DE1927429B2 - 4,6-dihydro-pyrazolo eckige klammer auf 4,3-e eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-5-on- verbindungen - Google Patents

4,6-dihydro-pyrazolo eckige klammer auf 4,3-e eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-5-on- verbindungen

Info

Publication number
DE1927429B2
DE1927429B2 DE19691927429 DE1927429A DE1927429B2 DE 1927429 B2 DE1927429 B2 DE 1927429B2 DE 19691927429 DE19691927429 DE 19691927429 DE 1927429 A DE1927429 A DE 1927429A DE 1927429 B2 DE1927429 B2 DE 1927429B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethyl
mixture
benzoyl
methyl
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19691927429
Other languages
English (en)
Other versions
DE1927429C3 (de
DE1927429A1 (de
Inventor
Horace Albert Ann Arbor Mich DeWald (VStA)
Original Assignee
Parke, Davis & Co, Detroit, Mich (VStA)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parke, Davis & Co, Detroit, Mich (VStA) filed Critical Parke, Davis & Co, Detroit, Mich (VStA)
Publication of DE1927429A1 publication Critical patent/DE1927429A1/de
Publication of DE1927429B2 publication Critical patent/DE1927429B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1927429C3 publication Critical patent/DE1927429C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

25
Die Erfindung betrifft 4,6-Dihydro-pyrazolo[4,3-e]-[l,4]diazepin-5-on-verbindungen der allgemeinen Formel
R1 H
35
C6H5
in der Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie pharmakologisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Pyrazolodiazepinonverbindungen der aligemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine 4-Amino-5-aroylpyrazolverbindung der allgemeinen Formel
heterocyclische sekundäre Amine, wie Diäthylamin. Dipropylamin, N-Methylanilin, N-Athylanilin. Piperidin. pSdin und Gemische dieser Verbindungen. Der bevorzugte Katalysator ist Pyridm. Geeignete Lösung* mittel sind verschiedene tertiäre Amine wie Tr.äthyl-S Tributylamin, N.N-Dimethylanil.n. Pyridin. Ch.no-5? und Gemische dieser Verbindungen. Pyr.d.n ist em bevorzugtes Lösungsmittel. Die Temperatur und die Dauer der Umsetzung sind nicht kritisch und können in weüen Grenzen schwanken, wobei die Temperatur 50 bis 15O0C und die Reaktionsdauer 1 bis etwa 48 Stunden beträgt Bei Verwendung des bevorzugten Lösungsmittels Pvridin wird die Umsetzung mit guten Ergebnissen bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bei dieser Temperatur verläuft die Umsetzung nach etwa 16 bis 30 Stunden im wesentlichen vollständig. Obwohl äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe verwendet werden können, werden die besten Ergebnisse mit einem mäßigen bis großen Überschuß des Glycinesters erhalten. Die Menge des als Katalysator verwendeten sekundären Amins ist nicht
"[He ^-Amino-S-benzoylpyrazolverbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmatenal m dem Verfahren benötigt werden, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-benzoylpyrazolen, also Verbindungen der allgemeinen Formel II, ist das folgende Verfahren. Der Äthylester einer 2,4-Dioxoalkan-carbonsäure der allgemeinen Formel
O O
Il Il
R1-C-CH2-C-CO2C2H5 III
in der Ri die genannte Bedeutung hat, wird mit Hydrazin zu einem Pyrazol-S-carbonsäureester der allgemeinen Formel
45 Η—Ν
CO2C2H5
in der Ri die genannte Bedeutung hat, umgesetzt, und dieser Ester wird mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder -sulfat oder einem Kohlenwasserstoffsulfonat zur Einführung der Alkylgruppe R2 in 1-Stellung umgesetzt, und ein Pyrazol-5-carbonsäu-
reester der allgemeinen Formel
in der Ri und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einem niederen Glycinalkylester umsetzt. Der Glycinester kann entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure, wobei die Salzform bevorzugt ist, verwendet werden. Das bevorzugte Salz des Glycinesters ist Glycinäthylester-hydrochlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem basischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Katalysatoren für diesen Zweck sind verschiedene aliphatisch^, aromatische und
CO2C2H5
erhalten. Dieses Zwischenprodukt wird zur entsprechenden freien Carbonsäure hydrolysiert und die Carbonsäure mit Salpetersäure in Schwefelsäure zu
"I
einer 4-Nitropyrazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel
VI
CO2H
umgesetzt Die Carbonsäure VI wird anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, umgesetzt und die erhaltene 4-NitropyrazoI-5-carbonylchloridverbindung mit AIuminiumchlorid und Benzol zum 5-Benzoyl-4-nitropyrazol der allgemeinen Formel
VIl
umgesetzt, das schließlich mit einem geeigneten Reduktionsmittel zur Reduktion der Nitrogruppe umgesetzt wird und die gewünschte, als Ausgangsmaterial dienende 4-Amino-5-benzoylpyrazolverbindung der allgemeinen Formel II ergibt. In den Formeln V bis VU haben Ri und R2 die genannten Bedeutungen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auch nach der folgenden Abänderung dieses Verfahrens hergestellt werden. Die 4-Nitropyrazol-5-earbonsäureverbiindung der allgemeinen Formel VI wird beispielsweise durch Umsetzen mit Natriumhydrosulfit zur entsprechenden 4-Aminopyrazol-5-carbonsäure reduziert und diese Verbindung wird mit Essigsäureanhydrid zu einem Pyrazolo[4,3-d] [l,3]oxazin-7-(l H)-on der allgemeinen Formel
■A°
CH,
VIII
umgesetzt. Diesis Pyrazolooxazinonverbindung wird anschließend mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert, wobei ein 4-Acetamido-5-bi;nzoylpyrazol der allgemeinen Formel
I NH-C-CH3
N^Y ,N-Jx
C-C6H5
IX
erhalten wird. Diese Verbindung wird schließlich durch Umsetzen mit Salzsäure zur Entfernung der Acetylgruppe hydrolysiert und das gewünschte 4-Amino-5-aroylpyrazol der allgemeinen Formel II erhalten, das als Ausgangsmaterial dient.
