DD204698A5

DD204698A5 - Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin derivaten

Info

Publication number: DD204698A5
Application number: DD82238112A
Authority: DD
Inventors: Jenoe Koeroesi; Tibor Lang; Ferenc Andrasi; Jozsef Szekely; Tamas Hamori; Tibor Balogh; Lajos Ila; Katalin Goldschmidt; Eleonora Sineger; Imre Moravcsik
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1981-03-12
Filing date: 1982-03-12
Publication date: 1983-12-07
Also published as: AU550388B2; IT1190732B; FI820839L; HU186760B; ES8302671A1; AU8130882A; DK106882A; FR2501686A1; SU1151206A3; DE3209100A1; FR2501686B1; GR76111B; IT8220094A0; NL8201005A; GB2097387B; NO820798L; AT383120B; US4423044A; CH648553A5; ES510348A0

Abstract

Die Erfindung betrifft neue 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-Derivateder allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeignete Saeureadditionssalze davon (worin R eine unsubstituierte oder durch einen oder zwei Halogen-, Hydroxy-, C tief 1-4 Alkoxy- und/oder Benzyloxysubstituenten substituierte Phenylgruppe oder eine Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet; R hoch 1 fuer ein Wasserstoffatom oder eine C tief 1-4 Alkylgruppe steht; R hoch 2 und R hoch 3 unabhaengig voneinander fuer Wasserstoff, C tief 1-4 Alkoxy, C tief 4-7 Cycloalkoxy oder Benzyloxy stehen). Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I koennen aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II (worin R, R hoch 1, R hoch 2 und R hoch 3 die obige Bedeutung haben) durch Reduktion mit einem Hydrid oder komplexen Metallhydrid hergestellt werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ueben auf das zentrale Nervensystem vielfaeltige und signifikante Wirkungen aus und koennen in der Therapie verwendet werden.

Description

-A-

Berlin, den 20,8,1982 AP G 07 D/238 112/5 60 578/12

Verfahren zur Herstellung neuer 3»4-Dihydro-»5H-2,3-benzodiazepin-Derivate

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepin~Derivate, die als pharmazeutische Präparate in der Medizin eingesetzt werden können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß das 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-acetyl-4-methy1-5-äthyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin durch katalytische Hydrierung des entsprechenden 4-Methyliden-Derivates hergestellt werden kann (Acta Chim, (Budapest) 82, 115 (1974) ). Drei weitere bekannte Verbindungen wurden aus den entsprechenden Bromalkyl-benzophenon-Derivaten durch Umsetzung mit Hydrazin und 2-Hydroxyäthylhydrazin hergestellt (Rec Trav, Ghim, 8^, 663 (1965) ). Einige weitere, in der 1-Stellung unsubstituierte 3,4-Dihydro-5H~2,3-benzodiazepin-Derivate sind ebenfalls bekannt (Chem, Ber. ^, 2012 (1962)} Synthesis 1973, 159 und 1977, 1j HeIv, Chim, Acta £2, 27 86 (1976) ). Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind von den obigen bekannten Derivaten verschieden.

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, neue wirksame Pharmaka bereitzustellen, insbesondere solche mit ZNS-Wirkung»

238112

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• i AP C 07 D/238 112/5

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer 3>4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate zu entwickeln.

Brfindungsgetnäß hergestellt werden neue 3,4-2,3-benzQdiazeρin-:Derivate der allgemeinen !Formel J. pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon

U U U I I im U

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(D

R eine unsubstituierte oder durch einen oder zwei Halogen-, Hydroxy-, C Alkoxy- und/oder Benzyloxysubstituenten substituierte Phenylgruppe oder eine Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet}

fur ein Wasserstoffatom oder eine C, , Alkylgruppe steht;

und R"; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C- . Alkoxy, ^C4.«.7 Cycloalkoxy oder Benzyloxy stehen)«

Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Halogenatom" umfaßt d^e Ghlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome und steht insbesondere für Chlor. Der Ausdruck "C_1-* Alkoxy" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Unter dem Ausdruck "C^, ^ Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl usw.). Der Ausdruck "C_4-^ Cycloalkoxy" bezieht sich auf Cycloalkoxygruppen mit 4-7 Kohlenstoffatomen (z, B. Cyclopropyloxy, Cyclobutoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy usw.).

steht vorteilhaft für Wasserstoff, Methyl oder

2 3

Äthyl. Die Symbole R und R bedeuten vorteilhaft C Alkoxygruppen, insbesondere Methoxygruppen,

1-4 Die Symbole

R und R können identisch oder verschieden sein«

R steht vorteilhaft für eine durch einen oder zwei

Z38IIZ Ö

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Halogen- und/oder C, ^Alkoxysubstituenten substituierte Phenylgruppe, insbesondere für eine 3-Chlor~phenyl- oder 3 $ 4-Dimethoxy-phenyl--Gruppe«>

Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die in den Beispielen genannten Derivate, Die folgende Verbindung der allgemeinen Formel I besitzt besonders vorteilhafte Eigenschaften : 1-(3-Chlor- -phenyl)-4-methyl-7j8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin und pharmazeutisch geeignete Säureadditxonssalze davon_β

Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Üblichen anorganischen Säuren (z, B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure) oder organischen Säuren (z· B. Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, p-Tοluolsulfonsäure, Milchsäure usw.) gebildete Salze sein.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3»4-Dihydro-5H-2,3- -benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I

R¹

CH CH

und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon ^ indem man ein 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel II

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(worin R, R , R und R^ die obige Bedeutung haben) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem anorganischen oder organischen Hydrid und/oder einem komplexen Metallhydrid reduziert und erwiinschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz Überführt oder aus einem Salz freisetzt oder ein Salz in ein anderes Salz überführte

Bs wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I die biologische Wirksamkeit des einzigen, sich in Handelsverkehr befindlichen 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivates j^Tofizopam, 1-(3»4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyr-5-äthyl-7,8-dimethoxy~5H-2,3-benzodiazepin, ungarische Patentschrift Nr, 155 572) signifikanterweise übertreffen.

Die selektive Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit bekannten Hydriden und komplexen Metallhydriden durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können z, B, die folgenden Reduktionsmittel eingesetzt werden: Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kalciumhydrid, oder Diboran, Silan, Diäthylsilan; bzw, Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid, Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminat, Nstriumcyanoborhydrid, Lithium-trimethoxy-aluminiumhydrid,

LQUIlL ü

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Natriumborhydrid-träthyloxonium~fluoroborat oder Natrium- -acyloxy-borhydrid«,

Die Reduktion kann vorteilhaft in einem der folgenden lösungsmittel oder in einem Gemisch derselben durchgeführt werden: Wasser, Äther, Alkohole, primäre Amine, aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, aliphatisch^ Carbonsäuren, Pyridin. Das Reaktionsmedium wird unter Berücksichtigung des angewendeten Reduktionsmittels ausgewählt. Es ist vorteilhaft, die Reduktion in einem solchen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch durchzuführen, welches mit dem verwendeten Hydrid oder komplexen Metallhydrid nicht oder nur langsam reagiert.

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 10 ⁰C und etwa 100 Ο» Das Reduktionsmittel kann vorteilhaft in einem Überschuß von 50-300 % eingesetzt werden.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können erwünsentenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann auch zur. Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen«, In diesem Falle wird die Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise, vorteilhaft mit Rhodansäure, p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure umgesetzt, aus diesem Salz wird die Base der allgemeinen Formel I mit Hilfe einer geeigneten starken Base (z. B₀ Alkalihydroxide, Alkalicarbonate usw.) freigesetzt und erwünschtenfalIs wieder in ein Salz überführt.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen oder können nach aus der Linteratur bekannten Methoden hergestellt werden (^ungarische Patentschrift

L U O I I L Ü

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Nr, 155 572, bekanntgemachte ungarische Patentanmeldung Nr. T/21372} Chem. Ber. 102, 3883/1974/J,

Die erfindungagemäßen neuen Verbindungen besitzen wert·· volle pharmazeutische Eigenschaften, üben insbesondere starke Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aus (z, B. spontane motorische Aktivität hemmende, anaigetische, narkose potenzierende Wirkung).

Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Tabellen veranschaulicht.

Die auf das allgemeine Verhalten der Tiere ausgeübte Wirkung einiger Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird beobachtet. Diese Kennzeichen und die Ergebnisse des Narkosepotenzierung-Testes werden in der Tabelle I und die Ergebnisse des "Fighting Mice" — Testes in der Tabelle II zusammengefaßt.

j η η ο *. η Q Si-H

LOQ I I L U

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Tabelle I

Test-Verbindung Allgemeines Narkosepotentierung (Beispiel Nr.) Verhalten mg/kg %-ige relative

Dosis:100 mg/kg p.o. Erhöhung Stärke i.p. an Mäusen '

Tofizopam]j -(3,4-Dimethoxy~phenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiaaepinJ

10 11 12

15 16 17 18 19 20 21

SMA Hemmung	25 50	81 114	1,0 1,0
starke SMA Hemmung	VJlTO OUl	294 825	3,63 7,24
starke SMA Hemmung	50	327	2,87
-	50	283	2,48
SMA Hemmung	50	260	2,28
starke SMA Hemmung	50	382	3,35
SMA Hemmung	50	131	1,15
keine Symptome	50	315	2,76
-"-	50	600	5,26
-»-	50	440	3,86
SMA Hemmung	50	122	1,07
SMA Hemmung	50	300	2,63
SMA Hemmung	50	280	2,46

SMA β spontane motorische Aktivität«,

Bemerkung % Der liarkosepot ent ierung-Test wird an Mäusen durchgeführt. Die Testverbindung wird in oralen Dosen von 25 bzw. 50 mg/kg verabreicht. Die prozentuelle Verlängerung der durch Hexobarbitalnatrium (50 mg/kg i.v.) hervorgerufenen Narkose wird gemessen und mit der Kontrolle (nur mit Hexo

Z38IIZ O

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barbitalnatrium behandelte Tiere) verglichen.

T e st ve rb indung (Beispiel Nr.)

Tabelle II

"Fighting mice"-Test Dosis % Hemmung

(mg/kg p.o.)

relative Stärke

Tofizopam	25	37	1,0
	50	59	1,0
	100	90	1,0
3	25	64	1,73
	50	100	1,70
12	50 ·	73	1,24
16	100	90	1,00
20	100	90	1,00
Bemerkung:	Die tranquillisierende	Wirkung wird	nach der

Methode von Tedeschi bestimmt LJ. Pharm. Exp, Ther. 12£, 28 / 1959/]·

Einige Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I (25. B, die nach den Beispielen 1, 13, 14 und 15 hergestellten Verbindungen) besitzen neben der tranquillisierenden Wirkung auch eine anaigetische Wirkung der gleichen Größenordnung wie das Amidazophen £Fed. Proc. 18, 412/1959/J.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gegenüber dem bekannten Derivat (Tofisopam) ^ obigen Ergebnissen eindeutig hervor.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff mindestens eine

-äSti 1982*033917

ZdBlIZl

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Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon zusammen mit geeigneten inerten üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthalten«

Die pharmazeutischen Präparate können in fester (z. B, Tabletten, Dragees, Kapseln usw.) oder flüssiger Form (z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen usw.) vorliegen. Als Träger können z, B. Stärke, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Gelatine, Laktose, Zellulose, Kaliumcarbonat, Polyvinylpyrrolidon, Wasser, Polyalkylenglykole usw. verwendet werden. Die Präparate können auch übliche Hilfsstoffe (z. B. Emulgierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer usw.) und therapeutisch wertvolle weitere Stoffe enthalten. Die Präparate können in zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneter Form vorliegen.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Die hergestellten Verbindungen werden auf Grund der Elementaranalyse (die maximale Abweichung von den gerechneten Werten beträgt + 0,3 %) und IR-, H-NMR und/oder Massenspektren identifiziert. Die IR-und ¹H-NMR Spektra zeigen, daß bei. der Salzbildung das Proton am N~3-Atom gebunden ist«.

