Öls. Das Öl wird 48 Stunden mit 8,64 g Natriumhydroxid und 180 ml wäßrigem Äthanol (50-prozentig) unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 36 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 7,0,eingestellt. Diese Lösung wird mit 1,6 g (0,04 Mol) Natriumhydroxid in 8 ml Wasser und dann mit 4,24 g (0,04 Mol) Benzaldehyd versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird die Lösung im Rotationsverdampfer bis zum Erhalt eines halbfesten Rückstands eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Isopropanol versetzt und nochmals eingedampft. Nach dem Lösen des Rückstands in 200 ml Methanol werden 2,3 g (0,060 Mol) Natriumborhydrid in mehreren "Portionen zugegeben. Nach 0,5-stündigem Rühren des Reaktionsgemische wird das Methanol im Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit '60 ml Wasser versetzt und mit 10-prozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Nach 0,5-stündigem Kühlen in Eis erhält man das gewünschte Produkt als weißen Niederschlag vom P. 208 bis 21O⁰C (trüb). Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol schmilzt das Produkt bei 213 bis 213,5⁰C.

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Beispiel 2 3

3-Benzyl-7t8-dimethoxy-1,3.4«5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on Eine Suspension von 4,1 g der in Beispiel 22 hergestellten Benzylaminosäure wird unter Rühren 24 Stunden in 75 ml Xylol unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Rückfluß erhitzt. Hierbei erhält man eine klare Lösung. Nach dem Abdestillieren des Xylols unter vermindertem Druck erhält man das gewünschte Produkt in Form leuchtend weißer Plättchen vom F. 141 bis 142⁰G. Nach dem Umkristallisieren eines Teils dieses cylischen Lactams aus Toluol beträgt der Schmelzpunkt 141 bis 142⁰C.

Beispiel 24

4i5-Methylendioxy-1_t2-bis-(chlormethyl)-benzol ' ·

Die Herstellung des gewünschten Produkts erfolgt nach dem von P. Dallacher, K.W. Glombitza und M. Lipp in Liebig^fs Ann.., 643 (1961), 67 bis 82 beschriebenen Verfahren.

Beispiel 25

4.5-Methylendioxyi-1,2-benzoldiacetonitril Eine auf 18 bis 2O⁰O gekühlte Suspension von 98 g (2,0 Mol) Natriumcyanid in 1,75 Liter DMSO wird unter Rühren mit einer Portion von 175 g (0,8 Mol) 4,5-Methylendioxy-1,2-bis-(chlormethyl)-benzol versetzt. Hierbei steigt die Temperatur rasch wird jedoch durch zeitweilige Kühlung etwa 20 bis 30 Minuten auf 4O⁰G gehalten, bis die Temperatur plötzlich abfällt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus* 3* Liter 'Eiswasser und 1 Liter Chloroform eingegossen. Wenn das Eis geschmolzen ist, wird die organisohe Schicht abgetrennt und die wäßrige schicht

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noch 2 mal mit jeweils 500 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und 5 mal mit jeweils 500 ml gesättigter Salzlösung und anschließend 1 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck erhält man das gewünschte Produkt in Form "blaß-gelber Kristalle* Nach dem Umkristallisieren aus etwa 2 Liter Iso-„propanol erhält man die gewünschte Verbindung als creme-farbe- nen Feststoff vom F. 105 bis 107°0.

Beispiel 26 2.3« 4« 5-Tetrahydro-?. 8-methylendiox.v-1H-3-benzazepin

119 g (0,595 Mol) 4,5-Methylendioxy-1,2-benzoldiacetonitril . werden in 2,4 Liter, mit Ammoniak gesättigtem Äthanol bei einem Anfangsdruck von 70,3 kg/cm und bei einer Temperatur von 100⁰C in Gegenwart von 24 g Raney-Niekel 4 bis 5 Stunden hydriert. Nach dem Abkühlen des Autoklaven wird das Reaktionsgemisch zur Abtrennung des Nickels abfiltriert, der Rückstand wird nochmals mit 500 ml heißem Äthanol ausgewaschen. Beim Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man

120 g eines dunkelgrauen Öls. Dieses wird unter Verwendung eines Glaisen-Destillierkolbens unter vermindertem Druck abdestilliert. Hierbei erhält man mehrere Fraktionen. Nach der Reinigung der niedrig siedenden Fraktionen erhält man das gewünschte Produkt vom F. 82 bis 84⁰C

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Beispiel 27

6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-7,S-methylendioxy-IH-j-benzazepinhydrochlorid