In den Formeln VIII und IX haben Ri und R2 die genannte Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der freien Form gemäß Formel I oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Additionssalzes mit einer Säure vorliegen, Pharmakologisch unbedenkliche Salze mit Säuren werden durch Reaktion der freien Pyrazolodiazepinonverbindungen mit einer anorganischen Säure, einschließlich Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäu-
'5 re und Phosphorsäure und mit bestimmten starken organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-ToluoIsulfonsäure, hergestellt.
Die freien Pyrazolodiazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I bilden auch pharmakologisch unbedenkliche Salze durch Reaktion mit einer starken Base.
Geeignete starke Basen für diesen Zweck sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide.
Die freien Pyrazolodiazepinonverbindungen und ihre Salze können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas unterscheiden, z. B. in der Lös! ichkeit in polaren Lösungsmitteln, sind jedoch sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke gleichwertig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel geeignet. Als solche üben sie auf das zentrale Nervensystem eine Beruhigungswirkung aus, die sich darin zeigt, daß die Verbindungen das Auftreten von Krämpfen bei Laboratoriumstieren nach der Verabreichung von Pentamethylentetrazol verhindern. Die Beruhigungswirkung zeigt sich auch daran, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Verhaltenshemmungen bei Tieren überwinden können, die in eine Angst erzeugende Lage gebracht werden.
Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in einem Standardversuch bestimmt, der im wesentlichen gemäß Chen und Mitarbeitern, A.M.A. Archives of Neurology and Psychiatry, Band 66, Seiten 329-337 (1951) und Band 68, Seiten 498-505 (1952) und gemäß Chen und Mitarbeitern, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 103, Seiten 54-61 (1951), durchgeführt wird. In diejem Versuch wird jedem Tier einer Gruppe von 5 Ratten eine abgemessene Dosis der Versuchsverbindung, die in Wasser gelöst ist oder mit Gummiarabikum suspendiert ist, oral verabreicht und 30 Minuten später wird eine Dosis von 93 mg/kg Pentamethylentetrazol subkutan verabreicht. Diese Menge Pentamethylentetrazol erzeugt schnell Krämpfe bei 98 bis 100% der unbehandelten Vergleichsratten. Die behandelten Tiere werden anschließend 30 Minuten nach der Verabreichung von Pentamethylentetrazol beobachtet. Die krampflösende Wirkung wird dadurch beurteilt, daß die Zeit des Einsetzens und die Schwere von klonisch einsetzenden Zuckungen und die Zahl der Tiere, die vollständig vor Zuckungen geschützt sind, aufgezeichnet wird. Die Wirkung einer Versuchsverbindung bei jeder Dosierung wird wie folgt bewertet: 4+ == Schutz aller 5 Ratten; 3+ = Schutz von 3 bis 4 Ratten; 2+ = Schutz von 1 oder 2 Ratten; 1 + = Verzögerungseinsetzen; 0 = keine Wirkung.
Die bei einigen typischen Verbindungen gemäß der Erfindung erhaltenen Ergebnisse nach diesem Test sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Verbindungen in der Tabelle werden unter Hinweis auf die anschließenden Beispiele, in denen deren Herstellung beschrieben wird, identifiziert.
Krampfverhindernde Wirkung
Verbindung
Dosis, mg/kg
Bewertung
Beispiel 1 Beispiel 2
32 4 +
16 4 +
8 4 +
4 0-1 +
32 4 +
16 4 +
8 4 +
4 4 +
2 0
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung gegen Angstzustände wird in einem Versuch bestimmt, der die Nahrungsaufnahme von Ratten mißt, die in eine Angst erzeugende Lage gebracht worden sind. Bei diesem Versuch werden frisch eingetroffene männliche Albinoratten vom Stamm Holtzman wenigstens 3 Tage vor dem Versuch an die Laboratoriumsumgebung angepaßt. Beim Versuch hatten die Tiere keine Kenntnis von den Versuchsbedingungen, waren keinem Nahrungsmittelentzug ausgesetzt gewesen und wogen etwa 230 g. Nach der Eingewöhnung an die Laboratoriumsumgebung wurde Ratten aus einer Gruppe von 8 Tieren jeweils eine abgemessene Dosis der Versuchsverbindung, die in Wasser gelöst oder in 0,2%iger wäßriger Methylcelluloselösung suspendiert war, durch orale Einflößung verabreicht und die Tiere sofort in einen Einzelkäfig zur Messung des Stoffwechsels gebracht. Zur Absorption der Versuchsverbindung wurde eine Zeitspanne von 30 Minuten verstreichen gelassen. Jedem Tier wurde anschließend ein Milchpräparat in einer graduierten und kalibrierten Röhre zugänglich gemacht Das Milchpräparat bestand aus einem Teiii gesüßter Kondensmilch und zwei Teilen Wasser. Die gesamte Milchaufnahme jedes Tieres nach einer Stunde und nach zwei Stunden wurde aufgezeichnet und mit der Milchaufnahme eine Gruppe von 8 nicht behandelten Vergleichstieren verglichen. Die Tiere wurden ebenfalls auf allgemeine Veilialtensanzeichen und Symptome beobachtet. Eine größere Milchaufnahme als normal durch die behandelten Tiere wurde als Anzeichen dafür angesehen, daß die Versuchsverbindung durch die Einwirkung auf die Hemmsysteme des Gehirns die natürliche Neigung von Nagetieren unterdrückt hatte, in einer neuen, Angst erzeugenden Situation unbeweglich zu werden, wobei sich diese Lage im Versuch durch die Isolierung des Stoffwechselkäfigs ergab. Eine vorgegebene Dosis der Versuchsverbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie eine mittlere Milchaufnahme von mehr als 5,0 ml je Tier am Ende der ersten Stunde des Versuchs verursacht. Während der gleichen Zeit nehmen die nicht behandelten Vergleichstiere gewöhnlich zwischen 2,0 und 4,0 ml Milch auf.
