DE2021445A1

DE2021445A1 - Phenylbuttersaeuren und deren Derivate,sowie ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE2021445A1
Application number: DE19702021445
Authority: DE
Inventors: Francois Krausz; Brunaud Marcel Daniel Pierre
Original assignee: Clin Byla SA
Current assignee: Clin Byla SA
Priority date: 1969-05-12
Filing date: 1970-05-02
Publication date: 1970-12-17
Also published as: DE2436484A1; DE2021445B2; DE2021445C3

Description

RECHTSANWÄLTE

■DR. JUR. DIPL-CHEM-WALTERBEIi ALFRED HOiPPENER

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURTAM AAAIN-HOCHSI

ADtWNSTKASSE 56

■ _ 29.Αρπ11970

Unsere Nr-. Ιο 25ο

GLIN-BILA
Paris/Frankreich

.Fhenylbutt er sauren and der.en Derivate., sowie Ihre Herstellung und Verwendung»

Die vorliegende jSriindung betrifft neue Derivate der aäiire., deren Herstellung und Verwendung«

Die vorliagende Erfindung strebt insbesondere die Bereitstellung neuer : anaigetisöiier üad, entziindungshemoiendei Produkte an, die sowohl in der j rHuman- .wia in der !Tiermedizin verwendet werden können. !

Die

Verbindungen beBitzan idie Formel

- J3H_Q ■- GD - 3?

in der

R, und

R₁

Chlur oder eine Hitrogruppe,

einen Isopropyl-, tert.Butyl- oder Gycl^nexylrest,

einzeln (Wasserstoff oder einerseits Wasserstoff andererseits Hydroxyl, oder zusammengenommen ein Sauerstoffatom, und

eine Hydroxylgruppe, eine Gruppierung 0-1-Ietall oder "O-Alkyl

^J ^Y

oder eine Gruppe der Formel N^T₇ darstellen, in der einer der Reste Y oder Z einen Alkyl- oder tert. -Aminoalkylrest, insbesondere einen Morpholinylalkylrest, bedeutet, während· der andere Rest Wasserstoff oder ein Alkylrest ist, oder
in dar Y oder Z zusammen mit dem Stickstoffatom einen
5- bis 7-gliedrigen Ring darstellen, der ein zusätzliches Heteroatom aufweisen kann, insbesondere einen Morpholin-
oder ^-Methyl-Piperazinrest, wobei die Alkylreste jeweils niedrige Alkylreste sind\ Bie Erfindung umfaßt auch die

Salze von basischen Verbindungen der obigen Formel, insbesondere die Hydrochloride . .

Es handelt sich insbesondere um die aus folgender Tabelle zu ersehenden Verbindungen:

Beispiel Bez. R. R„ R^ /R₂. Κ_ς

1a	8^Na	Cl	X-CjHr₇	O	-OH
1b	8^Ca	-id-	-Xd-	-id-	-ONa
	8h5	-Ad-	-id-	-id- "	-GCa/2
2	BkS	-id-	-id-	-id-	-0-nC^
3	8o2	NO₂	-Ad-	-id-	-Ad-
ha	8 o2Na	Cl		-id-	-QH
kb	841	-Ad-	-Ad-	-id-	.-0Na
3	851	-Ad-	-id-	-id-
6	ßoJ»	NO^	-Ad-	-Ad-	-Ad-
7a	So^Na	Ci	cyciö-Q_i	*H 3-'^piiLci^;i*·	-OH
Vb	ScACa	-Ad-	-Ad-	-Ad-	-ONa
7c	832	-Ad-	-Ad-	-SLd-	-OGa/2
8	-Ad-	-Ad-	-Ad-	-O-aCi

Fortsetzung der Tabelle S. 2
Beispiel Bez. R. R₀

■?

9	■■.856-:	HO	-Xd-	-id-	-OH ■
1o	8k2	Cl	ΐ-σ₄Η₉	H/OH	-id- '
11	826	-id-	CyClO-C₀H₁	^Xd-	-id- ' '■"'.:
12	8k8 -	-Xd-	i-C₃H₇	H/H	-id- -
13	857	-Xd-	-id-	-Xd-	■ -NH₂ :. ■■
ι²*	856	-id-	-id-	-id-	-ι/~Λν-οη^ , Her
"15-	853	-Xd-	-id-	-Xd-	-ΐ^Γ~1ο .■■·■■
16	■852	-id-	-id-	-id-	-HN-( CH₂L-/ Jj, HCl
■17a"	788	-Xd-		-Xd-	■ '" -OH
17b	-738Na"	-id-	-Xd-	-id-	-ONa ."".·.■."
■.- '	788Ca	-id-	-id-	-id-	-tCa/2
18	85h	-id-	-id-	-id-	Zi Q -I< ^-CH₃, HGl
19	• 808	-Xd-	-Xd-	-Xd-	-NfTb-- ■ ;
2o	792	-id-	-id-	-id-	-OH
"21a	7>1	-id-	C y c i. 0 *" G /- H ^ 0 ι	ii^id"	-ONa
21b	"791Na	-Xd-"	-xd-	-id-	-OOa/2 ;■'■■·■■
21c	791Ca	-id-	-id-	-id-	-O-n-C^
22	'846	-Xd-	-id-	-Xd-
23	801	-id-	-id-	-id-	-NTV-CH₃ , HCl
2k	814	-id-	-id-	-id-	-N^ " JD ^_^^
25	813.	-id-	-id-	-Ad-	-HN-(GH₂ )₃ -N^ ^D, HCl ""'"
26	807	-id-	-id-	-id-

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I₁ in denen B -Chlor ist, wird gemäß vorliegender Erfindung wie'folgt vorgegangen: Man läßt die ^-Phenyl-4-Oxo-Buttersäure der folgenden Formel II

C - CH₂- CH₂ - COOH

CiD

009814/2^8 3,,

mit einer solchen Menge Aluminiumchlorid reagieren, die ausreicht zur Bildung einer saueren Komplexverbindung mit blockierter Carbonylgruppe; dann wird der Komplex chloriert, vorzugsweise in Methylenchlorid, dann erfolgt Zersetzung des Komplexes mit Salzsäure bei niedriger Temperatur. Gegebenenfalls wird anschließend die so erhaltene Ketosäure reduziert, vorzugsweise nach dem Verfahren von violf-Kishner,, oder gegebenenfalls nach der Methode von Clemmensen. Zur Herstellung von Verbindungen, in denen einer der Reste R, oder B-/, eine-Hydroxylgruppe ist, führt man die Reduktion mit einem komplexen Hydrid aus, beispielsweise mit Natriumborhydrid. Die dabei erhältliche Hydroxysäure ist stets mehr oder weniger lactonisiert.

Die Säuren der Formel Il können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, insbesondere durch Umsetzung von Bernsteinsäureanhydrid

Vi

mit Cumol, t-Butylbenzul oder Cyclohexylbenzol, in Gegenwart von Aluminium' chlorid. ,

Beispiel 1

a) 4-(ig -p -Is oprtpylpheny l)-4-oxo -butt er säure (8^ CB).

55 gr ^-(m-Chlur-p-isopropylphenylJ-^-oxü-buttersäure, in 15o ml mit Methylenchlorid gelöst, werden über 8o gr Aluminiumchlorid gegossen, während der Zugabe wird eine starke Entwicklung von Chlorwasserstoffgas beobachtet. Dann werden im Verlauf von 7 1/2 Std. 15 ml Chlor (zuvor in Kohlensäurebad kondensiert) eingeleitet. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen, dann wird e:s über 8ου gr Eis, das mit konzentrierter Salzsäure angesäuert worden war, gegossen; danach wird decantiert und die organische Phase wird bis zu einem pH-Wert von 6,5 gewaschen. Die Lösungsmittel werden'abgedampft und der feste Rückstand wird in 2o Vblumenteilen Aoetoni-.tril aufgenommen und aus letzterem kristallisiert. Man erhält kk gr (Ausbeute 69$) der chlorierten Säure vom Schmelzpunkt 117-118°C. Chlorgehalt: gefunden: /\k%\ berechnet: 13,95$.

b) Natrium- und Calciumsalz

2o gr (o,o79 Mol) der ^-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-*t-oxo-buttersäure in 3oü ml destillierten Wassers werden mit 1 η-Natronlauge in Gegenwart vun Phenülphthalein genau neutralisiert.