Eine Lösung von 11,65 g 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin in 200 ml Essigsäure wird bei 55⁰C unter Rühren während 1 Stunde mit einer Lösung von 8,3 g (0,053 Mol) Brom in 75 ml Essigsäure versetzt. Nach Zugabe von etwa 2/3 des Broms bildet sich ein gelb-oranger, grober Niederschlag. Nach 3-stündigem Rühren ist freies Brom nur mehr schwach nachweisbar (Stärke-Kaliumjodid Papier). Dann wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter kaltes Wasser eingegossen und über Nacht stehen gelassen. !Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Y/asser gewaechen und getrocknet. Er schmilzt bei 137 Ms 139⁰O. Nach dem Umkristallisieren ' eines kleinen Teils des erhaltenen Feststoffs aus wäßrigem Äthanol erhält man das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle vom F. 133 bis 137⁰C

Beispiel 28

2,3*4,5-Tetrahydro-3-methyl-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin Eine Lösung von 19,1 g (0,1 Mol) 2,3,4,5-Ietrahydro~7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin in 100 ml Methanol wird mit 12 ml (0,148 Mol) FormaldehydlÖsung (37-prozentig) versetzt. Nach einigen Minuten entsteht unter Wärmeentwicklung ein Niederschlag. Die erhaltene Suspension wird mit 5 g mit Methanol gewaschenem Raney-Nickel versetzt und das Reaktionsgemisch unter einem Viasserstoffdruck von 22,68"kg/cm geschüttelt. Nach etwa 1 Stunde ist die V/asserstoffaufnahme beendet und der überschüssige 7/asserstoff wird abgeblasen. Nach Abfiltrie-

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ren und Waschen des Katalysators wird aus den Filtraten das Lösungsmittels unter Verwendung eines Rotationsverdampfer entfernt. Um ü"berschüssigen Formaldehyd zu entfernen, wird der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst, 4 mal mit V/asser gewaschen und anschließend getrocknet, Nach Abdestilllieren des Lösungsmittels erhält man einen sirupartigen Rückstand. Beim Destillieren dieses Rückstands unter vermindertem Druck aus einem kleinen Olaisen-Kolben erhält man 3 Fraktionen. Die Fraktion mit einem Siedepunkt von 166 bis 167⁰C/ enthält das gewünschte Produkt.

Beispiel 29

3-Äthyl-2,3«4.5-tetrahydro-7.8-methylendioxy-1II-3-benza2;epin Eine auf 5°0 abgekühlte Lösung von 11,68 g (0,05 L-IoI) 3-Acetyl-2»3,4,5-tetrahydro-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren (unter Stickstoffatmosphäre) innerhalb weniger Minuten mit 150 ml einer 1-molaren Lösung von Borwasserstoff in Tetrahydrofuran versetzt. Hierbei ist keine Temperaturänderung feststellbar. Nach Zugabe des Borwasserstoffs wird die Lösung unter Rückfluß erhitzt. Hierbei tritt kurz nach Erreichen der Rückflußtemperatur ein gelartiger "Niederschlag auf. Nach 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und dann tropfenweise mit 100 ml 3n Salzsäure versetzt, um überschüssigen Borwasserstoff und den Amin-Bor-Komplex zu zersetzen.

Nach 1-stündigem Erhitzen unter Rückfluß werden die organischen Lösungsmittel abdestilliert. Der gekühlte Rückstand in

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V/usser wird mit einer Lauge bis zur stark alkalischen Retiktion versetzt. Die freie Base wird 3 mal mit jeweils 250 ml Benzol extrahiert. Kach dem Trocknen der Extrakte und anschliessendem Abdestillieren des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer erhält man ein "blaß gefärbtes Öl. Dieses Öl wird in 20 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird über 50 g AIpO, (I) unter Verwendung von 300 ml Benzol als Eluiermittel gereinigt., !lach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man die gewünschte.Verbindung in Form eines farblosen Öls, das rasch zu einem Feststoff vom F, 65 bis 66 C kristallisiert.

Die freie Base wird in üblicher V/eise in das Hydrochlorid überführt. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol-V/asser bei 268 bis 269°C (Zers.).