Die Wirkung einiger typischer Verbindungen gemäß der Erfindung gegen Angstzuständc, wie sie nach diesem Verfahren bestimmt wurde, ist in der folgenden Tabelle angegeben, wobei die Verbindungen ebenfalls unter Bezugnahme auf die anschließenden Beispiele identifiziert sind. Die Tabelle zeigt zu Vergleichszwckr. ken Ergebnisse, die bei der Verabreichung von Diazepam und von Chlordiazepoxid erhalten wurden. Diese Verbindungen sind als klinisch zur Behandlung von Angstzuständen brauchbare Verbindungen bekannt. Die Wirkung von Diazepam und von Chlordiazepoxid zeigt den Wert des Versuchsverfahrens zur Bestimmung einer Wirkung gegen Angstzustände.
Gleichzeitig wurde die dämpfende bzw. sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der Vergleichssubstanz Chlordiazepoxid beobachtet.
Dabei wurden die folgenden Bewertungen verwendet: Keine Dämpfung 0, geringe Dämpfung 1, mäßige Dämpfung 2, starke Dämpfung 3. Die erhaltenen Werte sind ebenfalls in der folgenden Tabelle angegeben.
Wirkung gegen Angstzustände und dämpfende Wirkung
Verbindung
Dosis mg/kg
Milchaufnahme nach 1 Std, m!
Dämpfende Wirkung
Beispiel 1 30 Beispiel 2 35 40 5,8 1
20 5,2 1
10 5,9 1
5 4,8 1
40 Beispiel 3 (a) 2,5 3,8 0
1,25 2,6 0
40 12,0 1
20 13,5 1
10 13,2 1
45 Chlordiazepoxid 5 8.5 1
2,5 7,4 1
1,25 4,6 0
40 9.1 1
50 Diazepam 20 6,9 0
10 6,0 " 0
5 5,6 0
2,5 4.8 0
40 10,7 3
20 11.4 3
10 8,1 2
5 4,7 1
40 10,7
20 12,1
10 7,4
5 7.1
2,5 8,0
Der LD50-Wert für Mäuse für die Verbindung nach Beispiel 3 beträgt 949,7 ±31,9 mg/kg und für Chlordiazepoxid 879,4 ±24,5 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, obwohl die Verabreichung auch parenteral erfolgen kann. Sie können mit einem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel kombiniert werden und in schwankenden Mengen in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern und wäßrigen oder nichtwäßrigen Suspensionen und Lösungen verfügbar gemacht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1 Beispiel 3
Ein Gemisch aus 9,0 g 4-Amino-5-benzoyl-l,3-dimethylpyrazol, 18,0 g Glycinäthylesterhydrochlorid, 2,0 ml Piperidin und 100 ml Pyridin wird 30 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Aktivkohle und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird 4,6-Dihydro-l,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e]-[l,4]diazepin-5(lH)-on, F. 267-2700C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, erhalten; Ausbeute 70%.
2,5 g der freien Base werden in 15 ml äthanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt. Das ausgefällte 4,6-Dihydro-l,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-5(l HJ-on-hydrochlorid wird isoliert und aus einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Äther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 295° C; Ausbeute 90%.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 4,4 g 4-Amino-5-benzoyl-l-äthyl-3-methylpyrazol, 8,0 g Glycinäthylester-hydrochlorid, 1,0 ml Piperidin und 35 ml Pyridin wird 30 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand werden 50 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird mit 125 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und eingedampft. Es wird 1 -Äthyl^.e-dihydro-S-methyl-ephenylpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazepin-5(l H)-on, F. 217 — 219°C nach dem Umkristallisieren aus 95%igen Äthanol, erhalten; Ausbeute 69%.
Das Sulfat wird wie folgt hergestellt. 1,3 g der Verbindung werden in 40 ml 0,5 η-Schwefelsäure gelöst und die Lösung gefriergetrocknet. Die erhaltene Substanz wird in 4 ml warmem Methanol gelöst. Die Methanollösung wird mit 7 ml Äthylacetat und anschließend mit einer ausreichenden Äthermenge behandelt, so daß festes l-Äthyl^.tdihydro-S-methyl-e-phenylpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazepin-5(l H)-on-sulfat ausfällt, das isoliert und getrocknet wird. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 265—268°C unter Zersetzung; Ausbeute 67%.
Das Methansulfonatsalz wird erhalten durch Behandeln einer Lösung von 0,8 g l-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazepin-5(l H)-on in 10 ml warmem Toluol mit 0,3 g Methansulfonsäure und anschließender Zugabe einer ausreichenden Menge von trockenem Äther, daß das gewünschte Salz auskristallisierte. Der Schmelzpunkt beträgt 265° Q Ausbeute 57%.
Das Natriumsalz wird wie folgt erhalten. 5,2 g 1-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl*8-phenylpyrazolo[4,3-e]· [l,4]diazepin-5(l Η)·οη werden mit 40 ml 0,5 n-Natriumhydrosidlösung gerührt. Das erhaltene Gemisch wird Nitriert und das Flltrat wird anschließend gefriergetrocknet. Der feste Rückstand wird in 25 ml heißem N,N«Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird filtriert, gekühlt und mit etwa 90 ml wasserfreiem Äther behandelt. Es fällt das Monohydrat des Natriumsalzes von 1 •Äthyl4(6-dihydro-3>methyl«8^phenyl-pyrazolo· i4£-e]{k4|ldIazepln<S(lH)"On aus; R >300°C. das bei 295° C dunkel wird) Ausbeute 30%.