0 0 9 8 51/2283 BAD ORlGlNAt

Die Lösung des IJatriurasalzes wird über Kohle geleitet, filtriert und in zwei gleiche Portionen aufgeteilt.

A) Aus der ersten Portion wird nach Abdampfen des v/assers und <7iederauf^w nehmen in Hexan, Absaugen und Trocknen das Natriums'i^az in einer Menge von 11 gr" gewonnen« . Natriufflgehalt: gefunden: 8_r33% ; berechnet: 8_%32/ί>· .

B) Zur zweiten Portion werden 25 dl einer wässrigen CalciumchloridlÖsung (7»9 gr pro Ltr.) augetropft. Das sich abscheidene Calciumsalz wird abgesaugt, mehrmals mit V/asser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 6 gr· des SaIzesy

Cäleiumgehalt: gefundenί 7»i4/c; berechnet: 7»31ί'ό·

■ ■■■ ^: ■.- , - - : .■■■■■

Beispiel. 2 ; :

rf. fyW* J

-p-^sopr-opyl-pfien-y 1) -4^:-o-xo -butt er säur e - »e4 fbutylester (8^5 G

9 gr ^-(ra-Ghlor-p-isopropyl-phenyl)-^ oxo-buttersäure in 6o ml n-Butanoldas mit Ghiorwasserstoff gesättigt ist, werden h8 Stunden lang stehen ge lassen. Dann werden die Lösungsmittel abgedampft und der Ester wird

destilliert. Man erhält ihn in- einer Ausbeute von Ö gr (73$)» Kp _K = ο ⁰^

Chlor gehalt r gefunden: 11,64$;; berechnet: -. Beispiel.g

4—(ιrt-lίitro-p-isopröpyl·-phθnyl)-4-Όxo-buttθrsäure (849 CB)

Bei -5 G werden 41 gr 4-(ni*'Chloi'-p-isopropyl-phenyi)-4-oxo-buttersäure im Verlauf von 15 Mnuteö zu■ .Joü ml konzentrierter iSchwefelääure zugegeben.

Dann wird auf -io°G abgekühlt, und im Verlauf von 1 Std. werden 41 ml rauchende Oalpetersäure zugesetzt. Nach weiterem 1-stutt4igen fiühren wird das.Gemisch über 1,5 kg Bis gegossen, dann wird mit Athör extrahiert und die ätherische Phase wird neutral gewaschen. Dann wird der Ätheiextrakt getrocknet, dar iither wird abgedampft und der Huckstand wird in loo ml heißen Acetunitrils aufgenüifimen. Beim AbkUhien erhält ώβη 23,5 S^r

<iäure (Ausbaute 45$-)' Vom Schmelzpunkt i4o°0» ·

Baispiel

4-(m-Chlor-»p-tert.-butyl-phenyl·^-4-oxo-buttersäure (8o2 CB)

In einen 2-Litef-Dreihalskolben werden 3'Io gr Aluminium-chlorid, 234 gr 4~(p-tert.-Butyl-phenyD-^-DXo-buttersäure und 6oo ml llethylenchlorid gegeben«

Andererseits werden 6o ml Chlor kondensiert, das im Verlauf von 5 Std» unter Rühren in die Lösung des obigen Komplexes eingeleitet wird. Danach wird noch über Nacht' bei 25 C weitergerührt.

Sodann wird das Gemisch über 2 kg Eis gegossen, dann wird 2 χ mit jeweils 2-0ö ml Methylenchl-orid extrahiert, dann wird die organische Phase 5 x mit jeweils 5oo ml »V-äs'ser gewaschen, anschließend getrocknet und vom Methylenchlorid befreit. Das so erhaltene Produkt wird aus Tuluol umkristallisiert. Man erhält die gewünschte Säure in einer Ausbeute von 183 gr (6-8',S)₁ Schmelzpunkt 119-i2o°C
b) Natriumsl|az

Eine Suspension aus 8 gr (o,o298 Hol) 4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyl)-4-0X0-buttersäure in I00 ml destillierten »Vassers wird mit 1 n-Natronlauge gegen Phenolphthalein genau neutralisiert. Das sich bildende Natriumsalzi löst iisich sofort· Die Lösung wird mit Kohle behandelt, dann wird das v'/asser abdestilliert und der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, danach wird destilliert, um jegliche V/asserspuren zu entfernen» Das in Ilexanlösung er-» haltene Salz wird 2 Stunden lang gerührt, dann wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das Natriumsalz in einer Menge von 6,5' gr"'·

Beispiel 5

4-(m-Chloϊ^<-p-tθrt.-butyl·-phθnyl)-ⁱ^-oxo-buttersäurθ-n-bu·tylestθr (841 CB)

o,o5 Mol (13,4 gf) ^-Ca-Ghlor-p-tert.-butyl-phenyD-^-oito-buttersaure werden in 60 ml li-Butanol suspendiert, das mit Chlorwassersboff gesättigt ist. Nach i-täfigem Stehenlassen ist das Gemisch vollständig homogen» Nach 48 Stunden wird der Eater destilliert, Kp „= 155-158^LC.

Ο,ίί

Cl 0· 9' 8 S % / 2 181" ' BAD ORIGINAL,

Chlorgehalt: gefunden.: To,8^i; berechnet: 1ο,9/ό. -

Beispiel 6 ' "'■'.,.

4-(m-Hitro-p-tert.-butyl·-phenyl·)-^/t-oχo-buttersäure (8^1 CB).

In. einen I000 ml-Kolben werden 3oo HiI konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Dann wird auf O?C abgekühlt und unter Rühren werden 46,8 gr (o,2 Hol) der entsprechenden Petosäure zugesetzt. Dabei färbt sich die Lösung schwarz. Sodann wird auf -1o G abgekühlt, dann werden bei dieser Temperatur im Verlauf von 3° Minuten 42 ml rauchende Salpetersäure zugesetzt. Die dabei eintretende Reaktion ist stark exotherm. Man rührt sodann noch ^5 Hinuten lang beim -1o C, wobei die Lösung sich klärt. Dann wird das Gemisch über 2 kg jöis gegossen, und der weiße Niederschlag wird 3 x mit jeweils 5oo ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit ,fässer neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltende Produkt wird aus 32o ml heißen Toluols umkristallisiert. Man löst in diesem Lösungsmittel, laßt auf 3o C abkühlen und gibt bei dieser Temperatur Petroläther zu, bis die Lösung sich trübt.Dann wird kräftig gekühlt (auf O°C), danach läßt man das produkt kristallisieren.· Die Kristalle «.erden abgesaugt und getrocknet, Ausbeute 36, gr (64$), Schmelzpunkt 13^⁰C . '

Beispiel 7

^-(m-Chlür-p-cyclohexyl-phenylJ-^-oxo-buttersäure (8o4 GB)

In einen 11-Dreihalskolben werden 177 gr wasserfreien Aluininiurachlorids gegeben. Dann wird langsam eine heiße Lösung von 1hh gr ^-(p-Cyclohexylphenyli-^-keto-buttersäure in 33o ml Methylenchlorid zugefügt» Während der Zugabe tritt leichtes Kochen am Rückfluß auf. Dann werden langsam 33»2 ml Chlor, vorher kondensiert, eingeleitet, wobei die Chlorzugabe im Verlauf von 5 Stunden erfolgt. Danach wird die Lösung über 1 kg Eis gegossen, das 1öo m^konzentrierte Salzsäure enthält. Danach wird die wässrige Phase 2 χ mit jeweils 2oo ml Methylenchlorid extrahiert_t dann wird die organische Phase mit Wasser bis zu einem J»H-V/ert von 6,5 gewaschen, getrocknet und vom organas chen Lösungsmittel befreit. Anschließend wird die Säure aus

0 0 9 8 S 1 / 2 2 83 - _s Λ BAD ORIGINAL

5>oo ml Toluol umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 6k%, Schmelzpunkt 159 C.

b) Natriumsalz

1o gr der Säure in einem Gemisch aus 7o ml Wasser und 3o ml Äthanol werden genau mit 1 η-Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalein neutralisiert. Die Lösung wird dann durch Kohle geleitet, und die entfärbte Lösung wird von den Lösungsmitteln befreit. Dann werden 15o ml Äthanol· zugegeben, danach wird eingeengt, um restliches Wasser zu entfernen. Das kristallisierte Natriumsalz wird in 2oo ml Hexan aufgenommen, 2 Std. lang gerührt und abgesaugt, dann wird im Vakuum getrocknet. Man erhält ■ das Salz in einer Ausbeute von 8 gr.
Il Protometries 1oo%

c) Calciumsalz

1o gr der in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser (3o:7o) enthaltenen Säure werden mit 1 η-Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalein neutralisiert. In die so erhaltene Lösung werden 23 ml einer Calciuuichlcridlösung (^9,5 gr pro Ltr.) eingetropft« Das Calciumsalz fällt aus und wird in Wasser aufgenommen (man wäscht mehrmals). Dann wird im Vakuum getrocknet. Man erhält das Salz in einer Ausbeute von To gr.