Beispiel 30

3-Allyl~2, 3» 4.5-tetrah?/dro-7 > 8-methylendioxy~1II-3--benzazepinhydrοChlorid

Ein Gemisch von 5,7 g (0,03 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin und 75 ml DMF wird mit 1,5 g (0,034 Mol) Hatriumhydrid versetzt. Die Suspension wird bei 55 bis 60⁰C so lan_te gerührt, bis kein Wasserstoff mehr entweicht» Anschließend wird, die Suspension bei Raumtemperatur mit- 4 g Allylbromid in 25 ml DMF versetzt. Nach 8-stündigein Rühren bei 55 bis 60⁰O und anschließendem 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Suspension in 500 ml V/asser eingegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 100 ml Benzol ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase wird die Benzolechiqht mit Kochsalzlösung und anschließend mit Y/asser gewaschen. Nach, dem Trocknen

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2H1598

der Benzolschicht wird das Lösungsmittel abgedampft. Hierbei erhält man die rohe kristalline freie Base. Nach den Umkristallisieren ei:es Teils hiervon aus Petroläther (Kp. 60 bis 9O⁰C) erhält man die freie Base vom F. 83,5 bis 85,5⁰C

Die Überführung der freien Base in das Hydrochlorid erfolgt in Isopropanol unter Verwendung von Salzsäure. Nach den Umkristallisieren aus wäßrigem Isopropanol erhält man das gewünschte Produkt vom P. 267,5 bis 266,5°C (Zers.).

Beispiel 3 1

3-(3-Dimethylaininopropyl)-2_t3,4, 5-tetrahydro-7,8-methylendioxy-IH-3-benzazepin-hydrochlorid

Gemäß Beispiel 30 wird aus 1,9 g (0,01 Mol) 2,3,4,5-Tetra- · hydro-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin, 0,49 g (0,011 I.lol) Natriumhydrid und einem Gemisch von 2,42 g 3-Dimethylaminopropylchlorid und 15 ml DMF die freie Base hergestellt. Nach dem Behandeln des Reaktionsgernisches mit Wasser und anschließendem 6-maligem Extrahieren mit jeweils 25 ml Äther erhält man ein gelbes Öl. Dieses wird in das Hydrochlorid überführt. Nach 2-maligem Umkristallisieren aus Athanol-Äthylacetat erhält man das gewünschte Produkt als weißen Fest stoff vom F. 273 bis 275°0

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~⁴³- 2U1598

Beispiel 32

2_t3t4,5-Tetrahydro-7f8-methylendiox?,r-1H-3-benzazepin-3-buttersäure-hydrochlorid

A. Herstellung des ^thylesters der freien Base

Eine Suspension von 4,54 g (0,02 Hol) 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin:-hydrochlorid in 40 ml wasserfreiem DIvIP wird in mehreren Portionen mit 1,95 g (0,042 Hol) einer 54-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in mineralöl

versetzt. Beim Erwärmen auf 50 bis 60 C tritt Y/asserstoffentwicklung auf, die nach 2 Stunden beendet ist. Anschließend wird das Gemisch mit 4,30 g (0,022 Mol) 4-Brom-buttersäureäthylester in einer Portion versetzt und weitere 8 Stunden auf 50 bis 60 0 gehalten. ITach dem Abkühlen wird das Reaktions.-gemisch in 200 ml Eiswasser eingegossen, die wäßrige Phase wird 4 mal mit jeweils 250 ml Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Schicht über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt. Hierbei erhält man ein Öl, das in 10 ml Benzol gelöst wird. Die Lösung wird über 50 g Al₂O^ (I) gereinigt.

B. Herstellung des Aminosäure-hyärochlorids

Eine Lösung von 1,84 g Natriumhydroxid in 10 ml V/asser wird mit einer Lösung von 7 g des über AIgO* gereinigten Öls in 10 ml Äthanol versetzt. Nach 4-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird der Alkohol abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wird durch Zugabe von Säure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und anschließend zur Trockne eingedampft". ^vDer feste Rückstand wird mehrere Male mit siedendem Äthanol extrahiert, dann werden die Extrakte vereinigt und zur Trockne eingedampft. Beim

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~ ⁴⁴ " 2U1598

Umkristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat erhält man unter Kühlen die gewünschte Verbindung vom F. 245 bis 247°0 (Zers.).

Beispiel 3 3

2_t3t4t5-Tetrahydro'~7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin-3--essigsäure