Unter Verwendung der Verfahrensweise gemäß den Beispielen 1 und 2 mit nur geringfügigen Abweichungen s in der Dauer des Erhitzens und in der Isolierung werden die folgenden Pyrazolodiazepinonverbindungen unter den angegebenen Bedingungen hergestellt,
(a) S-ÄthyM.e-dihydro-l-methyl-e-phenylpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazepin-5(l H)-on,
ίο F. 236-239°C nach Umkristallisieren aus Toluol; durch Umsetzen vonn 23 g 4-Amino-5-benzoy!-3-äthyl-1-methylpyrazol mit 28 g Glycinäthylesterhydrochlorid in einem Gemisch von 4,7 ml Piperidin und 205 ml Pyridin; Ausbeute 50%.
is (b) U-DiäthyKe-dihydro-e-phenylpyrazolo
[4,3-e] [1,4]diazepin-5(l H)-on,
F.212-215°C nach Umkristallisieren aus Toluol; durch Umsetzen von 16 g 4-Amino-5-benzoyl-l,3-diäthylpyrazol mit 19 g Glycinäthylester-hydrochlorid in einem Gemisch von 3,2 ml Piperidin und 140 ml Pyridin; Ausbeute 26%.
Beispiel 4
Eine gerührte Lösung von 8,6 g 4-Amino-5-benzoyl-1,3-dimethylpyrazol in 100 ml Äther wird bei Raumtemperatur 5mal wie folgt umgesetzt: Es wird 1,0 ml Bromacetylbromid zugesetzt und das erhaltene Gemisch wird 5 Minuten gerührt und anschließend mit 150 ml Wasser gewaschen. Nach 5maligem Wiederholen der Umsetzung ird das Reaktionsgemisch mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die erhaltene Ätherlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand aus 5-Benzoyl-4-(2-bromacetamido)-1,3-dimethylpyrazol
wird in 100 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 250 ml 15%iges Ammoniak in Methanollösung zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt, und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus 100 ml Methylcnchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. lis wird 4,6- Dihydro-1,3-dimethyl-e-phenylpy razolo[4,3-e]-
[l,4]diazepin-5(l H)-on, F. 267-270°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, erhalten; Ausbeute 40%.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 13 g4-Amino-5-benzoyl-1-äthyl-
so 3-methylpyrazol in 250 ml Äthylacetat, die unter Rückfluß erwärmt wurde, werden tropfenweise 22 g Bromacetylbromid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gestanden
ss hatte, wird ein fester Niederschlag von 5-Benaioyl-4«(2-bromacetamido)· I ■athyl-S-rnethylpyrazol-hydrobromid erhalten, der isoliert, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und aus Isopropylalkohol/Äther umkristallisiert wird, F. 220-2240C. Dieses Hydrobromid wird in
(10 100 ml Methanol gelöst, und zur Lösung werden 250 ml einer 15%igen Ammoniaklösung in Methanol zugefügt Das erhaltene Gemisch wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus
AS 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es wird l-Äthyl-4,6-dihydro-3»methyl· 8-phenylpyrazola[4,3-e] [l,4]diazepln«5(!'H)-Qn, F. 217—
709 633/4Ββ
5
219°C nach dem Umkristallisieren aus 95°/oigem Äthanol, erhalten; Ausbeute 35%.
Beispiele
Eine Lösung von 20 g 4-(2-Aminoacetamido)-5-benzoyl-l-äthyl-3-methyIpyrazol-dihydrobromid in 100 ml Wpsser von Raumtemperatur wird durch Zugabe von 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird l"Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenyIpyrazolo[4,3-e]-[l,4]diazepin-5-(lH)-on, F.217—219°C nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol, erhalten; Ausbeute
Nach diesem Verfahren, jedoch unter Verwendung
von 8,0 g 4-(2-Aminoacetamido)-5-benzoyl-1,3-dime-
thylpyrazol-dihydrobromid in 50 ml Wasser anstelle des
4-(2- Aminoacetamido)-5-benzoyl-1 -äthyl-3-methylpy-
razol-dihydrobromids in 100 ml Wasser, wird 4,6-Dihy-
dro-l,3-dimethyl-8-phenyl-pyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-5(lH)-on, F.267-2700C nach dem Umkristallisieren aus 95% Äthanol, erhalten; Ausbeute 40%.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 45 g Zinn(ll)-chlortd-dihydrat in 100 ml konzentrierter Salzsäure, die unter 100C mit einem Eissalz-Bad gekühlt war, werden in Portionen 31 g 5-Benzoyl-l-äthyl-3-methyl-4-(2-azidoacetamido)pyrazol zugefügt, während die Temperatur bti oder unter 150C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird in der Kältemischung unter gelegentlichem Vermischen bis zum Abklingen der Stickstoffentwicklung und noch 30 Minuten länger aufbewahrt. Zu dem Gemisch, das 5-Benzoyl-l-äthyl-3-methyl-4-(2-aminoacetamido)-pyrazol-dihydrochlorid enthält, wird eine ausreichende Menge Eis und Wasser zugefügt, bis das Volumen 500 ml beträgt. Unter Rühren und Kühlen werden 70 g einer 50%igen Natriumhydroxidlösung in Wasser zugefügt. Die Lösung wird mit überschüssigem Schwefelwasserstoff behandelt. Der ausgefallene feste Niederschlag wird abfiltriert. Das klare wäßrige Filtrat wird danach mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht und das Gemisch gerührt, bis ein kristalliner Niederschlag von l-Äthyl^.e-dihydro^-methyl-e-phcnylpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-5(lH)-on ausfällt, der isoliert, getrocknet und aus Toluol/Petroläther mit Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert wird; Schmelzpunkt 220-221 "C: Ausbeute 44%.