Beispiel 8

^-im-Chlor-p-Cyclohexyl-phenoli-^-oxo-buttersäure-n-butylester (832 GB)

fe 13,7 gr (o,o7 mol) ^-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenylJ-^-oxo-buttersäure werden zu 7o ml n-Butanol gegeben, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Man läßt 22 Stunden lang unter gelegentlichem Rühren stehen. Das Gemisch wird nach 8 Stunden homogen. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Ester wird destilliert, Kp o= 21o-215°C .

Dann wird bei höherem Vakuum rektifiziert,. Kp .,-= 185-187⁰C.

0, i 2

Die Ausbeute beträgt 12, 5 ^ (77%. der Theorie). Beispiel 9

^-(m-Nitro-p-cycluhexyl-phenyl)-^-oxo-buttersäure (85b CB)

Zu einer Lösung von 2b gr (ü,1 mul) p-Cyclohexylbenzoyl-propiunuüure in '\'jo ml. konzentrierter Schwefelsäure werden bei -1o^uC im Vorlauf vun «üo Hin.

009851 /228 3 BAD original

2h ml rauchende Salpetersäure zugefügt, wobei die Temperatur während der Zugabe bei -1ο C gehalten wird. Dann wird noch ~j>o Minuten lang bei ■ dieser '.Temperatur gerührt, sodann wird, ohne ßückkehr auf !Raumtemperatur, über 2oo gr Eis gegossen. Man extrahiert das Gemisch 2x mit jeweils 1qo ml Hethylenchlorid, dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet· Das Methylenchlorid wird abgedampft und das Produkt wird aus 1io ml Toluol und ?o ml Petroläther umkristallisiert. Man erhält die gewünschte Säure in einer Ausbeute von 25 gr -(82$i, Schmelzpunkt 129^QC, . ·

Beispiel 1o

-butyl-phenylJ-^-fhydroxy-buttersaure (842 GB)

o,o5 ttol (1^,5 gr) der entsprechenden JSetosäure werden in 1ου ml absoluten Äthanols gelöst, dann werden in kleinen Portionen. 5 gr Natriumborhydrid bei 5 C im Verlauf einer .Halben Stuifiejaf zugesetzt. Sodann wird bei Raumtemperatur 2 St4» lang gerührt, dann werden 2oo ml V/asser zugesetzt und das Gemisch wird durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt* Danach wird mit Äther extrahiert, das Gemisch wird getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Unter Vakuum wird ^ Std. lang auf 5o G erwärmt. Dabei erhält man 11 gr eines Gemische aus Lacton und Säure. Die Ausbeute.an Säure beträgt 8i%.

Beispiel 11 ■ .

^-(m-Qhlor-p^cyclohexyl-phenyD-^-hydroxy-buttersaure (826 GB) ·

Zu 15 g,r (o,o5 fflol) der entsprechenden istetosäure in 1oo ml wasserfreien Äthanols v/erden in kleinen Portionen im Verlauf einer halben Studen o,1 mol (5 gr) Ilatriumhydrid zugesetzt. Nach Beendigung der"Zugabe läßt man die Temperatur auf 2ο ansteigen, darin wird 2 Std. lang gerührt. Danach wird das Keaktionsgedsch in 2oo ml Wasser gegossen» dann wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert (auf pH 2), danach wird mit Äther extrahiert. Dia Ätherphaaen werden getrocknet und vom Lösungsmittel befreit* Dabei erhält man 13 gr der teilweise laktonisierten Hydroxyaäure. Äusbeube an Säure beträgt

BADORiGlNAL

- 1ο -

202U45

Beispiel 12

^-(m-Chlor-p-isoprQpyl.-phenyl)-buttersäure (8^8 QB)

In ein Reaktionsgefäß aus nichtoxidierbarem Stahl werden 1oo gr der entsprechenden Ketosäure, 75 gr Atzkali, 65 ml Hydrazinhydrat und 535 ml Glycol gegeben.

Dann wird eine Stunde lang auf 1^5 und 4 Stunden lang auf 2ου⁰G erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, mit 2?o ml Wasser versetzt und dann wird die wässrige Phase 3 x mit jeweils 5o ml Benzol extrahiert; dann wird mit Salzsäure angesäuert und die ausgefällte Säure wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet, dann wird die Säure destilliert. Die 1. Destillation ergibt: Kp„ .ς= 151-152⁰G, Rektifizierung Kp ...,= 1^8⁰C. Die gewünschte Säure wird in einer Ausbeute von 68 gr (?2/ü) erhalten.

Beispiel 13

4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-n-butyramid (857 CB)-

Ira Verlauf von 3o Min. wird¹ eine Lösung von, 12 gr ^-(m isopropyl-phenyD-buttersäure in 5o ml trockenen Benzols von 2o G zu-7 g Thionylchlorid zugegeben, if ach 2-stündigem Kochen am Rückfluß werden Benzol und überschüssiges Thionylchlorid abgedampft. Das rohe Säurechlorid wird in 2o ml Äther aufgenommen und bei 1p G zu loo ml konzentrierten Ammoniaks gegossen. Dann wird 3o Min. lang gerührt. Wach der [Neutralisation des Reaktionsgemische wird das ausgefällte Amid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und abgesaugt. Dann wird aus 3 Volutnenteilen Benzol umkristallisiert. Dabei erhält man 9 gr des gewünschten Produkts (Ausbeute 75>o) vom Schmelzpunkt II6 G.

Beispiel 1*i

h-(m-Ghior-isopropyl-phenyK-buttersäure-N-(M-methylpiperazid)-Hydrochlorid (856 CB) "

Eine Lösung von 12 gr ^-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-buttersäure in 5o ml trockenen Benzols wird bei 2o G zu 7 gr Thionylchlorid zugegeben. Dann wird das Gemisch 2 Std. lang am Rückfluß gekocht. Danach werden .

009861/2283

IAO ORIGINAL

-2021

Benzol und überschüssiges Iie.afctionsmi.ttel im Vakuum entfernt. Anschließend wird im Verlauf von 3o Min. eine Lösung von 5 gr N-Methyl piperazin in 5o ml trockenen Benzols zugesetzt. Das sich abscheiden« Hydro chi or id. wird in einem Gemisch; aus alkalischem Wasser und freiem Amin aufgenommen mit Äther extrahiert, dann wird der Extrakt mit Wässer neutral gewaschen. Aus der ätherischen Lösung des Amins wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat das Hydrochlorid durch Zusatz von Äther aufgefällt. Das Produkt wird im Vakuum getrocke^ot, dabei erhalt man die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 144-1^7 in einer Ausbeute von .13,5 gr (79,5)-

Beispiel 15 . ' ' |

^-(m-Chlor-p-isoprLpyl-phenyD-buttersaure-morpholid (853 GB)

12 gr (o_fo.5 mol) 4-(m-Chlor-p-isoprOpyl-phenyl)-buttersäure werden in üblicher Jeise in 5o ml trockenen Benzols mit 7 gr Thionylchlorid behandelt. Zu dem so erhaltenen Säurechlorid werden 8,7 gr Horpholin in 5.0 ml trockenen Benzols im Verlauf von 1 Std. zugegeben. Das Gemisch wird 2 Std. lang am Rückfluß gekocht, dann mit 2oo·ml Wasser behandelt, dann" wird pll-./ert auf 6-7 eingestellt. Die benzolische Phase wii>d mit .-Wasser, gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Dann wird das iiorpholid destilliert Kp . = 1^6-197°C. Iuan erhält die gewünschte Ver-

0,1

bindung in einer Ausbeute von 11,5 B^r (7Wo).