A. ' Herstellung des Äthylesters

Eine Suspension von 45 _f 4 g (0,2 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-IH-3-benzazepin-hydrochlorid in 250 ml v/asserfreiem DMF wird mit dem durch Waschen aus dem I.Iineralöl von 19 j 5 g (0,42 Mol) einer 54-prozentigen liatriumhydrid-Dispersion in Mineralöl erhaltenen Natriumhydrid versetzt. Das ITatriumhydrid wird mit 50 ml DMF aus das Reaktionsgefäß gespült. · Dann wird die Temperatur langsam auf 50 C erhöht. Hierbei tritt Wasserstoffentwicklung ein, die nach 2 Stunden bei 50 bis 60⁰G ^: praktisch beendet ist. Nach dem Abkühlen der Suspension in einem Eisbad werden 27,0 g Chloressigsäureäthylesier in einer Portion zugesetzt. Nach 8-stündigem Rühren bei 60 C wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 1 Liter Eiswasser eingegossen. Das sich hierbei abscheidende 01 wird 5 mal mit jeweils 200 ml Benzol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer erhält man 41 g eines dunklen Öls. Dieses wird in 100 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wird über eine Säule von 250 g Al₀O₇, (Woelm I) gereinigt. Hierbei erhält man 20 g eines gelblichen Öls. Bei der Destillation dieses

20 98097173U

2U1598

Üls erhält man 14 g eines blaßgelben (ils vom Kp. 153 bis 164°C (0,3 Torr), das sich schnell verfestigt. Beim Umkristallisieren eines kleinen Teils hiervon aus Äthanol erhält man den 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin-3-essigsäureäthylester vom F. 89 bis 9O⁰C.

B. 6,0 g dieses Esters werden mit 30 ml Salzsäure und 90 ml Wasser 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer erhält man die gewünschte Verbindung als weißes Salz, das nach 2-maligem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 265 bis 267⁰C (Zers.) schmilzt.

Beispiel 34

2; 314 9 5-Tetrahydro-7 < 8-methylendioxy-1H-3-benzazepin-3-äthanol und dessen Hydrochlorid

Eine Suspension von 2,18 g (0,0575 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml Äther wird unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 6,4 g (0,023 UoI) 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-1H»3-benzazepin-3~essigsäureäthylester in 50 ml Äther versetzt. Die hierbei freiwerdende Wärme bringt den Äther zum Sieden. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension unter Rühren weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend v/erden überschüssiges Hydrid und der entstandene Komplex in üblicher Weise mit Wasser zersetzt. Dann werden zu den gemischten Oxiden einige G-ramm Filtrierhilfsmittel zugesetzt und die Feststoffe auf der dchichb des Filtrierhilfsmittels abgetrennt. Nach dem Abdestillieren des Äthers aus dem FiItrat erhält man einen kristallinen Rückstand, Der Filterkuchen mit den Oxiden wird mit

209809/ I 73^

2H1598

100 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt und nochmals abfiltriert. Aus dem Filtrat erhält man weiteren kristallinen Rückstand. Nach dem Umkristallisieren eines Teils des Rückstands aus Petroläther (Kp. 60. bis 90 G) erhält man das gewünschte Produkt vom F. 112 bis 113°G.

Das Hydrochlorid wird hieraus in üblicher Weise hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt es bei 223 bis 225°G (Zera.).

Beispiel 35

N_tN-I)iäthyl-2,3,4,5-tetrah.Ydro-7,8-methylendioxy-1h'-3-benzazepin-3-acetainid-h,ydrochlori d

Eine Suspension von 3,8 g (0,02 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-IH-3-benzazepin in 50 ml DMF wird mit dem durch

7/aschen des Mineralöls von 0,98 g einer 54-prozentigen Natriumhydriddispersion erhaltenen Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird auf 55 bis 6O⁰G erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach dieser Zeit ist die *,7asserstoffentwicklung beendet. Anschließend v/ird die Suspension mit einem Gemisch von 6 g N,N-Diäthyl-2-chloracetamid und 20 ml DMP versetzt und nochmals 8 Stunden bei 55 his 6O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 150 ml V/asser versetzt und die freie Base durch 6-maliges Extrahieren mit jeweils 75 ml Äther abgetrennt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus den getrockneten Ätherextrakten in einem Rotationsverdampfer erhält man ein gelbliches öl, das in wasserfreiem Äther gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit HGl in Äther bis zur sauren Reaktion versetzt.

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" ⁴⁷ ~ ' -2U1598

IJach dem Abfiltrieren erhält man gewünschte Produkt als weilies Salz vom F. 233 bis 235⁰C, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Isopropanol bei 238 bis 24O⁰C (Zers.) schmilzt.