Beispiel 8
Zu einem gerührten Gemisch aus 1 g 10% Palladium auf Kohle, 8 ml Wasser, 16 g 5-Benzoyl-l-ttthyl-3-methyl-4-(2-azidoacetamido)pyrozol und 100 ml 2-Proponol, das auf 7O0C erhitzt war, werden tropfenweise 8 ml Ameisensäure zugefühgt. Während der Zugabe tritt eine heftige Gasentwicklung auf. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt, abgekühlt, friltriert und mit verdünnter Salzsaure angesäuert. Die saure Lösung, die 5-BenzoyM-äthyl-3-methyl-4-(2-ami· noacetamido)pyrazol«dlhydrochlorid enthält, wird zur Entfernung des 2-Propanols eingeengt, und das wäßrige Konzentrat wird mit konzentrierter wüßrigei Ammoniaklösung basisch gemacht. Das basische Gemisch wird anschließend gerührt. Es wird ein kristalliner Niederschlag von l-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenyl-pyrazolo[4,3][l,4]diazepin-5(lH)-on erhalten, der isoliert, getrocknet und aus Toluol/Petroläther umkristallisiert wird; Ausbeute 36%.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 15,5 g 5-Benzoyl-1 -äthyl-S-methyM-(2-azidoacetamido)pyrazol, 1 g Raney-Nickel und
ίο 150 ml Methanol wird mit Wasserstoff bei einem Druck von 3,5 kg/cm2 20 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wird anschließend zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und ergibt einen festen
is Rückstand von l-Äthyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e][l,4]diazepin-5(IH)-On; Ausbeute 62% (Rohprodukt).
Beispiel 10
Zu einem gerührten Gemisch aus 5,0 g 4-Amino-5-benzimidoyl-l,3-dimethylpyrazol, 50 ml 0,5 n-Natriurnhydroxidlösung und 250 ml Dichlormethan, das auf 5 bis 8°C gekühlt worden war, werden tropfenweise 5,0 g 2s Bromacetylbromid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten gerührt und anschließend werden zum Gemisch 25 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung in Portionen von 5 ml über einen Zeitraum von 2 Stunden zugefügt, während bei 5 bis 8°C weitergerührt wird. Am Ende ίο dieser Zeitspanne läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird ein fester Rückstand von 4,6-Dihydro-1,3-dimethyl-8-phenylpy razolo[4,3-e] [ 1A]-.vs diazepin-5(lH)-on, F. 267-2700C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, erhalten; Ausbeute 52%.
Unter Anwendung dieses Verfahrens, wobei 5,1 g 4- Amino-5-benzimidoyl-1 -äthyl-3-methy Ipyrazol anstelle von 4-Amino-5-benzimidoyl-l,3-dimcthylpyrazol 4u verwendet werden, wird l-Äthyl-4,6-dihydro-3-mi.>thyl-8-phenylpyrazolo[4,3-e]fl,4]diazepin-5-(lH)-on, F. 217-219°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, erhalten; Ausbeute 50%.
^ Ausgangsstoffe
Die verschiedenen Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, die in den vorstehenden Beispielen verwendet wurden, weiden nach den im folgenden beschriebenen Verfuhren hergestellt. So
A.4-Nitropyruzol-5-uirbonsiiuren
(U UDimethyl^-nilropyruzol-S-ciirbonsaure. Zu einem gerührten Gemisch von 40 ml 90%igcr Salpetersäure und 65 g rauchender Schwefelsaure (23%
vs Schwefeltrioxid) wird in Portionen in einer Menge, daß die Temperatur bei etwa 7O0C bleibt, 37 g 1,3-Dlmethyl· pyrazol-5-carbonsaure (Herstellung gemäß Chemische Berichte. Bd. 59, Seite 606, 1926) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird dos Gemisch 3 Stunden auf
(»o 95 bis 100°C erhitzt, abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der feste Niederschlag von 1,3-Dlmethyl4-nitropyrazol^-carbonsäure wird Isoliert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet! F. 166-167*C nach dem Umkristallisieren aus Wasser.
fts (2) 1■Äthyl-3-methy^4·nitrόpyrα2ol·5·cαrbonsäure,
F. 137-160° C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat, wird nach Verfahren (1) durch Umsetzen votv 29 g ι •Äthyl-3-methyUpyrazol«5-carbonsäure mit einem
Gemisch von 3!> ml 90%iger Salpetersäure und 60 g rauchender Schwefelsäure (23% Schwefeltrioxid) erhalten.
(3) 3-Äthyl-1 -methyM-nitropyrazol-S-carbonsäure. Es werden 19,9 g wasserfreies Hydrazin tropfenweise
unter Kühlen durch ein Eisbad zu einer gerührten Lösung von 1(1K) g 2,4-Dioxohexancarbonsäureäthylester in 250 ml Eisessig zugefügt. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck destilliert. Es wird S-Äthylpyrazol-S-carbonsäureäthylester vom Kp. 125-132°C/0,3 mm Hg erhalten.
Ein Gemisch von 71 g 3-Äthylpyrazol-5-carbonsäureäthylester und 27,7 g Dimethylsulfat wird zuerst 30 Minuten auf 95°C und anschließend auf 160°C erhitzt, auf etwa 1000C abgekühlt und unter Rühren zu einer Lösung von 74 g einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung in 190 ml Wasser zugefügt Das alkalische Gemisch wird eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und durch Behandeln mit 50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene feste
3-Äthyl-1 -methylpyrazol-5-carbonsäuremonohydrat wird isoliert, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. F. 132—135°C nach dem Umkristallisieren aus Chlorform/Petroläther.
