DE2107356A1 - Thieno eckige Klammer auf 2,3 e ecki ge Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin 2 one und Ver fahren zu deren Herstellung - Google Patents

Thieno eckige Klammer auf 2,3 e ecki ge Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin 2 one und Ver fahren zu deren Herstellung

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DE2107356A1
DE2107356A1 DE19712107356 DE2107356A DE2107356A1 DE 2107356 A1 DE2107356 A1 DE 2107356A1 DE 19712107356 DE19712107356 DE 19712107356 DE 2107356 A DE2107356 A DE 2107356A DE 2107356 A1 DE2107356 A1 DE 2107356A1
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Michio Oita Araki Kazuhiko Tahara Tetsuya Shiroki Masami Fukuoka Nakamshi, (Japan)
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Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd, Osaka (Japan)
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Description

Thieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung "befaßt sich mit neuen und therapeutisch wertvollen !Dhieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-onen der Porrael
(D
und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalasn,
1 2
worin die Reste R und R ein Wasserstoffatoia oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Eutyl-, Isobutyl-
1 2 oder tert.-Butylgruppe bedeuten oder R und R zusammen eine Trimethylen- oder Pentamethylengruppe darstellen, R~ ein \iasserstoffatom oder eine niedere Alkjagruppe mit 1 bis 4 Kohlen-
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stoff atomen und R ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, beispielsweise F, Cl oder Br, eine Gruppe CF~ oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, jedoch. R
1 2
kein Wasserstoffatom darstellt, wenn jede Gruppe R und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Die Verbindungen der Formel I können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
(I) Durch Kondensation einer Verbindung der Formel
(H)
oder eines Salzes derselben, beispielsweise dem Hydrobromid oder Hydrochlorid.
Üblicherweise wird die Umsetzung in einem lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Rückfluß temperatur, ausgeführt, wobei das gebildete V/asser bevorzugt azeotrop kontinuierlich entfernt wird.
(II) Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
(IH)
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mit Hydrazin.
Die Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Mdhanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und erhöhter Temperatur, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Metallkatalysators, beispielsweise Palladium, Platin oder Nickel dispergiert auf einem Träger, wie Aktivkohle, Diatomeenerde, Silikagel oder Glas zum Zweck der Beschleunigung der Umsetzung durchgeführt. (III) Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
τ T
mit einer Verbindung der Formel
H2NCH2COOR4 (V)
oder einem Salz derselben, wie dem Hydrochlorid, worin R eine niedere JÜLkylgruppe darstellt.
Die Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Rückflußtemperatur, durchgeführt, wobei bevorzugt kontinuierlich das gebildete Wasser oder Alkanol entfernt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R^ eine niedere Alkylgruppe darstellt, lassen sich auch nach folgendem Verfahren herstellen:
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(IV) Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel;
c=0
mit einer Verbindung der Formel
R5 - X (VI)
worin X ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppierung darstellt, beispielsweise ein Halogenatom, eine Methylsulfonyloxy-, p-Tolylsulfonyloxy- oder Schwefelsäuregruppe.
Üblicherweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel ausgeführt, wobei zunächst die Verbindung I1 in ein Alkalisalz mit einem Metalleinführungsmittel, wie metallischem Alkali (Li, Ha oder K) oder einer Alkaliverbindung (Hydrid, Alkoxyd oder Amid eines Alkalimetalles) überführt und dann das Alkalisalz mit einer Verbindung VI bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Eückflußtempera'tur umgesetzt. Beispiele für Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Benzol, Xylol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.
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"Die Ausgangs Verbindungen II und III sind neue Verbindungen und können beispielsweise nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
ClCH2COCl
Xi,,,
) COCH2Cl
NaI
CO
3)COCH
S -^ ^ N(R3)COCH2I
(III)
CO
NHR'
CICOCh2NH-COOCH2
-Z -^^ ο/\ N (R5)COCH-NH-COOCK
HRr - CH5COOH
CO
■2 ^^ S^- N(R3)CCCH2NH2 (II) ■
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Spezifische Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen II und III werden nachfolgend gegeben: (l) Herstellung der Ausgangsverbindungen II
(a) Zu einer Lösung von 8,5 g 2-Amino-3-benzoyl-5,6-dihydro-4H-[l[J-cyclopentathiophen in 100 ml Chloroform wurden unter Eiskühlung 8,3 g H-Benzoyloxycarbonylglycylehlorid zugegeben und das erhaltene Gemisch im Eisschrank über Facht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die dabei erhaltenen Rohkristalle aus Äthanol umkristallisiert und das blaßgelbe kristalline 2-Benzyloxycarbonylacetamido-3-benzoyl-5,6-dihydro-4H-[l]-cyclopentathiophen mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115°C in einer Ausbeute von 80 fo erhalten.