Beispiel 36

3-/3-(4--Fluorbenzoyl)-propyl7-2,3.4, 5-tetrahydro-7.8-methylen-•"dioxy-IH-3-benzazepin-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,54 g 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-Hi-3-benzazepin-hydrochlorid und 50 ml DMP wird gemäß Beispiel 35 mit dem durch Waschen mit Benzol von 1,95 g (0,042 WoI) einer 54-prozentigen Natriumhydriddispersion erhal" tenen Natriumhydrid versetzt. Hierbei entsteht das Natriumsalz. Die erhaltene Suspension wird mit 4,41 g (0,022 Mol) 3-(4-Pluorbenzoyl)~propylchlorid 24 Stunden bei 55 bis 6O⁰C behandelt und anschließend mit 200 ml Eiswasser zersetzt. Hierbei erhält man eine Öl-Wasser-Suspension, aus der durch 3-maliges Extrahieren mit jeweils 50 ml Benzol die freie Base extrahiert wird. Die Extrakte werden vereinigt, 1 mal mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer erhält man einen öligen Rückstand. Das Gemisch wird mit 3n Salzsäure versetzt und 1 Stunde digeriert. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren erhält man das Salz vom P. 195 bis 197⁰C. Nach 2-maligem Umkristallisieren aus V/asser erhält man das gewünschte Produkt als lederfarbenes Salz vom P. 209 bis 210⁰C. -" *

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Beispiel 3 7

3-0hloraoetyl-2,3_>4,5-tetrahydro-7_te-methylendioxy-1H-3-ben2:- azepin

Eine Lösung von 22,7 g (0,1 Hol) 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin in 200 ml V/asser wird mit 200 ml Benzol versetzt. Die erhaltene Emulsion wird zunächst unter starkem Rühren mit 40 ml einer 10-prozentigen Natronlauge und anschließend tropfenweise mit 17 g (0,15 Mol) Ghloracetylchlorid versetzt. Beim Erreichen eines pH-Yferts von 5 werden nochmals 10 ml der 10-prozentigen Natronlauge zugesetzt, bis insgesamt 100 ml zugegeben sind. Nach Zugabe des gesamten Ghloracetylchlorids wird das saure Reaktionsgemisch nochmals 10 Minuten gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

Das Gemisch aus Feststoff und zwei flüssigen Phasen wird abfiltriert, der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.

Die Benzolschicht wird abgetrennt, bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Rotationsverdampfer entfernt. Die Feststoffe werden vereinigt . und aus etwa 300 ml Isopropanol umkristallisiert. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch 3 Stunden in einem Eisbad gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und anschließend getrocknet. Hierbei erhält man das gewünschte Produkt vom P. 125 bis 126,5⁰O.

209809/173A

-49- 2H1598

Beispiel 38

3-benzazepin-hydrochlorid

Etwa 150 ml flüssiges Methylamin von -78⁰O v/erden mit einer Losung von 13,5 g (0,05 Mol) 3-Chloracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-methylendioxy-1H-3-benzasepin in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf 22 C ansteigt. Anschließend wird auf dem Dampfbad überschüssiges Methylamin entfernt. Hierbei entsteht ein weißer Peststoff. Dieser wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer erhält man 18,2 g eines dicken gelben Sirups, der in sehr wenig heißem Isopropanol gelöst wird. Beim Kühlen erhält man ein weißes Salz vom P. 250 bis 252⁰C (Zers.). Das Salz wird in 30 ml heißem Methanol gelöst, die erhaltene Lösung wird abfiltriert und mit 210 ml Äthylacetat verdünnt. Beim Stehen bei Raumtemperatur erhält man. hieraus das gewünschte !Produkt in Form weißer Kristalle vom P. 253 bis 254°0 (Zers.).

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Beispiel 3 9

3-/2-(w, »,<x-Trifluor-m-tolyl)-acet?^l7-2.3,4.5-tetrah.vdro-7_<8-methylendioxy-1H-;5-benzazepin

Eine Lösung von 12,8 g (0,067 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-7,S-methylendioxy-1H-3-benzazepin in 50 ml Benzol wird bei einer Temperatur von unter 4O⁰C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 6,0 g (0,027 WoI) «., pc,<*-Q)rifluor-m-tolyl-acetylchlorid versetzt. Wach 30-minütigem Rühren der weiße Kristalle 'enthaltenden Suspension wird das Reaktionsgemisch in einen

Sciieidetrichter überführt und mehrmals mit V/asser gewaschen. Kach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach dem Umkrxstallisieren des rohen Peststoffs aus Petroläther (Kp. 60 bis 90⁰G) erhält nan das gewünschte Produkt vom P. .102 bis 104-⁰C

Beispiel 40 N-(3,4-Methylendioxy-phenäthyl)-phthalimid

Ein Gemisch au3 41 g (0,25 Mol) 2,4-Methylendioxy-phenäthylamin, 36 g (0,28 Hol) Phthalsäureanhydrid und 65 ml Essigsäure wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beir.