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Beispiel 1

Herstellung von 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)~4~methyl-5-äthyl~7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepinhydrochlorid ,

Ein Gemisch von 100 g (0,26 Mol) 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl) -4™methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin, 30 g (0,8 Mol) Natriumborhydrid und 150 ml Pyridin wird in einem 5-1-Rundkolben auf einem heißen Wasserbad eine Stunde lang gerührt. Die entstandene Lösung enthält nur eine minimale Menge von Natriumborhydridgranülen. Die Heizung wird abgestellt,und der Lösung werden nach 20 Minuten 150 ml Wasser zugefügt! eine starke Wasserstoff entwicklung wird beobachtet^ und die innere Temperatur fällt auf 60 ⁰C ab. Dem Reaktionsgemisch werden 1400 ml Wasser zugefügt, wonach bei 8-15 ⁰C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 2βθ ml konzentrierter Salzsäure und 600 ml Wasser tropfenweise zugegeben wird. Das kristallisierende Gemisch wird Stunden lang gerührt, viermal mit je 50 ml eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 111,34 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: 99,4 %· Das schwachgelbe Rohprodukt zersetzt bei 218-220 ⁰C. Bruttoformeli 0₂2^H28^II2⁰4^#HC1·

Nach Umkristallisierung aus Isopropanol oder wasserfreiem Äthanol steigt der Schmelzpunkt auf 222-224 ⁰C. Die Ausbeute kann bei der Umkristallisierung durch Zugabe von Äthylacetat, Aceton oder Diäthyläther erhöht werden.

Die aus Wasser umkristallisierte Titelverbindung enthält 3 Mol Kristallwasseri Zersetzungspunkt ebenfalls 222-224 °C»

Falls man als Ausgangsstoff anstatt der 5H-2,3-Benzodiazepin-»

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Base eine entsprechende Menge des Hydrochlorids verwendet, wird die Tit elverb induing mit einer ähnlichen Ausbeute erhalten,

Beispiel 2 ,,

Herstellung von 1-(3,4«Bimetho3cy«phenyl·JM-Wethy^ -5-äthyl-7»8-dimethoxy-3_>4-dihydro-5H-2,3~benzodiazepin

42,1 g (0,1 Mol) der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung 'werden in 400 ml Wasser suspendiert oder in heißem Wasser gelöst. Der erhaltenen Suspension bzw. Lösung werden in Portionen 8 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Titelverbindung wird unter Kohlendioxydentwicklung freigesetzt} das Produkt enthält 1 Mol Kristallwasser. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, fünfmal mit je 15 ml Wasser chloridfrei gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 34 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute: 85 %« Das weiße Rohprodukt schrumpft ab 75 C und bildet zwischen 105 ⁰C und 115 °C ein blasenhaltendes Koagulat.

Es ist zweckmäßig, die Umkristallisieruag aus Alkoholen (Methanol, wasserfreies Äthanol, Isopropanol) nach Entfernung des Kristallwassers durchzuführen. Die reine Titelverbindung schmilzt bei 120-122 ⁰C. Bruttoformel: Ο₂₂ ^Η28^1Τ2^Ο4·

Die Freisetzung der Titelverbindung kann auch mit anderen Basen - wie natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniumhydroxyd, Triäthylamin oder Pyridin - durchgeführt werden.