Zu 12 g Benzyloxycarbonylacetainido-3-benzoyl-5»6-dihydro-4H-[l]-cyclopentathiophen wurden 30 ml einer 20 5&Lgen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure zugesetzt, das erhaltene Gemisch be.i Raumtemperatur gerührt und 200 ml Isopropyläther zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 3 Anteilen von 50 ral Isopropyläther gev/aschen und 50 ml Wasser zugesetzt. Die wässerige Lösung wurde rait Ilatriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und die Rohkristalle aus Äthanol umkristall:1-siert, wobei blaßgelbes kristallines 2-Aminoacetaaido-3-bensoyl-5,6-dihydro-4H-[l]-cyclopentathiophen mit einein Schmelzpunkt von 130 bis 131°C in 79 & Ausbeute erhalten wurde.
(b) Ammoniakgas wurde unter Eiskühlung in eine Lösung von 20 g 2-Jodacetaiflido-3-o--Glilorbenzoyl-5-äthyltliiopheTi in 50 ;:ΰ Di chlorine than und 5 ml Methanol eingeleitet. 11ε'S. üp-r, das Ammoniakgas 2 Stunden eingeleitet worden war? '^ . di& X-OSu-'; bei Raumtemperatur zur Beendigung; der Ute^e -:^üttr
.iaen
BAD ORIGINAU
rührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die Kristallisation erfolgte "bei Zusatz von Äthanol zu dem Rückstand. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen, wobei 11,7 g praktisch reines 2-Acetamido-3-o-chlorl)enzoyl-5-äthylthiophen mit einem Schmelzpunkt von 146 Ms 1480C erhalten wurden.
(c) 2-Azidoacetamido-3-o-chlorbenzoyl-5-athylth.ioph.en (5 g) i wurde zu 50 ml einer 30 #igen Bromwasserstofflösung in Essigsäure zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während einer Stunde geschüttelt. Mach beendeter Entwicklung von Stickstoff gas wurde Isopropyläther zum Reaktionsgemisch zugegeben. Die orange gefärbte Gelatine-artige Substanz, die ausfiel, wurde durch Dekantieren gewonnen, erneut Isopropyläther zugegeben-und das Gemisch gut vermischt. Die Substanz verfestigte sich allmählich. Der Feststoff wurde abfiltriert, einige Male mit Isopropyläther gewaschen und in 50 ml Chloroform gelöst, wozu 5 g Triäthylamin zugesetzt wurden, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen wurde, mit Wasser gewaschen wurde und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde, worauf , das Chloroform unter verringertem Druck abdestilliert wurde, wo- " bei weißes kristallines 2-Aminoacetamido-3-o-ehlorbenzoyl-5-äthylthiophen mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 1480O (aus Äthanol) erhalten wurde.
(2) Herstellung der Ausgangsverbindung III Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Jodacetamido-3~o-rmethoxybenzoyl-5-äthylthiophen in 15 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 0,42 g Natriumazid zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 600C während 30 Minuten gerührt. Nach der Umsetzung wurden 20 ml
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Eiswasser tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die Gesamtmenge auf Raumtemperatur abgekühlt. Die dabei erhaltene irotbraune gelatineartige Substanz wurde mit Ligroin behandelt und ergab weißes kristallines 2-Azidoacetamido-3-omethoxybenzoyl-5-äthylthiophen mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 840C.