. ■ ■ ■■-.. ι

Beispiel 16 - ■

k-(m-Ghlor-p-isopropyl-phenyl)-buttersäure-H-φ '-inorphölinyirnpropylamid}(852 CB) . -

12 gr (o,o5mol) ^/+-(m-Ghlor-p-isopropyl-phenyl)-buttersäure werden nach dem üblichen Verfahren mit 7 gr Thionylchlorid in 5o ml trockenen Benzols behandelt. Zu dem so erhaltenen Säurechlorid werden 0,05 mol (7,2 gr) 3-Morpholinyl-Prupylamin im Verlauf von 1/2 Std. zugegeben. Dann wird 2 Std« läng am iidcüfluß gekocht. Das st erhaltene Hydrochlorid wird isoliert und in alii.alischem Milieu in die Base'überfuhrt. Der HiederscJilag wird in üther gelöst und die ätheriache Lösung wird neutral gevvascJien. J₁US der iitiierlÖüung Viiird dai5 Hydrochloric! dui'cJi ^usatii vun v;-iuaerfreietn

^009851/2283

salzsaurem ii.th.er ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Dabei erhält man das gewünschte Produkt in einer Menge von 16 gr (Ausbeute 79,5%, Schmelzpunkt 112°C).

Beispiel 17

^-(m-Chlor-p-tert. butyl -phenyl.)-buttersäure (788 CB)

In ein 1l*-Reaktionsgefäß aus nichtoxidierbarem Stahl, das mit Rührer, Thermometer und ,Vasserabscheider versähen ist, werden 115 gr ^-(m-Chlor-p-tert .-butyl-phenyD-^-oxo-buttersaure, 73 gr Kaliumhydroxyd-Pastillen, 5oo ml Diäthylenglycol und k6 ml 85$iges Hydrazinhydrat eingeführt.

Das Gemisch wird 2 Std. lang auf 1^c-⁰C, dann 2 Std. lang auf 195-2oo°C erhitzt. Dann wird abgekühlt, mit 25o ml ./asser verdünnt und 2 χ mit jeweils ^oo ml Toluol extrahiert. Dann wird angesäuert und 3 x mit jeweils 3oo ml iither extrahiert, die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, der Äther wird abgedampft und die Säure wird destilliert; Kp_n „= i4o°C

Das gewünschte Produkt wird in einer Menge von ö9 gr (Ausbeute 8. l,5/c) erhalten.

b) Natrium- und Calciumsalz.

Zu 15 gr der Säure, in 2uo ml 5oj^igem Äthanol suspendiert, vjird 1 n-Natronlauge in Gegenwart von phenolphthalein bis zum genauen Neutralisationsijunkt zugegeben.

A) 1oü ml der erhaltenen Lösung werden zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird 2 χ mit jeweils 5o ml Ethanol aufgenommen, das Äthanol wird nach dem Trocknen abgedampft. Der feste Rückstand wird in Too ml . Hexan supspendiert, gerührt, abgesaugt und getrocknet.

B) Die restlichen 1oo ml der obigen Lösung werden mit überschüssiger Calciumchloridlösung behandelt und der sich bildende Niederschlag wird über Nacht in Gegenwart dieser Lösung gerührt. Das so erhaltene Galciumsalz wird abgesaugt, 5 x niit jeweils 1oo ml destillierten Wassers gewaschen und getrocknet.

Beispiel 18

^-(m-Chlor-p-tert.-buty1-phony1)-buttershurβ-η-butylester (85^CB)

7,5 gr ^-(in-Glilor-p-tert .-butyl-phenyD-buttersäure werden in 75 ml η-

0 0 9 8 51/2283 ^eAD ORiGfNAL

3utanol, das mit Chlorwasserstuff gesättigt ist, suspendiert· Man läßt

ο.

das Gemisch bei 2o C 16 Std. lang stehen. Aus dem homogenen Gemisch wird

dann der Jüster destilliert, Kp „= 165 C
■■-.-■ ο-, ο /

Der Sster wird in einer Ausbeute von 7 gr (77/ό) erhalten» Beispiel 19 ·

^t-(m-Chlor-p-tert .-butyl-phe^l)-butt er säur β-N-methylpiper aaid-. Hydrochlorid (808 CB)

a) Säurechlorid

In einen 25t> ml-Dreihalskolben der mit Rührer, Zulauftrichter und Kühler versehen war, wurden 37»5 gr reines Thionylchlorid eingeführt, dann wurde H der Kolben auf dem Wasserbad auf 35-^0 C erwärmt. Danach wurden im Verlauf von ca. 3° Min. in bei der genannten Temperatur o,25 raol (63,5 gr) der nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 erhaltenen Säure,in 5o nil Benzol gelöst, zugegeben. Man läßt die Temperatur auf 5o-6o C ansteigen. Dann wird noch 2 Std. lang bei 6ot7o°C gerührt, dann wird der Kolben auf Destillation eingestellt. Zunächst wird bei Normaldruck bis zu einer. Kopftemperatur von 80 C destilliert, dann erfolgt weitere Destillation des Säurechlorids im Vakuum; Kp ,-= 13^-135⁰C.

ο, op

Man erhält das gewünschte Produkt in einer Menge von 52 gr (Ausbeute 76$)·

b) Methylpiperazid-Hydrochlorid ·

In einen 5o ml-Dreihalskolben werden o,o5 ωοΐ (5gr) N-Methylpiperazin, in 3p ml Benzol gelöst, eingeführt. Dann werden im Verlauf von 1 Std. Jj bei 25-35⁰C o,o5 mol (13,6 gr) des obigen Säurechlorids unter Kiihren zugegeben. Dann wird eine Std. auf üo^uC erwärmt, danach auf 1o°C abgekühlt. Daü bo gebildete Hydruchlorid wird abgesaugt und mit 3o ml kaltem Benzol gewa.ocheri. Das Produkb ,vird gütrocknot und aus 5^Ü ml wasserfreien Benzols umkriatallisiert, SctimuLzpUiikt 1 i> β -161 C kan ariialt daa Hydruchlorid in einer Menge von ) gr (Ausbaute ^l\-)_fo)->

Beia^ial 2o . .

^-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyD-buttersäure-iiiorpholid (7^2 CB)

line Lösung von y gr flprp.holin in. 15 wl wassarfreien Banzula wird im ...-. Verlauf von 1 Std· bei o^üc zu o,o5 mul (13jü gr).daa nach Beluplel Y-)

BAD ORIGINAL

OO98S 1/22 83 ^ ^AL

hergestellten Säurechlorids zugegeben. Dann wird k Std. lang bei !Raumtemperatur gerührt, danach wird die Lösung in 1oo ml V/asser gegossen* Die benzolische Phase wird 2 χ mit jeweils 1oo ml Wasser gewaschen* Nach Abdampfen des Benzols wird das Produkt destilliert, Kp_p= 22o°G. Man erhält 12 gr Morpholid (Ausbeute 73%>·

Analyse:	Gef.	Ber.
Cl %	1o,9 .	1o,8
N %	h ,32	^,19
Beispiel 21

ψ ' ^-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyD-buttersäure (791)

gr ^-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyD-^-keto-buttersäure, i8o ml Diäthylenglycol, 17 ml Hydrazinhydrat und 28,¹^ ml Ealiumhydroxyd werden in ein 5oo ml-Reaktionsgefäß aus nichtoxidierbarem Stahl, das mit Dekantierkühler, Rührer und Thermometer versehen ist, eingeführt* Das Gemisch wird 1 Std. lang auf 1^o°C und dann 2 Std. lang auf i8o-19o°C erhitzt· Dann wird abgekühtt, mit 9o ml 7/asser versetzt und die wässrige Phase wird 3 x mit jeweils 2oo ml Benzol extrahiert. Dann wird die wässrige Phase bis auf pH 2 angesäuert und anschließend 3 x mit jeweils 2oo ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Jasser gewascnen (bis zu pH 6), getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert* Man erhält die gewünschte Säure mit einem Schmelzpunkt von 67~68 G in einer Menge von 36 gr (Ausbeute 82/a)» b) Natriumsalz