Die obige Ausbeute kann dadurch erhöht werden, daß man die mit Chloroform oder Dichlormethan gebildete Lösung der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung mit einer

Z. O ö I i L ϋ

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wäßrigen Lösung einer der oben angegebenen Basen extrahiert oder die Freisetzung in Methanol, wasserfreiem Äthanol oder Isopropanol als Medium mit. organischen Basen (z. B. Triäthylamin, Pyridin) durchführte

Beispiel 3

Herstellung von 1-(3-Ghlor-phenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehenen 750-ml-Rundkolben werden 9,87 g (0,03 Mol) 1«( 3-Ghlor-phenyl )~4-Diethyl-7,8-dimet hoxy-5H-2,3-benzddiazepin und 4_S5 g (0,12 Mol) Natriumborhydrid eingewogen,, Daa Reaktionsgemisch wird unter Umrühren 4 Stunden lang auf einem Wasserbad von 95-100 ⁰C erhitzt. Die entstandene gelbe Lösung enthält noch einen Teil des unveränderten Watriumborhydrids, Der Lösung werden unter Kühlung mit Wasser innerhalb von 30 Minuten 25 ml Wasser tropfenweise zugegeben« Das Reaktionsgemisch wird mit eiskaltem Wasser gekühlt. Eine Mischung von 56 ml (0,7 Mol) konzentrierter Salzsäure und 118 ml Wasser wird binnen einer Stunde tropfenweise zugegeben, Nach Zugabe von 60 ml der obigen Mischung beginnt die Ausscheidung eines Niederschlages, welches später gelbe Klumpen bildet. Die Kühlung wird abgestellt, das Gemisch noch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der große Teil des klumpenförmigen weichen Niederschlages geht in die Lösung, Dem Gemisch wird binnen 15 Minuten eine Lösung von 20 g (0,5 Mol) Natriumhydroxyd und 60 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Die ausgeschiedene rohe Titelverbindung ist anfangs weich, verfestigt sich jedoch später. Die Klumpen werden filtriert, viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen und bei 50-60 ⁰C getrocknet. Es werden 9,6 g der im Titel genannten Verbindung

η r\ r i iniift

LOUl U 3

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erhalten, Ausbeute: 96,5 %· F.: 116-120 ⁰C. Falls man das Reaktionsgemisch, nach Alkalisierung durch Extraktion (z. B. mit Chloroform) aufarbeitet, wird das Endprodukt mit einer ähnlich hohen Ausbeute erhalten,

Nacft tj|j^r48tallisierung des Rohproduktes aus 30 ml Isopropanol'wenden 8,5 g &$¥ pj-ft⁰·*} Titelverbindung erhalten. Ausbeute 85,5 %· Das weiße Produkt 121-123 ⁰C. Bruttoformel G₁₈H₁

Das Hydrochlorid (C H₁₉ClIi₂O₂.HCl) schmilzt bei 216-218 ⁰C (aus Isopropanol oder einem Isopropanol-Äthylacetat-gemisch),

Als Reaktionsmedium können anstatt des Pyridine auch andere geeignete Lösungsmittel (z. £« Methanol, primäre Amine, Essigsäure/Beispiel 6/ oder mit Dichlormethan oder Dichloräthan gebildete Gemische derselben) verwendet werden.

Beispiel 4

Herstellung von 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-äthyl-7»8-dimethoxy-3»4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Eine 70„%ige benzolische Lösung von 90 ml (0,6 Mol) NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂ wird mit 90 ml Benzol verdünnte Diese Lösung wird unter Umrühren innerhalb von 20 Minuten einer Lösung von 114,6 g (0,3 Mol) 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin und 1500 ml Benzol zugegeben. Die innere Temperatur steigt auf 33-35 ⁰C. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird binnen 30 Minuten auf den Siedepunkt des Benzols erhöht (die Gasentwicklung hört auf)· Das Gemisch -wird auf 20 ⁰C zurückgekühlt. Es werden 450 ml 20 $6-ige Natriumhydroxyd-

I t L

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lösung (im Falle von phenolische Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen eine wäßrige Natriumcarbonatlösung) tropfenweise zugegeben«, Bs wird eine hellgelbe zweiphasige Mischung erhalten« Die Phasen werden voneinander abgetrennt. Die benzolische Schicht wird viermal mit je 350 ml Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (120 g) wird aus 100 ml Methanol •'umkristallisierte Es werden 106,5 g der im Titel genannten Verbindung