Die Verbindungen der Formel I können in die entsprechenden Säureadditionssalze in üblicher Weise durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Weinsäure.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben besitzen ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen hinsichtlich der Potentierung der Narkose, der Unterdrückung des Kampfverhaltens und eine antikonvulsative Wirkung, wie sich z.B. aus den folgenden Versuchen ergibt:
(I) Narkosepotenzierung
Der Einfluß einer Vorbehandlung von 30 Minuten mit den Versuchsverbindungen auf die Wirkung von 40 mg/kg (subnarkotische Dosis) von Hexobarbital wurde unter Anwendung von Gruppen mit jeweils 6 männlichen Mäusen untersucht. Die Wirkung der Narkosepotenzierung durch die Versuchsverbindung wurde durch das Verschwinden des Aufrichtungsreflexes während mehr als 30 Sekunden bestimmt. Der Aufrichtungsreflex wurde 15 Minuten und 30 Minuten nach der Verabreichung von Hexobarbital untersucht. Wenn kein Reflex zu diesen Zeitpunkten festgestellt wurde, wird das Ausmaß der Narkosepotenzierung als 100 # bezeichnet und der Wert Wcq (50 56 Poteneierungsdosis) der Versuchsverbindung wur-
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de graphisch "bestimmt.
(II) Unterdrückung des KampfVerhaltens .Kampfepisoden wurden bei Mausen nach dem Verfahren von
Tedeschi und Mitarbeitern in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 125, Seite 28 ff. (1959) hervorgehoben. Gruppen von 8 weiblichen Mäusen (4 Paare) erhielten die Versuchsverbindung oral 60 Minuten vor der Aufnahme von elektrischen Fußschoeks während 3 Minuten mit 530 Volt unterbro- m chenem Gleichstrom, 1,3 Milliampere, 10 Zyklen je Sekunde. Wenn 3 Kampfepisoden oder weniger innerhalb 3 Minuten gezeigt wurden, erwies sich die Versuchsverbindung zur Unterdrückung wirksam. 81 Paare von Veräßichsmäusen zeigten durchschnittlich 8,7 Kampfepisoden unter den gleichen Bedingungen. Die zur Unterdrückung von 50 fo der kämpfenden Paare erforderliche Dosierung EDr0 ^11" de graphisch bestimmt.
(III) Antikonvulsative Wirkung
150 mg/kg Pentylentetrazol wurden subkutan an Gruppen aus jeweils 6 Mäusen 15 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der Versuchsverbindung verabreicht. Die Anzahl der toten Mäuse wurde innerhalb 3 Stunden nach der Verabreichung von * Pentylentetrazol gezählt und dann wurde die ED50, d.h. die zur β Unterdrückung des letalen Wertes auf 50 $ erforderliche Dosierung, graphisch bestimmt.
Ergebnisse: Narkosepotenzierung. PJ D50 mg/kg
Verbindung 1,25
A 1,9
B 0,9
C 2,5
D
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- ίο -
Verbindung Unterdrückung des KampfVerhaltens,
ED0 mg/kg
A 5
B 3,7
0 15
D 30
Verbindung Antikonvulsative Wirkung, ED™ mg/kg
A 1,9
B 0,2
C 0,9
D . 0,9
Es wurden die nachfolgenden Verbindungen A bis D eingesetzt:
A: 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[1,4]-diazepin-2-on
B: 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l-methyl~l, 2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-on
0: 5-o-Chlorphenyl-7-methyl-1,2-dihydro-3H-thieno- [2,3-e ]-[l,4]-diazepin-2-on
D: 5-o-Chlorphenyl-l,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[1,4J-diazepin-2-on
In Hinblick auf verschiedene Versuche einschließlich den vorstehend aufgeführten können die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säure addition s s al ze derselben sicher als Beruhigungsmitcel zur Behandlung von Neurose, Angst, Spannung und depressiven
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- li -
Zuständen in Form von pharmazeutischen Präparaten mit geeigneten und üblichen Trägern oder Hilfsmitteln verwendet werden, die oral ohne Gefahr für die Patienten verabreichbar sind.