Zu einem gerührten Gemisch aus 46 ml 90<Vbiger Salpetersäure und 143 g rauchender Schwefelsäure (23% Schwefeltrioxid) werden in Portionen über 30 Minuten 65 g 3-ÄthyI-l-methyl-pyrazol-5-carbonsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Es wird anschließend abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Die ausgefällte feste 3-Äthyl-1 -methyl^-nitropyrazol-S-carbonsäure wird isoliert, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. F. 120-123°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petrolüther.
(4) 1,3- DiäthyM-nitropyrazol-S-carbonsäurc.
Eine Lösung von 83 g S-Äthylpyraj-ol-S-carbonsäureöthyiester in 65 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 90 g Triäthyloxoniumfluoborat in 300 ml Methylcnchlorid schnell zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird anschließend in einem Eisbad gekühlt, während etwa 250 ml IO%iger wäßriger Natriumhydro/.idlösung zugefügt werden. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird destilliert, und es wird M-Diäthylpyrazol-S-carbonsäureäthylcstcr vom Kp. 54-65°C/0J mm Hg erhalten.
Zu einer Lösung von 96 g !,S-Diüthylpyrazol-S-carbonstiureuihylesier in 260 ml 95%igom Äthanol wird eine Lösung von 35 g Kaliumhydroxid in 61 ml Wasser zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Entfernung von Äthanol eingeengt. Zum Konzctrat werden 260 ml Wasser zugefügt. Das wäßrige Gemisch wird abgekühlt und mit 70 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach weiterem Abkühlen wird die ausgefallene feste 1i3*Dläthylpyrazol-5»carbonsäure isoliert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet) F. 100-102° C. Bs werden 61 g dieses Zwischenprodukts durch Umsetzen mit einem Gemisch von 40 ml 90%igor Salpetersäure und 122 g rauchender Schwefelsflure nach dem Nitrierverfahren gemäß (4) nitriert. Bs wird die gewünschte t,3*DI&thyl-4-nltropyrazol-5-carbon8ttu· re, F. 132-1350C, erhalten.
B. 4-Amino-1 -äthyl-S-methylpyrazol-S-carbonsäure
Zu einer gerührten Lösung von 35 g l-Äthyl-3-methyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure in 300 ml Wasser bei 75° C werden portionsweise 120 g Natriumhydrosulfit in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur auf 75 bis 80°C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden länger gerührt und auf 0 bis 5° C abgekühlt. Der ίο gebildete feste Niederschlag von 4-Amino-l-äthyl-3-methylpyrazol-5-carbonsäure wird isoliert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet; F. 2100C (Zersetzung).
C. 5-Aroyl-4-nitropyrazole
(1)5- Benzoy I-13-dimethy 1-4-nitropy razol.
Ein Gemisch aus 18,5 g 1,3-Dimethy 1-4-nitropyrazol-5-carbonsäure, 14,5 g Thionylchlorid, 2,0 ml N,N-Dimethylformamid und 150 ml Toluol wird 2 Stunden unter Rühren auf 95°C erhitzt und anschließend abgekühlt und auf 150 ml Eiswasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird 10 Minuten gerührt, die Toluoischicht wird abgetrennt, mit 100 ml 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus l,3-Dimethyl-4-nitropy- razol-S-carbonylchlorid besteht, wird in 30 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird zu einer Suspension von 15 g pulverisiertem wasserfreien Aluminiumchlorid in 150 ml Benzol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt, abgekühlt und auf 150 ml Eiswasser gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser und mit 100 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung in Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird5-Beuzoyl-l,3-dimethyl-4-nitropyrazol vom F. 63—65°C nach dem Umkristallisieren aus
Äthylacetat/Petroläther erhalten.
(2) 5-Benzoyl-1 -äthyl-S-methyl^-nitropyrazol,
F. 52 C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläthcr, wird gemäß (1) durch Umsetzen von 30 g 1 -Äthyl-S-methyM-nitropyrazol-S-carbonsäurc mit 20 g Thionylchlorid in Gegenwart von 3,0 ml N1N-Dirnethylformamid in 200 ml Toluol und Umsetzen des erhaltenen 1 -Äthyl-S-methyl^-nitropyrazol-S-curbonylchlorids mit 27 g pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid in 220 mlBenzol erhalten.
(3) S-Benzoyl-S-äthyl-l-methyl^-nitropyrazol,
F. 57-59°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther wird gemäß Verfahren (3) durch Umsetzen von 41 g 3-Äthyl-l-mcthyl-4-nitropyrazol-5· carbonsäure mit 43 g Phosphorpcntachlorid zu 3-Äthyl- 1-mcthyl-4-nitropyrazol-5-carbonyl-chlorid, Kp. 94 bis 97°C/0,3mm Hg und anschließendem Umsetzen von 34 g des Stturcchlorids mit 21 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 293 ml Benzol hergestellt. (4) S-Benzoyl-U-diäthyl^-nltropyrazol, F.63-650C
ss nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläthei wird gemäß Verfahren (3) durch Umsetzen von 31 % l,3-Diäthyl-4-nitropyrazol-5'Carbonsaure mit 30,5 g Phosphorpentachlorid zu U'Dläthyl-4«nitropyrnzol-5· carbonylchlorld, Kp.l12-115°C/0,3mm Hg und an<
no schließender Umsetzung dieses Säurechlorids (28 g) mil 17 g wasserfreiem Aluminiumchloride In 222 ml Benaio hergestellt.
D.4-Am!no-3-aroylpyrnzole
fts
(I) 4- Amino-S'bonzoyUU'dlmethylpyrazol.
Bin Gemisch von 10.0 g 5-Benzoyl-l,3«dlmethyl'4-nl tropyrazol, 04 g Raney-Nlckel und 100 ml Methane wird mit Wasserstoff von einem Anfangsdruok vor
"MCM*
3,5 kg/cm2 bis zur Aufnahme von 3 Mol-Äquivalenten Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird 4-Amino-5-benzoyl-l,3-dimethylpyrazol erhalten, das als öl isoliert wird, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist. Das Hydrochloridsalz, F. 1920C, wird durch Behandeln der freien Base mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol, Zugabe von Äther zum erhaltenen Gemisch, Abkühlen und Isolieren des ausgefallenen Salzes hergestellt.