1ü,5 gr ^-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenylJ-buttersäure werden in einem Gsmisch aua iibhanol und ,/asser (3oj?o) suspendiert und mit 1 n-Natrunlauge gegen Phenulphthalein genau neutralisiert. Die Lösung wird durch Kohle geleitet, filtrierb und vorn Lösungsmittel befreit. Dann worden 1uo ml Äthanol zugesetzt, das nach dem. Trocknen erneut abgedunstet wird. Sodann wird das Natriumsalz in 2uo ml Hexan gerührt, abgelaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält das Salz in einer Menge von y gr. Natriumgehalt ; gefunden: 7»63/ίί; berechnet: 7,6o?b

009851/2283 bad original

■ ■ ' -. 15 - .-'..- ■■■■■.'

c) Galcxumsalz '

Zu einer Losung des aus 1o»5 gr der Saure hergestellten Natriuinsalzea werden 2o,2 ml einer wässrigen CaleiumchloridlÖsung (96,3 gr pro Ltr.) augetropft. Das Calciumsalz wird abfiltriert, mehrmals mit »iiasser gewaschen und im Vakuum; getrocknet. Man erhält das Salz in einer Menge von 9 gr.
Calciuingehalt: gefundenr 6,59/o;_: berechnet: 6,67$.

Beispiel 22 .

^-(m-Chlur-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure-n-butylester (846 CB)

Io gr der entsprechenden Säure werden,, in 6ο ml mit Chlorwasserstoff gesättigten Butanols ho Std. längstehengelassen. Dann wird das Butanol » | abgedampft und der iSster destilliert, Kp „= 171⁰C. Man erhält den ge-

o, ά ^

wünschten Ester in einer Meng© von 5 gr (Ausbeute 9δ>&). Chlorgehalt: gefundenilο,^7/ü; berechnet: 1ο,55>·ο·

Beispiel 23 . ^Ί

^-Cm-Chlor-p-cyclohexyl-phenylJ-butyramid (8o1 CB)

a) Säurechlorid

In einen itDreihalskolben werden 21o gr Thionylchlorid gegeben, dann werden im Verlauf von 3ο Hin. bei 35—^o C 264 gr der entsprechenden Säure, in 2oo ml trockenen Benzols gelost, zugesetzt. Nach 2-stündigem Kochen am Rückfluß werden überschüssiges Benzol und Thionylchlorid abgedampft. Dann wird das Säurechlorid im Vakuum destilliert. Man erhält die Verbindung" ™ in einer Menge von 131 gr (Ausbeute 48,S), Kp ι= i8o-182°C.

ο, η

In den meisten Fällen data kann das Säurechlorid ohne Hektifizierung, in ruher Form, weiterverwendet werden.

b) Amid

In einen 1oo ml-Drexhalskolben werden i?o ml konzentriertes Ammoniak gegeben, dann werden im Verlauf von 2o Hin. 14 gr des obigen SäurechloridJ bei Raumtemperatur zugesetzt. Danach wird inter Rühren 2 Std. lang auf 8o C erwärmt, dann v;ird auf O^p abgekühlt. Das ausgefällte Amid wird abgesaugt, getrocknet und aus absolutem üthanol urakristalliaiert. wan erhält das Produkt vom Schmelzpunkt 136 C in einer Menge von 1u gr (Ausbeute 77/i). '

0098 51/22 83 _BAD

Beispiel 2h

h -(m-Chl or -p -cyclohexyl -phenyl) -h -butt ersäur e-N-methy lpiperazid-Hydrochlorid (8i4) CB)

In einen 25o ml-Dreihalskolben wird im Verlauf von etwa 1 1/2 3td· eine Lösung o,o5 mol (15 gr) des entsprechenden Säurechlorids in 5o ml trockenen Benzols zu 5 gr H-Methylpiperazin,in 5p .ml trockenen Benzols gelöst, zugegeben. Am Schluß der Umsetzung ist die Temperatur auf 4o°C angestiegen. Man kühlt, filtriert das· Hydrochlorid ab und trocknet". Dann wird das Hydrochlorid aus 3o ml Benzol umkristallisiert, dabei erhält man das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt I60-I65 C in einer Menge von 14 gr (Ausbeute 7o%)*

Beispiel 25

A-im-Ghlor-p-cyclohexyl-phenylJ-buttersaure-morpholid (813) GB

In einen I00 ml-Dreihalskolben werden 7 gr Thionylchlorid gegeben, dann wird im Verlauf von 2o Minuten eine Lösung von 13 gr (0,0^0 mol) ^-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl·)-buttersäure in 15 ml trockenen Benzols zugesetzt, wobei durch Kühlung vermieden wird, daß die Temperatur ^o G übersteigt. Danach wird 3o Min. lang auf dem ,Wasserbad auf ^0⁰G erwärmt. Danach werden Benzol und überschüssiges Thionylchlorid abgedampft, aanschließend wird im Vakuum destilliert. Danach werden im Verlauf von 2o Min. etwa 8,7 gr (o,1 mol) Morpholin in Io ml Benzol gelöst zugesetzt. ,Vährend der Zugabe steigt die Temperatur auf 5o^üG an. Man erwärmt noch 3o Hin. lang auf 5° C, dann wird das lieaktiunsgemis ch in ^00 ml Jasser gegossen, man dekantiert ab und extrahiert die Benzolphase 3 x mit jeweils I50 ml ,iasser bis zu einem pH-»7ert von 7· Dann wird die benzolische . Phase über Natriumsulf at ^etrucknet, das Gemisch wird mit Kohle entfärbt, und das Benzul xä.cu ab,;;eda...i)ft. Dabei erhalt man '17 b^r '^ohproduict, das zunächst dti.J. > ] liert, ιΐωη rektifiziert wird. Das gewünschte iTuda^t vom Kp ι= 24o^P<J wird in einer Ausbeute von ,,',5 gr (^9%) erhalten. .

O j¹+

^;l-(iii-»^;Jhlor-|.-c:,, ei 1, -L-pli- .;._syl)-i-altGriJaure-t -(^ •-murpholinyl-npro|,'-l uiii(iyii„. di'üuiiluj'id (ϋυ/ GB)

BAD ORIGINAL 00 9851/228 3

Zu 13,75 gr (O|o46 mol) des in Beispiel 23 beschriebenen Säurechlorids werden im Verlauf einer halben Stunde bei 15~2o°C 1^,5 gr 1-Amino~3-morpholinopropan in 5o ml Benzol gelost, zugegeben. Nach der Zugabe wird noch T 1/2 Std. lang bei 5 C gerührt, dann wird das Hydrochlorid abfiltriert und mit Benzol gewaschen· Die benzolische Phase wird danach mit »/asser neutral gewaschen, dann getrocknet, dann wird mit wasserfreiem ■ salzsaurem Äther neutralisiert. Das Hydrochlorid des Amins wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält das Produkt vom Schmelzpunkt 11^-117 C (Versetzung) in einer Menge von 16 gr (Ausbeute 82%).

Analyse :' Gef . Ber.

Gl % i6,o 16,0

Ü ·% 3,2o 3»16 (protometrisch).

Die neuen Verbindungen wurden pharmacοlogisch untersucht, "wobei sich folgende Resultate ergaben:-

I. Akute Toxicität (Kolonne A von Tabelle I)

Die akute Toxicität wurde bei Mäusen nach intraperitonealer und oraler Verabreichung bestimmt.

Aus einer homogen Population wurden jeweils Gruppen von 1o Tieren gebildet»

1. Toxiiität bei intraperitonealer Verabreichung:

Die Verbindungen wurden in einem geeigneten Lösungsmittel bei steigenden Dosen verabreicht, wobei jede Dosis mit jeweils 1o Mäusen geprüft wurde. Die MortKalität wurde während 48 Std. beobachtet.

2. Toxicität bei oralbr Verabreichung:

Die, Produkte wurden in einem geeigneten Lösungsmittel mit Hilfe einer Magensonde verabreicht. Die Mortjäalitat wurde während 72 Std. beobachtet.

Für die interessantesten Verbindungen erfolgte die Berechnung der LD₁-nach der Methode von Miller und Tainter (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 19H, Bd. 57> S. 26'I).