Abkühlen verfestigt sich das Reaktionsgemisch. Die feste Masse wird zerkleinert, mit V/asser verrieben und anschließend abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus 300 ml Essigsäure und 125 ml Wasser erhält man das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle vom P. 139 bis 140,5°C

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- ⁵¹ - 2U1598

Beispiel 4 1

K-/3-( 3,4-Dimethoxyphenyl)-propy!/-phthalimid Ein Gemisch von 6,4 g (0,03 Mol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propylamin, 5,47 g (0,037 Mol) Phthalsäureanhydrid und 70 ml Essigsäure wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus 150 ml Äther erhält man das gewünschte Produkt,und zwar 4,0 g vom F. 82 bis 85°0 als erste Fraktion und 7,0 g vom F. 81 bis 83⁰C als zweite Fraktion.

Beispiel 42 ·

2-(3-i'hthalimidopropyl)-4t 5-dimethoxy-benzy!chlorid Eine Lösung von 3,25 g (0,01 Mol) ΙΪ-/3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl/-phthalimid in 28 ml Chloroform v/ird mit 2,25 g (3,075 Mol) Paraformaldehyd und 0,6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Unterkkräftigern Rühren v/ird durch das Reaktionsgemisch bei -20 bis -25°C ein Chlorwasserstoffstrom geleitet. Nach 2 Stunden wird das aus 2 flüssigen Phasen bestehende Reaktionsgemisch in 40 ml Eiswasser eingegossen. Nach dem Abtrennen der Chloroformschichl wird die wäßrige Schicht rnochmals mit 20 ml Chloroform extrahiert. Anschließend werden die Chloroformextrakte vereinigt, 3 mal mit jeweils 40 ml Eiswasser gewaschen, getrocknet und anschließend im Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des festen Rückstände aus einem Gemisch von Äthylacetat und Fetroläther (Kp. 60 bis 90⁰C) erhält man das gewünschte Produkt vom F. 150 bis 153⁰C.

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2U1598

Beispiel 4 3

Aus 2,3,4,5-Tetrahydro-7,e-methylendioxy-IH-O-benzazepin werden nach bekannten Verfahren und den nachfolgend angegebenen Rezepturen Arzneipräparate hergestellt.

1. Tabletten

Rezeptur A

mg/Tablette

2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin 100

Lactose 202

Maisstärke 80

Amijel 20

Calciumstearat 8

insgesamt 410

Rezeptur B ·

mff/Tablette

2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-

1H-3-benzazepin 25

Dicalciumphoephat-dihydrat

(ungemahlen) 175

Maisstärke · 24

Magnesiumstearat 1

insgesamt 225

209809/1734

2. Kapseln

2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy~1H-3-"benzazepin

Lactose

Maisstärke

Talkum

	2141598
	m^/Kapsel
Rezeptur	C Rezeptur D
en- 50	10
125	165
30	30
5	5
insgesamt ■ 210	210

Beispiel

Gemäß Beispiel 43 werden Arzneipräparate unter Verwendung folgender Wirkstoffe hergestellt:

2f3,4,5-Tetrahhydro-3-methyl-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin und
213»4,5-Tetrahydro-3-äthyl-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin

Patentansprüche

209809/17

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung neuer Benzolderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III) NH-X

in der R₂ und R, gleich oder verschieden sind und einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder gemeinsam eine Methylendioxidgruppe darstellen, R. ein Vfasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Niederalkyl- oder Arylrest oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Nitro- oder Trifluormethyl-substituierten Arylrest, X eine Schutzgruppe und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,

der Chlormethylierung unterwirft, gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

in der R₂, R,, R., X und η die vorgenannte Bedeutung haben,

2ΰ9"β09/Ί'734

.- 55 -

2H1598

die Chlorineliiylgruppe in die Cyaninethylgruppe umwandelt, die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V)

KH-X

(V)

in der Rg, R,, R*, X und η die vorgenannte Bedeutung haben,

mit Äthanol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

(VI)

NH-X

in der R₂, R,, R, X und η die vorgenannte Bedeutung haben,

umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
hydrolysiert, in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

209809/1734

2U1598

(VII)

NH-X

in der R₂, R,, R., X und η die vorgenannte Bedeutung haben,

die Schutzgruppe abspaltet, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

(CH₀)

2'n

CU_n-COOH

(VIII)

NH₂ · .

in der Rp, R-, R. und η die vorgenannte Bedeutung haben,

benzyliert oder niederalkyliert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Villa)

R.