Die pharmazeutischen Präparate können jede übliche Form, wie !Tabletten, Kapseln oder Pulver besitzen,
Ansatzbeispiel
Tabletten von 5 mg und 10 mg wurden aus den folgenden Massen hergestellt:
5 mg-Tablette 10 mg-Tablette
Verbindung 1 5,0 mg 10,0 mg
Laktose 62,3 mg 57,3 mg
Maisstärke 25,0 mg 25,0 mg
mikrokristalline Cellulose 6,0 mg 6,0 mg
Methylcellulose 1,0 mg 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,7 mg 0,7 mg
100,0 mg 100,0 mg
und 10 #ige Pulver wurden aus den folgenden MasBen
hergestellt:
1 #iges Pulver 10 #iges Pulver
Verbindung I 1,0 1> 10,0 $>
Laktose 88,0 9b 79,0 $
mikrokristalline Cellulose 10,0 # 10,0 $>
Methylcellulose 1,0 $> 1,0 #
100,0 $>
ιοο,ο
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Die tägliche orale Dosis der Verbindungen I oder deren Salze für; erwachsene Menschen liegen üblicherweise zwischen etwa 10 bis 60 mg in Einzeldosierung oder mehrfacher Dosierung.
Im folgenden werden erläuternde Beispiele für die Herstellung von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung gegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 7»5 g 2-Aminoacetamido-3-benzoyl-5,6-dihydro-4H-[l]-cyclopentathiophen in 50 ml Pyridin, 1,5 g Essigsäure und 15 ml Benzol wurde während 3 Stunden in einem Kolben am Rückfluß erhitzt, der mit einer Wasserentfernungseinrichtung ausgestattet war. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, Wasser zum Rückstand zugegeben, die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform abdestilliert und die erhaltenen Rohkristalle aus Äthanol umkristallisiert, wobei blaßgelbes kristallines 5-Phenyl-l,2,7,8~teins. hydro-3H, 6H-[1 J-cyclopentathienon-[2,3-e ]-[l, 4]-diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 2430C unter Zersetzung in 73 $> Ausbeute erhalten wurde.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10 g 2-Aminoacetamido-3-o-chlorbenzoyl-5-äthylthiophen in 50 ml Pyridin wurden 20 ml Benzol und 1,9 g Essigsäure zugesetzt und das erhaltene Gemisch unter Rühren während 10 Stunden in einem mit Wasserentfernungseinriehtung versehenen Kolben am Rückfluß erhitzt. Das ReaktionGgemiGch wurde eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert.
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Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, ü"ber Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform unter verringertem Druck· abdestilliert und loluol zu dem Rückstand zugesetzt. Dabei fiel das weiße kristalline 5-o-Chlorphenyl-7-äthyi-l, 2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2060C (aus einem Gemisch von loluol und Äthanol) aus.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 4 g 2-Azidoaeetamido-3-o-methoxybenzoyl-5-äthylthiophen in 60 ml Äthanol wurden 2 g Aktivkohle mit 5 i° Palladium zugesetzt und dann eine Lösung von 0,3 g Hydrazinhydrat in 10 ml Äthanol unter Rühren zugegeben und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, wobei sich kräftig Stickstoffgas entwickelte, und dann bei 500C weitere 30 Minuten gerührt. Der unlösliche Katalysator wurde abfiltriert und das 3?iltrat unter verringertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert und ergab blaßgelbes kristallines 5-o-Methoxy- | phenyl-7-äthyl-l,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[1,4]-diäzepin~ 2-on mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1690C (aus einem Gemisch von Äthanol und Hexan).
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 3,3 g 2-Amino-3-o-chlorbenzoyl-5-äthylthiophen in 40 ml Pyridin wurden 13 g Äthylglycinathydrochlorid zugesetzt und das erhaltene Gemisch unter Rühren
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während 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde gut mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Chloroform unter verringertem Druck abdestilliert. Der rotbraune ölartige Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiIikagel unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungsraittel gereinigt. Nach der Entfernung der ersten Fraktion, die nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielt, wurde das Chloroformeluat, das die gewünschte Verbindung enthielt, unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Toluol behandelt, wobei weißes kristallines 5-o-Chlorphenyl-7~äthyl-l,2-dihydro·- 3H-thieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2060C (aus einem Gemisch von Toluol und Äthanol) erhalten wurde,
Beispiel 5
5-p-Chlorphenyl-6,7-dimethyl-l, 2-dihydro-3H-thieno- [ 2,5-e ]-[l,4]-diazepin~2-on (3»0 g) wurde in 70 nil Toluol suspendiert. Die Suspension wurde auf 400C erhitzt und 0,58 g Natriuramethoxyd zugegeben und das Gemisch am Rückfluß erhitzt, wobei eine homogene blaßbraune Lösung erhalten wurde. Nachdem etwa 10 ml Methanol und Toluol abdestilliej?t waren, wurden 1,3 g Dimethylsulfat langsam zugegeben und das erhaltene Gemisch während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wurde die Toluolschicht mit Wasser und dann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Toluol abdestilliert. Zu dem ölartigen Rückstand wurde Hexan und eine geringe Menge Äthanol zugesetzt. Die Kristallisa-
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tion erfolgte "beim Kratzen des Kolbens. Die Kristalle wurden abgesaugt und aus einem Gemisch, von Hexan und Äthanol umkristallisiert, wobei weißes kristallines 5-p-Chlorphenyl-l,6,7-trimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 1840C in einer Ausbeute von # erhalten wurde.