II. Analgetische Wirkung (Kolonne B)

jDie analgatische iVirkung wurde nach dem Verfahren vun Koster und Anderson

009861/2283 _BAD original

(Federation Proceedings, 1959s 18, ^12) an Schmerzen in den Eingeweiäen intersucht.

An Gruppen von jeweils 5 hungernden Mäusen wurde durch Injektion von verdünnter Essigsäure eine bertitoneiala Reizung hervorgerufen. Das Tier reagiert auf den Schmerz mit einer Streckung des Hinterleibs und Ausstrecken der Hinterbeine. Die analgetische Wirkung der zu untersuchenden Verbindung, die oral 3o Min. vor der Essigsäure verabreicht wird» zeigt sich an einer Verringerung der Anzahl der Hinterleibsstreckungen, die in-

2 Perioden von 5 Min. gezählt werden.

Jedes Produkt wird in einem gewissen Dosisbereich verabreicht, und die Berechnung der EDn erfolgt nach der.Methode .der "Probits" für die wirksamsten Verbindungen (Dosis, die die Anzahl der Streckungen, gegenüber den Vergleichstieren j um die Hälfte vermindert).

III. Entzündungshemmende V/irkung

Die entzündungshemmende V/irkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde nach den verschiedenen Methoden 1Aj 1B, 2B und 2B bestimmt.

1. Wirkung auf die Wucherung von Knotengewebe A) Granulom bei der Hatte, orale Verabreichung (Kolonne G) Es wurde mit dem Test von Hersberger und Calhoun (Endocrinology 1957, QO₁ 153) unter Verwendung von Baumwoll-'pellets bearbeitet j die Versuchstiere waren männliche Hatten mit einem Durchschnittsgewicht von 2oo gr.

Jedes Tier erhielt -flubcutan h Baumwoll-pellets (2 am Rücken, 2 an der Bauchseite). Die Hatten wurden dann in Gruppen von jeweils 1o unterteilt. Die Behandlung wurde am Tag der Implantation begonnen und 5 Tage lang fortgeführt. Am Tag nach der letzten Behandlung wurden die Ratten geschlachtet. Die Granulome wurden entfernt, hS Std. lang getrocknet und dann gewogen.

Dann wurde das Gewicht der Granulöse von behandelten Tieren mit dem Gewicht der Granulome der Vergleichstiero verglichen unter F rechnung des Koefifi-■.'iienten t gemäß Sbudent (Statistical Tables fur biological, agricultural and medical Research, Herausgeber, 3.H. Fischsr, Oliver and Boyd;1957)· Die üjrgebiiiyaa sind angegeben in >^r5 dar Veränderung das Granuloin-Gewichts bai den behandelten Ratten, bezogen auf das Granulom-Gewicht bei den

009851/2283 ^BAD

Vergleieiistieren *

B) Gr&nulom bei Hatten bei. lokaler Behandlung (Kolonne E) Zur Untersuchung einer evtl. örtlichen entzündungshemmenden Wirkung wurde "-· das obige Verfahren wiederholt, wobei jedoch hier die Baumwoll-pellets mit .der zu untersuchenden Verbindung imprägniert wurden. Zur Imprägnierung wurde die jeweilige Verbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst, dann wurde das Pellet mit ο,ο^ί ml der Losung, die 1 mgi· Produkt enthielt, getränkt, danach ließ man das Lösungsmittel verdampfen« Jede Ratte erhielt 2 imprägnierte Pellets und 2 Pellets, die lediglich mit Lösungsmittel imprägniert waren. .

Nach 6 Tagen wurden die Tiere geschlachtet. Die mit der zu untersuchenden ^ Verbindung imprägnierten. Granulome und die Vergleichsgranulome wurden getrocknet und gewogen. Dann wurden die Ergebnisse statistisch untersucht unter Berechnung des Koeffizienten t von Student.

Alle Produkte wurden bei einer Dosis von 1 mgr pro Pellet untersucht, und die Ergebnisse sind in gleicher V/eise wiedergegeben wie beim Versuch A), dih. in ^c,der Veränderung des Granulomgewichts.

Z* ii/irkung auf Oedembildung '■

A) ^edein an der Hinterpfote von hatten, durch Carraghenin hervorgerufen

(Kolonne D) '

Es wurde nach dem Verfahren von Winter und Mitarbeitexil, (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 19o2, 111, 5h¹).) gear- Λ beitet. Dabei wurden in das Pfotenpolster des rechten^Hintei'beins der Hatte 0,05 ml einer 1/Oigen Carraghenin-Suspension injeziert. Das Volumen der Pfote wurde später mit Hilfe eines Plethysmographen bestimmt.

j)ie JBrfindungsgemaßen Verbindungen wurden oral während 5 auf einanderful-■genen Tagen verabreicht. Das Oedem wurde am 5· Tag hervorgerufen, 1 Std. nach der letzten Verabreichung. Das Voliuiien der Pfote wird vor der Garraghanin-Inje.-ition, dann 3 und sciilia.ilicii 2k Std. nach der Verabreichung gemessen.

bei Vergleichst! -1 m\ und behandelten Tieren wird der Vuluiueiiuntersciiied vor uii·.. nacxi der ;aii a^iienin-Verabroichung bestimmt. Dann wird die proben-

00985 1 / 2?8.3- ^BAD

- 2ο -

2021/ι 45

tuale Abweichung des Volumens bei behandelten Tieren, bezogen auf das Volumen bei den Vergleichstieren₍berechnet« Der Prozentwert ist negativ, falls das" Volumen kleiner wird, bei Vergrößerung ist er positiv.

B) Abzess mit Carraghenin nach Zh Stunden (Kolonne F) Bei männlichen Ratten wird.das lokale entzündliche Oedem, das durch .flubcutane Injektion von o,5 ml einer 2^igen Carraghenin-Suspension hervorgerufen wird ι gemessen. Der so gebildete Abzess enthält nach Zh Std.^ erhebliche Mengen an Exsudat. Er ist genügend abgegrenzt, um entfernt und gewogen zu werden.

Die Verbindungen werden oral in 2 Portionen verabreicht: Sofort nach der Carraghenin-Injektion, dann 6 Std. später· Die Ratten (männliche Tiere von 1^o +_ 1o gr) werden Bh Std. nach der Injektion geschlachtet, dann werden die Abzesse gewogen.

Die Ergebnisse sind in % der Abweichung des Gewichts der Abzesse bei behandelten Ratten, verglichen mit dem Gewicht der Abzesse der Vergleichs· tiere, angegeben« Auch der Student-Koeffizient wurde berechnet.

Die Ergebnisse der verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen sind in Tabelle I zusammengefaßt.

	A Toxizität b. der Maus LD₅₀ mg/kg IP^ oral	Tabelle I	Granulom,lokal beh., % Abj/B ichg, 1mg/ Pellet
Produkt Nr.	>5oo >-1ooo	B- Anaiget. V/irkung ED₅₀ mg/kg	. +6,9 :
8hh	25o b. ·>«1ουο	>noo	-1
8hh Na	25o toco	25 bis 50	+b_t2
8hh Ca	5»5oo *^»loüü	5o bis 1uo	-his
8^5	■75^UL ^3&'0 0	Του	*-h,3*
8o2	Ca.25o >1mi.	75	+16,6
8o2 Na	■^5oo pjflt üu	25 bis 5u	-2,0
ö^1	7>5oo >1ουυ	5o	-5,5
Öoh	zw.u,5 u.12,5

009851/2283

Fortsetzung Tabelle I

Produkt	¥a	Toxizitäi	A	oral	B	'S "■;-■'..	" ■■■■".;	+16,4	+16	■
Hr.		der Maus	ζ b.	>1öoo	Analgetische	Granulofiij lokal	ί	-3,5
	Ca			Wikrung	beh., %		■+19»7
		LD₅₀ mg/kg	>75o	ED₅₀' mg/kg	Ab^ichg, 1mg/
		t · P ·	>1ooo		Pellet
8o4		125 b.	>1ooo	12,5	,14,2	+3,2
		. 25o	ca.75o		+2 - .-..'■-
8o4		>25o	>1ooo	ca. 6,25	+3
832		^500	>1ooo	Ιου
842		>5oo		>5o	+8,9
. 826		25o	> I00Q	25	:-1ü,2 - ■ .:,
788	Na	"." ca.250	75o	2oo
808	Ca	zw.250	75o	>1oo
		u. 5o 0	5oo
792		500	>1ooo	>1oo	"'■ " .".' "" "■"■
791		zw.250	>1000	12,5
791			^I 000	> 25
791				25
846		>5oo	>1ooo	>5o
801		>5oo	>1ouo	I00
314		zw*25o	,>1ooo	I00 ,
		u .500	•y^ooo
813		> 500	>1ooo
..:■'" Ö07		>125	7I000	5o
849		i>5oo	■>1ooo	>5o
851		!>5oo /	>Toüo	5o
-'■-: 85O		;>5O0 :	-rioou	25 :
048		>5öo	ca«1oov	75°
357		>5üo		^50 .'""
856	; ca,125	750
853	> 500	^1OD
o52	; ZV/»25O
	U,a5OO