$Vs 118-120 °0_e Bruttoformel °22^H28^2°A* Ausbeute; 91|5 %» Nach Umkristallisierung aus Jsopropanol Iteigt der Schmelzpunkt auf 121-123 ⁰C₀

BelapieI 5

Herstellung von 1-(3»4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-äthyl->> 7_?8™dimethoxy~3»4-&ihydro-5H™2,3-benzodiazepin-hydrobromid

Einer Iiöaung von 3»84 g (0,01 Mol) der nach Beispiel 4-hergestellten Verbindung'und 25 ml Isopropanol werden 1,1 ml 48„%xger Bromwasserstoff (oder 0,01 M©1 Bromwasserstoff enthaltendes, mit Bromwasserstoffgas gesättigtes Isopropanol) zugegeben® Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit wenig Isopropanol gewaschen« Es werden 4»15 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute? 90 %· Bruttoformel:

Das Produkt schmilzt bei 210-213 °0 (Zersetzung), Nach Umkristallisierung aus Isopropanol steigt der Zersetzungspunkt auf 214-215 ⁰C,

Die Salzbildung kann auch unter Anwendung der rohen Base durchgeführt werden« Als Reaktionsmedium kann anstatt des Isopropanols auch Äthylacetat, ein Gemisch von Iso-

ccf

Ld öl U ü

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propanol und Aceton oder ein Gemisch von Isopropanol und Diäthylather verwendet werden.

Beispiel 6

Herstellung von 1~(3_>4-Dimethox^-phenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-3»4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepin

Einer Lögung von 3,82 g (0,01 Mol) 1-(3,4-Dimethoxy-* phenyl )-4-methyX-5-äthy3.-7_t8»»diBiethoxy-5ii-2,3-ben0odiazepin und 38 ml Eisessig wird innerhalb von 2 Stunden bei 3-8 ⁰C eine Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch bei 20-25 ⁰G 5 Stunden lang gerührt wird. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand (18 g) in 30 ml Wasser fast vollständig aufgelöst. Der Lösung werden 10 ml einer 40^%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben. Das in weicher Form ausgeschiedene Produkt kristallisiert nach Abkühlen,

Es werden 3$1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten,-

Das Produkt schrumpft ab 75 ⁰G, Die Reinigung des Produktes erfolgt wie im Beispiel 2 beschrieben. Es werden 2,29 g der im Titel genannten, bei 120-122 ⁰C schmelzenden reinen Verbindung erhalten

Bruttoformel:

Beispiel 7

Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch ihre leicht kristallxerbaren Salze

Die einen niedrigen Schmelzpunkt aufweisenden und/oder durch

Lάhi \L O

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Ausgangsstoffe verunreinigten Verbindungen der allgemeinen formel I können neben der Säulenschromatographie vorteilhaft über ihre mit Rhodansäure,, p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure gebildeten Salze gereinigt werden. Das Rhodanat der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung (C₂₂HpQNpO-,HSCN) schmilzt bei 214-216 ⁰C unter Zersetzung (dieses Salz wipd durch Umsetzung der reinen oder rohen Base mit AmmoniumrhQ&a&id hergeptellt und aus Wasser oder 90~%igem Isopropanol umkristallisiert)· Das p-Toluolsulfonat der nach .Beispiel 2 hergestellten Verbindung (C₂₂H₂₃N₂O,. C₇HqO^S) schmilzt bei 173-175 ⁰C (dieses Salz wird in Aceton als Medium hergestellt).

Das Perchlorat der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung (C₂₂H₂₈N₂O₄*HClO₄) schmilzt bei 215-217 ⁰C unter Zersetzung (dieses Salz wird in Isopropanol als Medium hergestellt und aus 90-%igem Isopropanol umkristallisiert),,

Aus den obigen Salzen kann die Base auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise freigesetzt werden.