CH₂-COOH NII-R'

(Villa)

2U1598

in der Rp, R,, R. und n die vorgenannte Bedeutung haben und R'-iQ eine Benzylgruppe oder einen Niederalkylrest darstellt,

oder die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) der Ringschlußkondensation unterwirft, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (la)

^N~^R10

(Ia)

in der Rp, R,, R. und η die vorgenannte Bedeutung haben und R₁Q ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen Niederalkylrest darstellt,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib)

(Ib)

in der Rp, R^, R,, R"_Q und η die vorgenannte Bedeutung haben,

reduziert, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder die Verbindung der allgemeinen For-

2 09 809/1734

mel (la) debenzyliert, gegebenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib), in der R₁Q ein 'Yasserstoffatom darstellt, durch Einführung des Restes R₁. am Stickstoffatom in die Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) überführt,

(Ic)

in der R₂> R-*> R, und η die vorgenannte Bedeutung haben,

fi ι ej.ne Benzylgruppe.

B die Gruppe -GIL·- oder -G — ist und R,- feinen Hydroxy-"" niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Halogen-niederalkanoyl-, ■ Amino-niederalkanoyl-, Mono-(niederalkyl-amino)-nrederalkanoyl-, Di-(niederalkyl-amino)-niederalkanoyl-, Niederalkenyl-, Amino-niederalkyl-, Mono-(niederali.yl-amino)-niederalkyl-, Di-(niederalkyl-amino)-niederalkyl-, Carboxy-niederalkyl-, Garboalkoxy-niederalkyl-, Di-(niederalkyl-amino )-carbonyl-niederalkyl-, Benzoyl-niederalkyl- oder Halogen-benzoyl-niederalkylrest darstellt oder den Rest -GOCHpRg bedeutet, wobei Rg eine Phenyl- oder eine Halogen-, Nigderalkyl-, Nitro- oder Trifluormethylsubstituierte Phenylgruppe i3t,

gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) am Benzolring halogeniert, gegebenenfalls, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I)

17 34

2U1598

(D

in der R₁ ein Halogenatom darstellt und R₂, R-*, R/, η und B die vorgenannte Bedeutung haben,

in ihre Säureadditionssalze überführt, oder eine Verbindung der Formel (IX)

CH₂CN

(IX)

in Gegenwart von Ammoniak und Raney-Nickel katalytisch zu einer Verbindung der Formel (lic)

N-H

(Hc)

hydriert, gegebenenfalls in der Verbindung der Formel (lic)am Stickstoff den Rest Rc oder R'_1Q einführt und

2Ö9809/1734

~^:60~ 2U1598

gegebenenfalls die freien Basen in die Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet, in der Rp und R, gemeinsam eine Methylendioxygruppe darstellen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet, in der R. ein Y/asserstoffatom darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Chlormethylierung unter Verwendung von Formaldehyd und Chlorwasserstoff durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß

man die Chlormethylierung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel einen halogenierten Kohlenwasserstoff oder Essigsäure verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als halogenierten Kohlenwasserstoff Äthylenchlorid oder Tetrachloräthan verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung der Chlormethylgruppe in die Cyanmethyl·· gruppe unter Verwendung eineβ Alkalicyanide in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels durchführt.

209809/17 34

\ " ⁶¹ " 2H1598
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches Lösungsmittel Dimethylsulfoxid oder Ν,Ν-Dimethylformamid verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußkondensation durch Erhitzen oder durch Behandeln mit einem Kondensationsmittel vornimmt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kondensationsmittel 1-0yclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)· carbodiimid-m-toluolsulfonat verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man am Stickstoffatom als Rest Rc einen Niederalkyl-

rest einführt.. *

■ .*
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Niederalkylrest die Methyl- oder A'thylgruppe einführt . . ■ '.
14· Arzneipräparate, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (Ia)

(ID

oder

2098Ö9/1734

- 62 - · 2H1598

V /^(ci) ₂'„- Λ ν \
O

wobei R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R„ und R, gleich oder verschieden sind und einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe bedeuten, R. ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Niederalkyl- oder Arylrest oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Nitro- oder Trifluormethyl-substituierten ' Arylrest, Re ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe, . einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Halogen-niederalkanoyl-, Amino-niederalkanoyl-, Mono-(niederalkyl-amino)-niederalkanoyl-, Di-(niederalfcylamino)-niederalkanoyl-, Niederalkenyl-, Amino-niederalkyl-, Mono-(niederalkyl-amino)-niederalkyl-, Di-(niederalkylamino) -niederalkyl-, Carboxy-niederalkyl-, Carboalkoxyniederalkyl-, Di-(niederalkyl-amino)-carbonyl-niederalkyl-, Benzoyl-niederalkyl- oder Halogen-benzoyl-niederalkylrest darstellt, oder den Rest -COOHpRg bedeutet,wobei R₆ eine Phenylgruppe oder eine Halogen-, Niederalkyl-, Nitro- oder Trifluormethyl-substituierte Phenylgruppe ist, η die Zahl 1 oder 2 bedeutet und R^q ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen Niederallcylrest bedeutet,