Entsprechend den Verfahren der vorstehenden Beispiele, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden ^ Ausgangsmaterialien, wurden die folgenden Verbindungen herge-* % stellt:
(1) 5-p-Chlorphenyl-6,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[l»4]-diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 2450C und dessen Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 262 bis 2630C.
(2) 5-m-Trifluormethylphenyl-6,7-diraethyl-1,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 2220C.
(3) 5-o-Chlorphenyl-7-isopropyl-l,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von
243 bis 2460C. {
(4) 5-o-Chlorphenyl-7-methyl-l,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[l,4]-cliazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 2130C.
(5) 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l-methyl-1,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 1060C.
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(6) 5-Phenyl-l,2,7,8,10-hexahydro-3H,6H-[1]-cycloheptathieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 2290O.
(7) 5-Phenyl-l-methyl-l,2,7,8,9,10-hexahydro-3H,6H-[I]-cycloheptathieno-[2,3-e]-[1,4]-diazepin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 1510C.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    φ. Ehieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin~2-one der allgemeinen Formel:
    1 2
    worin die Reste R und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R
    und R zusammen eine Trimethylen- oder Pentamethylengruppe bilden, R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R ein Viasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Gruppe CIS5 oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, jedoch R kein Wasserstoff-
    1 2 atom darstellt, wenn jeder Rest R und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben.
  2. 2. Als Verbindung nach Anspruch 1 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[1,4]-diazepin-3-on.
  3. 3. Als Verbindung nach Anspruch 1 5-o-Ghlorphenyl-7-äthyl-1-methyl-l,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[1,4]-diazepin-2-on.
  4. 4. Als Verbindung nach Anspruch 1 S-o-Chlorphenyl-T-methyl-l,2-dihydro-3H-thieno-[2,3-e]-[l,4]-diazepin-2-on.
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  5. 5. Als Verbindung nach Anspruch 1 S-omethyl-1,2-dihydro~3H-thieno-[2,3-e]-[1,4]-diazepin-2-on.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Thieno-[2,3-e]-[l,4]-diaze pin-2-onen der allgemeinen Formel
  8. 1 2
    worin jeder Rest R und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere
  9. ■ι
    Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R und R
  10. 3
    zusammen eine Trimethylen- oder Pentaraethylengruppe bilden,.R
  11. ein Wasserstoffatom oder niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Gruppe
    CF, oder eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, jedoch R kein Wasserstoffatom darstellt, falls jeder
  12. 12
    Rest R und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
    mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß
    (I) eine Verbindung der Formel
    )COCH2NH2
    109835/1709
    oder ein Salz hiervon kondensiert wird oder (II) eine Verbindung der Formel
    " ι
    I2J JL , :
    R "^ S-^^ N(R^)CCCH2H3 .
    mit Hydrazin umgesetzt wird oder (III) eine Verbindung der Formel
    R »R1 ^COJ A f
    R2
    mit einer Verbindung der Formel Λ
    H2NOH2COOR4
    oder einem Salz derselben, worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder (IV) eine Verbindung der Formel
    109835/1709
    N\
    C=O
    mit einer Verbindung der Formel
    Έ? - X
    worin X ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppierung bedeutet, umgesetzt wird.
    109835/1709
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