Die in der nachstehenden Tabelle III angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Analogie zu den Beispielen 1«»7 hergestellt werden.

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Zeichenerklärung

Z = Zersetzungspunkt

Die in Klammern stehenden Buchstaben weisen auf die bei der Kristallisierung verwendeten Lösungsmittel hin:

(a) = Isopropanol

(b) a 50-%iges Äthanol

(c) s Äthanol oder wasserfreies Äthanol

(d) a Ein Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat, Aceton

oder Diäthyläther

(e) a 90-^iges Isopropanol

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AP C 07 D/238 112/5 60 578/12

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-19- 20.8.1982

AP 0.07 D/238 112/5 60 578/12

Beispiel 22

Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt:

Komponente Menge, in mg

Wirkstoff z· B. 1-(3-Chlor-phenyl)-4-

2,3-benzodIazepin ' ^Λ"..' : - '^!€ * <^:>'¹ * 20»0

Magnesiumstearat 1,0

Stearin 1,0

Talk 2,0

Gelatine 3,5

Maisstärke 20,5

Laktose 122,0

mikrokristalline Zellulose 10.0

180,0 mg

Beispiel 23

Es werden DragSekörper folgender Zusammensetzung	Menge,
nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen
Industrie hergestellt:
Komponente
Wirkstoff, z. B. 1-(3-Chlor-phenyl)-4-	20,0
methyl-7,8-dimethoxy-3,4-dihydro-5H-	1.0
2,3-benzodiazepin	16,0
Magnesiumstearat	38,0
Maisstärke	5,0
Laktose
Polyvinylpyrrolidon

in

80,0 mg

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- -20- 20,8.1982

AP C 07 D/238 112/5 60 578/12

Die Drageekörner werden auf Übliche Weise mit Zucker und Talk überzogen und mit Hilfe von Bienenwachs polierto Das Gesamtgewicht der Dragees beträgt 120

Als Wirkstoff können auch andere Verbindungen der allge meinen IfprgjQl I verwendet werden«

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Claims

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20.8.1982

AP C 07 D/238 112/5

60 578/12

Erfindungsanspruch

1, Verfahren zur Herstellung von 3»4-Dihydro-5H-2,3-benzo· diazepin-Derivaten der allgemeinen Pormel I

worin R

R und

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eine unsubstituierte oder durch einen oder zwei Halogen-, Hydroxy-, C . Alkoxy und/oder Benzyloxysubstituenten substituierte Phenylgruppe oder eine Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet,

für ein Wasserstoffatom oder eine C, . Alkylgruppe steht,

unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-. Alkoxy, C. j Cycloalkoxy oder Benzyloxy stehen, oder gegebenenfalls dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und/oder pharmazeutischen Verarbeitungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Pormel II

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20.8.1982

AP G 07 D/238 112/5

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(ID

12 3

worin R, R¹, R und R die obige Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem anorganischen oder organischen Hydrid und/oder einem komplexen Metallhydrid reduziert und erwünsentenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt oder ein Salz in ein anderes Salz überführt und diese gegebenenfalls mit geeigneten inerten, üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt,

2«, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R für eine durch einen oder zwei C. . Alkoxy- und/ oder Halogens üb st it uent en substituierte Phenylgruppe steht·

3» Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R für 3-Chlor-phenyl oder 3,4-Dimethoxy-phenyl steht.

4« Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3» gekennzeichnet

2 3

dadurchs, daß R und R für Methoxy stehen.

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-23- 20.8.Ί982

AP C 07 D/238 112/5 60 578/12

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Reduktionsmittel Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumhydrid, oder Diboran, Silan, Diäthylsilan; bzw. Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid, liatriumborhydrid-Aluminiumchlorid, Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminat, Natriumcyanoborhydrid, Lithium-trimethoxy-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid-triäthyloxonium-fluoroborat oder Natriumacyloxy-borhydrid verwendet.

Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchfuhrt, welches mit dem verwendeten Hydrid oder komplexen Metallhydrid nicht oder nur langsam reagiert»