oder deren Säureadditionssalze, sowie gegebenenfalls übliche,

20**00/1734

~⁶⁵- , 2U1598

pharmakologisch. verträgliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

in der R₂ und R, gleich oder verschieden sind und einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe bedeuten, R, ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Niederalkyl- oder Arylrest oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Nitro- oder Trifluormethyl-substituierten Arylrest, η die Zahl 1 oder 2 und X eine Schutzgruppe bedeuten,

sowie ihre Säureadditionssalze.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel (V).

NH-X

(V)

in der R₂ und R, gleich oder verschieden sind und einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder gemeinsam eine

209809/ 17 3 4

2U1598

Methyüendioxygruppe bedeuten, R. ein'Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Niederalkyl- oder Arylrest oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Nitro- oder Trifluormethyl-substituierten Arylrest, η die Zahl 1 oder 2 und X eine Schutsgruppe bedeuten,

sowie ihre Säureadditionssalze.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

(VI)

in' der R« und R, gleich oder verschieden sind und einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe bedeuten, R. ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Niederalkyl- oder Arylrest oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Nitro- oder Trifluormethyl-substituierten Arylrest, η die Zahl 1 oder 2 und X eine Schutzgruppe bedeuten,

sowie ihre Säureadditionssalze.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

-CH₀-COOH (VII)

² NH-X

209809/173^

' - ⁶⁵ "- 2H1598

in der R₂ und R, gleich oder verschieden sind und einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe bedeuten, R. ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Niederalkyl- oder Arylrest oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Nitro- oder Trifluormethyl-substituierten Arylrest, η die Zahl 1 oder 2 und X eine Schutzgruppe bedeuten,

sowie ihre Säureadditionssalze.
19. Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIIb)

(VIIIb) CH₂COOH NHBio

in der Rp und R, gleich oder verschieden sind und einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe bedeuten, R. ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Niederalkyl- oder Arylrest oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Nitro- oder Trifluormethyl-substituierten Arylrest, R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen Niederalkylrest und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,

sowie ihre Säureadditionssalze. . „

209000/1734

2H1598
20., 4,5-Methylendioxy-1 ,2-benzoldiacetonitril.
21. Verbindungen der allgemeinen Formel .(II)

N-R,

(ID

in der R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist und R₁- ein ¹ ο

Viasserstoff atom, eine Benzylgruppe, einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Halogen-niederal-kanoyl-, Amino-niederalkanoyl-, Mono-(niederalkyl-amino)_r niederalkanoyl-, Di-(niederalkyl-amino)-niederalkanoyl-, Niederalkenyl-, Amino-niederalkyl-, Mono-(niederalkylamino) -niederalkyl-, Di-(niederalkyl-amino)-niederalkyl-, Carboxy-niederalkyl-, Carboalkoxy-niederalkyl-, !!!-(niederalkyl-amino) -carbonyl -niederalkyl-, Benzoyl-niederalkyl- oder Halogen-benzoyl-niederalkylrest darstellt oder den Rest -COCHpRg bedeutet, wobei Rg eine Phenylgruppe oder Halogen-, Niederalkyl-', Nitro- oder Trifluormethyl-substituierte Phenylgruppe ist,

sowie ihre Säureadditionssalze.
22. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,

daß R- ein Wasserstoffatom und Rf- ein Wassersto.ffatom oder einenNiederalkylrest darstellen, sowie ihre Säureadditionssalze.

2Ö98Q9/1734
23. 2,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin sowie dessen Säureadditionssalze.
24. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-7,8-metnylendioxy-1H-3-'benzazepin sowie dessen Säureadditionssalze.
25. 2,3,4,5-Tetrahydro-3-äthyl-7,8-methylendioxy-1H-3-benzazepin sowie dessen Säureadditionssalze.
26. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

(Ia)

in der Rp und R, gleich oder verschieden sind und einen Niederalkyl- oder Hiederalkoxyrest oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe bedeuten, R. ein Wasserstoffatoin, eine Carboxylgruppe, einen Niederalkyl- oder Arylrest oder einen Halogen-,. Niederalkyl-, Nitro- oder Trifluormethylsubstituierten Arylrest, R₁q ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen Niederalkylrest und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,

sowie ihre Säureadditionssalze·

209809/1734