05h

Fortsetzung Tabelle I

G D

Produkt	Na	Jüntzündun	gshemmende Wirkung	Odem,Pfote m. Carraghenin	-48,6+	24 Std.	Abzess m.	Carraghenin
Nr.	Ga	verab. Dosis (oral) ßig/kg/Tg, (5 Tage)	Granu- lom	/ % Abweichung ^f 3Std.	-4o,4+	+1,3	Dosis oral mg/kg	/0 Abwei chung
		125	-8+	-3o,7*	-22,7*	250
m		125	-9,8+	-46,2*	-7,0	250	-24,6+
844	Na	125	-92	-0,9	-3,5	250	-17,7*
844		125	-11,7+	-29,3*	-20,3*	250	-24,5*
845		25o	-16+	-52,8+	-2o,2+	250	-29,6+
8o2	Na	125	-11,4+	.IjQ rp +	-27,2+	5o	-41,4*
8o2	Ga	125	-15,9*	^47,2^Ψ	-44,7*	25o	-21,4+
841		5o	-24*	-45,8+	-39,9*	5o	-21,7*
8o4		5o	-4	-35,8+	-36,6+	5o	-9,7
8o4		5o	-36,2*	-35*	-21 +	25o	-33,9*
8o4		25	-8,9	-26,4*	-8,5	5o	-48,7*
•832		125 ;	-8,6+	-48,9*-	-25,7+	25o	-31,5*
842		25 ;	-12,7*	-32,8*	-3o,9*	5o	-16,7*
826		250 \	-9,S⁺	-57,4*	-16,8+	250	-24+
738	Na	250 '	-13,8+	-43,2+	-8,8	250	-^
808	Ga	25o	-21 +	-58,5*-	-22,9+	250	-9,8
792		25	-14*	-22,7*	-53*	5o	-2,9
791		5o	-33,5*	-47,5*	-12,9	50	-1ö,5
791		5-0	-18,5*	-39,2+	-15	5o	-35,2+
791		25	-18,7*	-23	-25,2+	5o	-22,3*
846		5o	-13,6+	-19,3	+45	5o	-27,9*
80I		1o	+5	-7,3	-18,4	5o	-2o,8+
814		1o	'7/q	-7,4	-8,2 ■	5o	. -7*
ö 13		Io	+4	-19,5*	-o,u	5ü	-15,6+
807		125	+3,4	-2o,8+	-4,8	&o	-26 +
>hj		125	+·;		+0,7	25 0	-24,5+
■-'51		¹Jo	-1o,7^F	-2υ,Ί	-11,3	lüO	+1,4
•:i^:;o	125	+3 ,.-	- 1 1 , )	-17,1	25.0	-■ü,5
■i4c)	\&		-2ü,1	2'i ο	-<;c3 +
lh?	\d[)			^u,2
i',6	-U 1*

Fortsetzung Tabelle I

Produkt Nr.	G D . ■ . ■ ' Entzündungshemmende wirkung	Ya Abweichung	Ödem,Pfote m·Oarraghenin 3Std. Zk&tä*	F Abzess m.	Carraghenin	-4
	verab. Dosis (oral) rag/kg/Tg (5 Tage)	Granu- lom	-26,1* -8,1	Bosis oral	.$ Abwei chung
	125	+12	-33,8⁺ -1o,o	25o	-1o,5
853	125	+5*3	-39,3⁺ -23,9*	250 :	-9,8
852 ...	125	-5,8;	■"--.----- .	25o	-o, 3
85^	— .

Fußnote! gibt an, daß die bei den behandelten Tieren erhaltenen '.-.Worte von den bei den Verglöichstieren beobachteten V/erten um einen Schwellenwert von mindestens 5 '$ abweichen»

009851/22 83

IV. Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach verschiedenen Methoden getestet,, um folgende V/irkungen zu ermitteln: allgemein sedierende Wirkung, muskelentspannende Wirkung, beruhigende Wirkung, krampf-lösende und angst-lb'sende Wirkung.

In den nachstehend beschriebenen Versuchen wurde jede Verbindung bei mindestens 3 Dosen an jeweils 1o oder 2o Tieren pro Dosis untersucht.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt·

ΐ. Spontane Motilität bei der Maus (Kolonne G)

j^ Es ist möglich,den Einfluß von Drogen auf die willkürlichen Ortsveränderungen der Tiere festzustellen, indem man die Tiere in Käfige setzt, die eine automatische Aufzeichnung erlauben. Die Serie der Angaben, die bei der Gruppe der behandelten Tiere ermittelt wird, kann verglichen werden mit den Angaben über die Vergleichsgruppe, deren Motilität während des gleichen Zeitraums gemessen wird.

Sedative Medikamente setzen die spontane Motilität merklich herab und wirken daher psychomotorisch.

2. Wirkung auf den Antrieb bei der Maus (Kolonne H)

Bei dem Versuch wird ermittelt, ob die behandelten Tiere fähig sind, einen Schwung auf einen Stab auszuführen, der nur von den Vorderpfoten ^ ergriffen wird. Die Unfähigkeit hierzu gibt einen Hinweis auf aie Muskelentspannende Wirkung.

3· Untersuchung des Gleichgewichts (t£ rotierender Schaft) bei der Maus (Kolonne i)

Hierbei wird festgestellt, ob die behandelten Tiere--sich auf einem horizontalem Schaft von 2o mm Durchmesser, der 12 Umdrehungen pro Min. ausfuhrt, im Gleichgewicht' halten können.

Salilraiche Verbindungen mit ataraxisciier Wirkung stören den Gleichgewichta-ftef Igk.

985 1/2283 _{βΛη Λ}

BAD ORIGINAL

km Anticonvulsive .Yirkung bei der Maus

Diese Wirkung wirde während Krämpfen beobachtet, die durch Pent/etazol oder durch Elektroschock hervorgerufen worden waren.

a) Durch Pent/et^azol hervorgerufene Krise (Kolonne K) Pent/etazol ergibt bei intraperitonealer Verabreichung in einer Dosis von 125 mg pro Kg bei allen Tieren tödliche Krämpfe.

Verschiedene Verbindungen schützen vor derartigen Krämpfen und ermöglichen das überleben.

b) Krise durch Elektroschock (Kolonne L) . / Die Tiere (Mäuse) wurden am Vortag des Versuchs behandelt. Man bestimmt bei jedem Tier die Stromstärke, die zur Hervorrufung des suprampcimalen (nichttödlichen) Elektroschocks erforderlich ist. Die Versuchsbedingungen waren wie folgt:

'//echselstrom mit 5ο Perioden;

Applikation des Stroms über 2 sphärische Elektroden, die sich auf den Augenbögen befanden;

Dauer des Stromdurchtritts o,2 see.;

Stromstärke zwischen 3o und 5o mA.

5· Untersuchung des Verhaltens der Maus (Kolonne M) Bei diesem einfachen Versuch wird das Verhalten eines Tieres in einem

unbekannten Milieu bei voller Bewegungsfreiheit beobachtet. λ

Die Maus wird in die Mitte eines Bretts gesetzt, welches mit 6, in gleichem Abstand voneinander befindlichen Löchern von 3ο mm Durchmesser versehen ist.Mittels fotoelektrischer Zellen wird auf einem Impulszähler die Anzahl der Löcher aufgezeichnet, welche die Maus während 5 Min* untersucht hat, wobei nach dieser Zeit das Tier zum Ίeil desinteressiert ist. Der '/ersuch zeigt den Instinkt der unruhigen Neugier an» Angstlösende Medikamente setzen die Zahl der erforschten Locher herab bai Dosen, bei denen die spontane Motilität nicht beeinträchtigt wird".