(2) 4-Amino-5-benzoyl-l-äthyl-3-methylpyrazol, ein öl, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist (Monohydrat des Hydrochloridsalzes F. 175-1770C) wird gemäß Verfahren (1) durch Hydrieren von 26 g 5-Benzoyl-1 -äthyl-S-methyM-nitropyrazol in Gegenwart von 0.5 g Raney-Nickel in 150 ml Methanol erhalten.
(3) 4-Amino-5-benzoyl-3-äthyl-1 -methylpyrazol.
Zu einem gerührten Gemisch von 56 g 5-Benzoyl-3-äthyl-l-methyl-4-nitropyrazol, 593 g Eisenpulver, 380 ml 95%igem Äthanol und 152 ml Wasser werden auf einmal 4,9 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch über Diatomeenerde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verdünnt. Das ätherische Gemisch wird filtriert und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck eingedampft Es wird das gewünschte 4-Amino-5-benzoyl-3-äthyl-1 -methylpyrazol. Kp. 143-147°C/0,3mm Hg erhalten.
(4) -i-Amino-S-benzoyl-l.S-diäthylpyrazol, ein öl vom Kp. 156-205°C/0,3mmHg (Hydrochloridsalz F. 170 bis 173"C), wird nach Verfahren (1) durch Hydrieren von 51,6 g 5-Benzoyl-13-diäthyl-4-nitropyrazol in Gegenwart von 6 g Ranex-Nickel in 450 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Methanol erhalten.
E. 4-(2-Aminoacetamido)-5-aroylpyrazolsalzc
(1) 4-(2-Aminoacetamido) 5-benzoyl-l -äthyl-3-metiiyl-pyrazol-dihydrobromid.
Ein Gemisch aus 18 g 4-Amino-5-benzoyl-1-äthyl-3-methyl-pyrazol, 15 g N-(Carbobenzoxy)glycin, 16 g N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 300 ml Äthylacetat wird 16 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtral wird mit verdünnter wäßriger Nntriumcarbonatlösung und mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird 5-Bcnzoyl-4-[2-(carbobenzoxyamino)-acctamido]-l-a"thyl-3«methylpyrazol vom R91-93°C nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther erhalten.
Eine Lösung von 20 g 5*Benzoyl-4-[2-(carbobunzo·
(2) 4-(2-Aminoacetamido)-5-benzoyl-1,3-dimethylpyrazol-dihydrobromid, F. 2300C (Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus isopropylalkohol/Äthylacetat, wird nach Verfahren (1) durch Umsetzen von 4,2 g 4-Amino-5-benzoyl-l,3-dimethyl-pyrazol mit 3,7 g N-(Carbobenzoxy)gfycin und 4,2 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Äthylacetat und Umsetzen des erhaltenen 5-Benzoyl-4-[carbobenzoxyamino)acetamido]-13-dimethylpyrazol (F. 112—114°C nach dem Um-
kristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther) mit Bromwasserstoff in Essigsäure hergestellt.
G. 5-Benzoyl-1 -äthyl-S-methyl^-^-azidoacetamido)pyrazol
>]ρ einer 20%lgen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen und in 1000 ml Äther gegossen. Das ausgefallene feste 4«(2-Amlnoacetamido)-5-benzoyM· ithyl'3-methylpyrazol-dlhydrobromld wird Isoliert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol/ Allylacetat kristallisiert. P. 203 bis 2Ö5DC(Zersetzung).
Zu einer gerührten Lösung von 115 g 4-Amino-5-benzoyl-1-äthyl-3-methylpyrazol und 43,5 g Pyridin in 1,0 Liter trockenem Äther bei Raumtemperatur werden über eine Zeitspanne von 20 Minuten HOg Bromacetyl-
bromid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 500 ml Wasser verdünnt Das wäßrige Gemisch wird kurz gerührt und filtriert. Die isolierte feste Substanz, die das 5-Benzoyl-4-(2-bromacetamido)-1-äthyl-3-me-
thylpyrazol ist wird mit Wasser gewaschen und getrocknet; F. 137-139°C. 136 g dieses Zwischenprodukts werden auf einmal zu einer gerührten Suspension von 34,5 g Natriumazid in 250 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter
Rühren auf 50 bis 6O0C erhitzt und anschließend in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird 2mal mit Toluol extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden 3mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von 200 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit Petroläther verdünnt Das ausgefällte 5-Benzoyl- l-äthyl-3-methyl-4-(2-azidoacetamido)pyrazol wird isoliert mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Es ist ohne weitere Reinigung für die Verwendung geeignet.
H. 4- Amino-5-benzimidoylpyrazole
(1) 4-Amino-5-benzimidoyl-1,3-dimethylpyrazol. Zu einer gerührten Lösung von Phenyllithium, hergestellt
aus 5,6 g Lithium und 70 g Brombenzol in 300 ml Äther, werden portionsweise 25 g 4-Amino-5-cyan-l,3-dimethylpyrazol gegeben, das analog D (8) unter Verwendung von l^-Dimethyl^-nitropyrazol-S-carbonsäure anstelle von i-Äthyl-S-mcthyM-nitropyrazol-S-carbon-
säure anstelle von i-Äthyl^-mcthyM-nitropyrazol-S-carbonsäure in der ersten Stufe dieses Verfahrens hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und vorsichtig mit 200 ml Wasser behandelt. Die
ss ausgefallene Substanz wird isoliert, getrocknet und mil 300 ml warmem Benzol extrahiert, Der Extrakt wird zur Entfernung unlöslicher Substanzen filtriert, und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengtund gekühlt Es wird ein fester kristalliner, Niederschlag von
(ω 4.Amlno-5.ben2imtdoyl.l>dlmethylpyrazöl erhalten der ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
(2) 4-Amlno,fl.benzTmidoyl-l-äthyl.3-methp:pyrazol hergestellt gemäß (1) durch. Umsetzen von 4-An' " cyan-1 -athyM-methylpyrazol mit Phenyllithium.