0098517*283 "D MB*«.

Tabelle II

Verb.u.Art d.Verabreichung	(Säure)l	.P	•	G Inhib.d. spontan. Motilität	H Inhib.d. Muskel- spann.	I Inhib. d. Gleich- gew.	K Krämpfe d Pentetra- zol	L ülek. schock	M Inhib. d. Neugier
844	Na-SaIz	I.	P	25	^1oo	25	^1oo	^•1oo	75
Ii	Na-SaIz	I.	P	·. 25	>1oo	loo	>1oo	>1oo	^1oo
Il	I.P.			• 25	>1oo	25	>10 0	>1oo	^1oo
845	(Säure)I	.P	•	>1oo	ρ·1οο	loo	4ee	>Ίοο	^■1oo
8o2	Na-SaIz	I.	P	15	>1oo	15	>1oo	>1oo	• 5o
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841	(Säure)	I.	P	25	>1oo	>1uo	>1oo	>1oo	>ioo
8o4	Na-SaIz	I.	P	• . 3°	>1oo	15	>1üD	>1oo	> 60
Il	Ca-SaIz	I.	P	15	.			7Ί00	>5o
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832	- I.P.			' 25	>1oo	>1oo	>1oo	7I00	>1oo
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826	- I.P.			25	>1oo	>1oü	P»1oo	>1oo	>1oo
788	- I.P.			5o	7I00	25	7I00	>1oo	>1oo
808	- I.P. .			15	> &o	15	>1oo	^>1οο	>1oo
792	(Säur β)	I.	P	15	^■1oo	15	7I00	7ioo	5o
791	Na-SaIz	I.	P	25	>1oo	•7I00	^1oo	>1oo	>1oo
Il	Ca-SaIz	I.	P	. >1oo				■7I00	>1oo
Il	- I.P.			25				>1oo	>1OD
346	- I.P.			>1oo	>1üü	> loo	>1ou	>1uo	>1oo
3oi	- I.P.			3o	7I00	3o	>1oo	>1oo	>1oo
3i 4	- I.P.			25	>1oü	75	>1oo	>1oo	loo
313	~ I.P.			25	>1oo	25	>1oo	>1oo	5o
807	- I.P.			3o	■7I0Ü	>"loo	>1oo	>1ou	loo
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009851/2283

(1)

Sämtliche Angaben bedeuten.ED₁- in mg/kg .

(1) unter EDj- wird die Dosis verstanden, die eine Inhibierung um 5d%, gegenüber den Vergleichstieren, oder Schutz von 5o% der behandelten Tiere hervorruft.

.Aufgrund der Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen können die neuen Verbindungen insbesondere als Analgetika und/oder Entzündungshemmer in der Human- und Tiermedizin verwendet werden*

Die Vorliegende Erfindung betrifft auch Medikamente, die eine oder mehrere der oben genannten Verbindungen enthalten, insbesondere in zur oralen, endorektalen oder parenteralen Verarbeichung geeigneter Form* Dabei kann ·. es sich insbesundere um. Gelkapseln oder Tabletten handeln, die eine ' Wirkst off mange von 10-50-0 ml pro Einheit enthalten. Die tägliche Dosis liegt in der Größenordnung von 2o mgr bis 3 gr." Tabletten können beispielsweise nach folgender Formulierung herg-estel It werden: ;

^{^}t-(m-Ghlor-p-cyclohexyl·phenyl)-ⁱ^-oxDbuttersäure 25o mg . Lactose 5o mg

Stärke _: Jo ing '

Hagnesiunistearat 6 mg

Talk ; ■ ' 6 mg.

Die Tabletten können auf übliche Weise durch doppelte Kompression oder Granulierung mit Hilfe einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung (z.B. in ilthylalkohol) eines Gummis hergestellt werden. Als Beispiele für geeignete μ Streckmittel seien genannt: Stärke, Tal.K, Gummi arabikum, Magnesiumsteärat_f Carböxymethyicellulose und dgl.

Die Tabletten können mit einem enterischen "überzug versehen werden durch Umhüllung mit einer gegenüber dem Magensaft resistenten Verbindng, wie beispielsweise Cellulose-acetophthalat, ura eine vVirkung der im Magen enthaltenen Salzsäure auf den ./irkstuff oder evtl. Mageastorungen au vermeiden. Die Tabletten können ferner mit einem zuckerhaltigen oder sückerfreien durchsichtigen oder gegebenönfalls gefärbten überzug versehen werden.

9851 /22S3 _BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche:

Verbindungen der Formel

in der R. Chlor^r oder die Nitrogruppen R₂den IsopropyL-, tert.-Butyl- oder Cyclohexylrest, H, und R^ V/asserstof f, oder einer dieser Reste Wasserstoff und der andere eine Hydroxylgruppen oder beide'zusammen ein Sauerstoffatom, und S₁- eine Hydroxylgruppe, eine Gruppierung O-Hetall odervAlkyl, oder eine Gruppe der Formel N^„ darstellen, in der einer der Reste Y oder Z einen Alky!rest oder einen t-Aminoalkylrest, insbesondere Morpholinyl-Alkylrest bedeutet, während der andere Rest V/asserstoff oder ein Alkylrest ist, oder in der Y und Z zusammen mit dejn Stickstoffatom einen 5~7""gli^e4^r;i-8^en Ring bilden, der ein weiteres · Hejkroatom entahalten kann, wobei als Alkylreste jeweils niedrige Alkylreste vorliegen, und deren Salze.

2« ^-Cm-Chlor-p-isopropyl-phenyli-^-oxobuttersäure,deren Natriumsalz neutrales Calciumsalz und n-Butylester.

3. ^-(m-Nitro-p-isopropyl-phenyl)-^-oxobuttersäure.

^. ^-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyl·)-^-oxobuttersäure, deren Natriumsalz und n-Butylester.

5· ^-(m-Nitro-p-tert.-butyl-phenyl)-^-oxobuttersäure.

6. ^-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenylJ-^-oxo'buttersäure, deren Natriumsalz, neutrales Calciumsalz und n-Butylester.

7· ^-(m-Nitro-p-cyclohexyl-phenyl)-^-oxobuttersäure. 8· 4- (m-Chlor -p-t er t. -butyl -phenyl )-^t -hy droxy-b utter säure.

9» ^-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenylJ-^-hydroxy-buttersäure.

1o. ^-(m-Chlor-p'-isopropyl-phenyD-^-buttersäure, deren Amid, das Hydro· Chlorid seines k-Methylpiperazids, deren Morpholid und Hydroohlorid des 3-fflorpholinyl-n-propylamids.

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11. ^-(m-Ch.lor-p-tert.-butyl-phenyl)-^-buttersäure, deren Ifetriumsalz,, neutrales Caleiumsalz, n-Bütyleste*¹ ν HydrOchlorid des ^-kethylpiperazids und Morpholid.

12. ^-Cm-Chlor-p-eyclohexyl-phenyD-^-buttersaure, deren iJatriumsalz, neutrales Caleiumsalz, n-Butylester, Amid* Morpholid und Hydrochlorid des ^-Methylpiperazids und des 3-Morpholinjl-n-Propylamids.

13· Gemische aus Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, 8 oder 9 JeAt den entsprechenden Laktonen*

14. Verwendung der-Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-13 zur Herstellung ' von analgetischen und/oder entzündungshemmenden Arzneimitteln.· .

15» Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, "/

dadurch gelcehnzeichnet, daß jnan die entsprecheftde 4·Γ" buttersäure der Formel

(IX)

mit einer zur Bildung des Komplexes der Säure mit blockierter Ketogruppe ausreichenden Menge Aluminuimchlorid umsetzt und den Komplex chloriert,^ und gegebenenfalls die chlorierte' Ketosäur9 nach V/olf-Kishner oder Clemmensen zur entsprechenden Buttersäure oder fflit einem Hydrid zur entsprechenden Hydroxysäure reduziert ι und/oder gegebenenfalls die Ketosäure der Formel II nitriert.

Für , J&TjiMi'lSßmtSMS CLIN-BiLA

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Rechtsanwalt

00 98 51/2283