5 527 »

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4,6-Dihydro-pyrazolo[«*,3-e] [l,4]diazepin-5-onverbindungen der allgemeinen Formel
6 "5
IO
ι«;
in der Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und pharmakologisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
2. l-Äthyl-S-methyl-S-pnenyl-^ö-dihydro-pyrazo-
lo-[4,3-e] [l,4]diazepin-5(l H)-on.
DE1927429A 1968-05-31 1969-05-29 4,6-Dihydro-pyrazolo [43-e] [1,4] diazepin-5-onverbindungen Expired DE1927429C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73324368A 1968-05-31 1968-05-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1927429A1 DE1927429A1 (de) 1969-12-04
DE1927429B2 true DE1927429B2 (de) 1977-08-18
DE1927429C3 DE1927429C3 (de) 1978-04-06

Family

ID=24946811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1927429A Expired DE1927429C3 (de) 1968-05-31 1969-05-29 4,6-Dihydro-pyrazolo [43-e] [1,4] diazepin-5-onverbindungen

Country Status (15)

Country Link
US (1) US3557095A (de)
JP (3) JPS4843517B1 (de)
AT (3) AT289818B (de)
BE (1) BE733803A (de)
BR (1) BR6909343D0 (de)
CH (2) CH505123A (de)
DE (1) DE1927429C3 (de)
DK (1) DK128540B (de)
ES (1) ES367846A1 (de)
FR (1) FR2009732A1 (de)
GB (1) GB1206088A (de)
IE (1) IE33126B1 (de)
IL (1) IL32309A (de)
NL (1) NL143571B (de)
SE (1) SE347265B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1908068C2 (de) * 1969-02-18 1983-12-29 Hans-Ulrich 5408 Nassau Sohr Reißverschluß
AT326067B (de) * 1971-06-17 1975-11-25 Yoshida Kogyo Kk Reissverschluss
BE794993A (fr) * 1972-02-07 1973-05-29 Yoshida Kogyo Kk Structure a curseur dissimulee
JPS50157810U (de) * 1974-06-17 1975-12-27
DE19701277A1 (de) * 1997-01-16 1998-07-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
DE19829616A1 (de) 1998-07-02 2000-01-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
DE19837067A1 (de) 1998-08-17 2000-02-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) * 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins

Also Published As

Publication number Publication date
BE733803A (de) 1969-11-03
BR6909343D0 (pt) 1973-03-13
AT289124B (de) 1971-04-13
DK128540B (da) 1974-05-20
JPS4843517B1 (de) 1973-12-19
AT289818B (de) 1971-05-10
JPS4839956B1 (de) 1973-11-28
IE33126L (en) 1969-11-30
US3557095A (en) 1971-01-19
DE1927429C3 (de) 1978-04-06
GB1206088A (en) 1970-09-23
CH505124A (fr) 1971-03-31
NL143571B (nl) 1974-10-15
IE33126B1 (en) 1974-03-20
CH505123A (fr) 1971-03-31
FR2009732A1 (de) 1970-02-06
IL32309A0 (en) 1969-07-30
IL32309A (en) 1972-10-29
JPS4843516B1 (de) 1973-12-19
NL6908208A (de) 1969-12-02
DE1927429A1 (de) 1969-12-04
AT293401B (de) 1971-10-11
SE347265B (de) 1972-07-31
ES367846A1 (es) 1971-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795769B2 (de) 6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2458965A1 (de) 3-amino-indazolcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2005276A1 (de) Tetrahydrobenzothienodiazepinone
DE2023453C3 (de) Pyrazole eckige Klammer auf 3,4-e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-7(1H)one
DE1927429C3 (de) 4,6-Dihydro-pyrazolo [43-e] [1,4] diazepin-5-onverbindungen
DE2414751A1 (de) Neue 4h-pyrido-eckige klammer auf 1,2a eckige klammer zu-pyrimidin-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2041868A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE1921676C2 (de) 2-Cyano-3-morpholinoacrylsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1928726A1 (de) Diazepinoindole
DE2259471C2 (de) 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate
DE2308064C3 (de) Benzotriazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1645988B2 (de) 2,3-dihydro-1h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu -thiazine und verfahren zu deren herstellung
DE1935671A1 (de) 2-Aminomethylindole und ihre Salze
DE2155403C3 (de) 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thienoeckige Klammer auf 2,3-e eckige Klammer zu -1,4-diazepin-2-on-derivate
DE2340217A1 (de) 3-benzoylthiophene, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1280878B (de) 3-Aminoindazole
CH473821A (de) Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl-Derivaten
DE1815450C (de) Spiro(4,5)decanverbindungen
DE2624967A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE2119717C3 (de) 14.05.70 Japan 41499-70 1-Alkoxyalkyl-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin Verbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
AT311365B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepine bzw. von Säureadditionssalzen hievon
CH583714A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuem 1-veratryl-4-methyl5-aethyl-7,8-dimethoxy-2,3-diazabicyclo(5,4,0)-undecapentaen-(1,3,6,8,10).
DE2016385C3 (de) 1 -Alkoxyalkyl-5-(o-fluorphenyl)-7chlor-13-dihydro-2H-benzodiazepin-2-onderivate
DE1770722A1 (de) 1,4,9,10-Tetra-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-d]4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1445845C (de) 5-Phenyl-6,7-benzomorphane

Legal Events

Date Code Title Description
SH Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee