DE2630015A1 - Neue polymethylen-4,5-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische anwendung - Google Patents
Neue polymethylen-4,5-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische anwendungInfo
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Description
Die erfindungsgemäßen Neuen Polymethylen-4,5-Pyrazole entsprechen der allgemeinen Strukturformel (I):
In dieser Formel bedeuten:
R[tief]1 - ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder
einen Phenylkern, ersetzt durch ein oder mehrere Halogenatome
oder durch zwei Nitrogruppen;
R[tief]2 - eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Cyclohexangruppe,
einen Phenylkern, evtl. ersetzt durch eine Alkylgruppe mit
wenigstens 4 C-Atomen, eine Methoxygruppe oder durch ein Halogenatom, oder eine Benzylgruppe;
R[tief]3 - ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; und
n - einen Wert 3 oder 4, wobei (R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3) insgesamt
allerdings nicht die Werte (H, Phenyl, H) und (H, Methyl, H)
annehmen können, wenn n = 4.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein -Diketon zyklisiert wird, welches der Strukturformel (II) entspricht
Darin haben:
n und R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) durch die Wirkung eines Hydrazinhydrates der Formel (III):
Die Verbindungen mit der Formel (II) sind an sich neu und werden nach der Arbeitsweise von B. Eistert und R. Wessindorf (Berichte, 1961, 94, 2590), gemäß welcher ein Enamin der Strukturformel (IV)
mit einem Säurechlorid der Strukturformel (V)
behandelt wird und die resultierende Verbindung hydrolisiert wird, hergestellt.
Die Verbindungen mit der Formel (IV) schließlich ergeben sich aus der Einwirkung des Morpholin mit der Strukturformel (VI)
auf ein Cyclanon der Strukturformel (VII)
gemäß dem Verfahren von S. Hünig (Chem. Abst. 1961, 55, 10325).
Nachstehendes Beispiel soll die Erfindung im einzelnen erläutern:
Beispiel: Phenyl-3-trimethylen-4,5-Pyrazol
Code-Nr.: LR 141
1. Stufe: Morpholin-1-Cyclopenten-1.
In einen Ballon mit aufgesetztem Wassergehaltsprüfer wird 1 Mol. Cyclopentanon, 1,5 Mol Morpholin, 300 ml Benzol und 1,5 g Paratoluolsulfonsäure eingefüllt. Diese Mischung wird zum Rückfluss gebracht, bis die zurückgehaltene Wassermenge konstant bleibt. Nach Abkühlung wird das Benzol verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.
(EB[tief]18 = 128 - 130°C; Ausbeute 90%).
2. Stufe: Benzoyl-2 Cyclopentanon.
In eine Lösung von 0,1 Mol Morpholin-1-Cyclopenten-1, welches in der 1. Stufe hergestellt wurde, in 160 ml wasserfreiem Chloroform, welche bei -25 bis 0°C vor Feuchtigkeitszutritt geschützt wurde, wurde tropfenweise unter Umrühren 0,11 Mol Benzoylchlorid
in 40 ml wasserfreiem Chlorform derart zugesetzt, dass die Temperatur 5°C nicht überschritt.
Die fertiggestellte Mischung wurde dann bei Raumtemperatur eine Nacht lang umgerührt.
Anschließend werden 100 ml einer Mischung aus gleichen Teilen konzentrierter Salzsäure und Wasser zugesetzt, das Ganze 3 Stunde lang gerührt und während 1 Stunde zum Rückfluss gebracht. Nach Abkühlung wird die Chloroform-Phase abgeschieden, mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann das Chloroform verdampft.
Das Benzoyl-2-Cyclopentanon wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt.
(EB[tief]18 = 175 - 180°C).
3. Stufe: Phenyl-3-trimethylen-4,5-Pyrazol.
Das Benzoyl-2-Cyclopentanon der 2. Stufe wird im Methanol gelöst und mit einem leichten Überschuss an Hydrazinhydrat im Rückfluss während 2 Stunden behandelt. Nach Abkühlung wird der Mischung Wasser und der Niederschlag zugesetzt. Letzterer wird gereinigt, indem er in Cyclohexan rekristallisiert wird.
F = 145,5°C
Gesamtausbeute: 60%
Rohe Formel: C[tief]12H[tief]12N[tief]2
Elementaranalyse:
Die in nachfolgenden Tabellen I, II und III angeführten Verbindungen der Formel (I) wurden analog der 3. Stufe des Beispiels hergestellt.
Die Merkmale der Zwischenprodukte mit dem Aufbau gemäß Formel (II), welche in der 2. Stufe des Beispiels erhalten wurden, sind in der Tabelle IV angegeben.
Tabelle I
<Tabelle> |
Tabelle II
Tabelle III
Tabelle IV
Die Verbindungen der Formel (I) wurden an Versuchstieren getestet und zeigten schmerzstillende und entzündungshindernde Eigenschaften.
1.) Schmerzstillende Eigenschaften:
Die Verbindungen der Formel (I), welche der Maus oral 30 min nach intraperitonealer Injektion von 0,20 ml einer hydroalkoholischen Lösung von Phenylbenzoyquinon eingegeben wurden, ergaben eine Reduzierung der Schmerz-Zuckungen, die zwischen der fünften und zehnten Minute nach Injektion des algogenen Wirkstoffes auftraten.
Nachstehende Tabelle V zeigt beispielhalber die Resultate, welche bei Eingabe verschiedener Verbindungen der Formel (I) erhalten wurden, ausgedrückt in der Maßbezeichnung von Hendershat und Earsaith (J. Pharmacol.Exper.Therap. 125, Seite 237, 1959).
Tabelle V
2.) Entzündungshindernde Eigenschaften:
A. Carrageenin-Ödem
Die orale Angabe der Verbindungen mit der Formel (I) ergibt eine Verminderung des lokalen Ödems, welches bei einer weiblichen Ratte nach der Technik von Winter und Kollegen (Proc.Soc.Brol.Med.III, 544-547, 1963) durch plantare Injektion in Höhe der Hinterpfote von 0,05 ml einer Lösung von 1% Carrageenin in isotonisch gelöstem Natriumchlorid erzielt wurde.
Das Ödem wurde durch Plethysmographie 1,5 Stunden sowie 3 Tage nach der Carrageenin-Injektion ausgewertet, die ihrerseits 30 Minuten nach Verabreichung der Verbindungen durchgeführt wurde.
Die erzielten Resultate zeigt nachstehende Tabelle VI.
B. Knötchenbildende Beutel:
Es wurde das Volumen des Exsudats gemessen, welches bei einer Ratte durch Injektion 5 Tage vorher von 125 g Carrageenin in Suspension in 1 ml Olivenöl in einen Luftbeutel hervorgerufen wurde, der seinerseits durch vorheriges subkutanes Einblasen von 25 ml Luft erzeugt wurde.
Die getesteten Verbindungen der Formel (I) wurden gleichzeitig mit der Carrageenin-Injektion oral verabreicht.
Die Behandlung wurde 5 Tage lang täglich durchgeführt.
Es wurde die aktive Dosis 50 bestimmt, durch welche ein Exsudat in der halben Menge des bei den Prüftieren erhaltenen Exsudats erzielbar war.
Die Resultate zeigt
Tabelle VII
C. Experimentelle Arthritis bei der Hilfsarznei von Freund bei Ratten
Die Polyarthritis wird bei der Ratte nach dem Verfahren von Delbarre und Kollegen (CR.Soc.Biol. 1968, 162, 58-62) hervorgerufen durch Plantarinjection in eine Hinterpfote von 0,1 ml einer Suspension von 0,6 % an abgetötetem und getrocknetem Mycobacterium Butyrium in einer wässrigen Emulsion von Vaselinöl.
Die Verbindungen der Formel (I) wurden jeweils an 10 Tieren 3 Wochen lang (5-mal/Woche) oral verabreicht, wobei die erste Verabreichung am Tage der Injektion der Mycobacterium-Suspension erfolgte.
Die Polyarthritis wurde aufgrund eines der Stärke der Verletzungen proportionalen Anzeichens geschätzt.
Die mit zwei erfindungsgemäßen Verbindungen und einer für ihre entzündungshindernde Wirksamkeit wohlbekannten Verbindung, dem Phenylbutazon, erzielten Resultate zeigt.
Tabelle VIII
Da im übrigen die Verbindungen der Formel (I) wenig giftig sind, wie dies aus der nachstehenden Tabelle IX ersichtlich ist, reicht der Unterschied zwischen pharmakologisch aktiven Dosen und den tödlichen Dosen aus, um die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen zuzulassen.
Die Giftigkeit wurde bei Mäusen mit einem Durchschnittsgewicht von 20g bestimmt, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht wurden und 5 Tage später die Todesrate festgestellt wurde.
Tabelle IX
Die Verbindungen der Formel (I) sind angezeigt zur Behandlung von chronischen rheumatischen Erkrankungen, von neuro-muskulären Erkrankungen und ganz allgemein von entzündlichen Syndromen jeglicher Art
Claims (13)
1. Polymethylen-4,5-Pyrazole, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der allgemeinen Strukturformel
aufgebaut sind, in welcher
R[tief]1 - ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder
einen Phenylkern darstellt, der durch ein oder mehrere
Halogenatome oder durch zwei Nitrogruppen ersetzt ist,
R[tief]2 - eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Cyclohexangruppe,
einen Phenylkern, evtl. ersetzt durch eine Alkylgruppe mit
wenigstens 4 C-Atomen, eine Methoxygruppe oder durch ein Halogenatom, oder eine Benzylgruppe,
R[tief]3 - ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und
n - einen Wert 3 oder 4, wobei (R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3) insgesamt
allerdings nicht die Werte (H, Phenyl, H) und (H, Methyl, H)
annehmen können, wenn n = 4.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 4, R[tief]1 und R[tief]3 ein Wasserstoffatom und R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder eine der nachfolgenden Gruppen darstellen: Propyl, Cyclohexyl, Benzyl, Methoxy-4 Phenyl, Chloro-2 Phenyl, Chloro-3 Phenyl, Chloro-4 Phenyl, Fluor-4 Phenyl.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 4, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt, R[tief]1 eine Methylgruppe und R[tief]3 eine Methyl-4 Phenyl-Gruppe, eine Chloro-4 Phenyl-Gruppe, eine Methoxy-4 Phenyl-Gruppe oder eine Phenylgruppe.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 4, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt, R[tief]1 eine Dinitro-2,4 Phenyl-Gruppe und R[tief]2 einen Phenylkern.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Strukturformel
aufgebaut sind, in welcher
R[tief]1 - ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
und
R[tief]2 - einen Phenylkern oder eine Benzylgruppe
darstellt.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 3, R[tief]1 und R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellen und R[tief]2 eine der folgenden Gruppen darstellt: Äthyl, Cyclohexyl, Phenyl, Chloro-2 Phenyl, Chloro-4 Phenyl, Methoxy-4 Phenyl.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 3, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt, R[tief]1 eine Methylgruppe und R[tief]2 einen Phenylkern oder eine Methoxy-4 Phenyl-Gruppe.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 3, R[tief]3 ein Wasserstoffatom darstellt, R[tief]1 eine Dichloro-3,5-Phenylgruppe und R[tief]2 eine Äthylgruppe.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n = 3, R[tief]3 ein Wasserstoffatom und R[tief]1 und R[tief]2 die Paarungen (Brom-4 Phenyl/methyl) und (Dinitro-2,4 Phenyl/Methyl) bilden.
10. -Diketone als Zwischenprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Strukturformel
aufgebaut sind, in welcher R[tief]2 bei n = 4 eine der Gruppen Benzyl, Chloro-2 Phenyl, Chloro-3 Phenyl und bei n = 3 eine der Gruppen Chloro-4 Phenyl oder Methoxy-4 Phenyl darstellt.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Behandlung verwendbar sind von chronischen rheumatischen Erkrankungen, neur-muskularen Erkrankungen und ganz allgemein von entzündlichen Syndromen jeglicher Art.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein -Diketon mit der Strukturformel
in welcher
R[tief]1 - ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder einen
Phenylkern darstellt, der durch ein oder mehrere Halogenatome oder
durch zwei Nitrogruppen ersetzt ist, und
R[tief]2 - eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Cyclohexangruppe, einen
Phenylkern, evtl. ersetzt durch eine Alkylgruppe mit wenigstens 4 C-
Atomen, eine Methoxygruppe oder durch ein Halogenatom, oder eine Benzylgruppe, durch ein Hydrazinhydrat mit der Formel
zyklisiert wird, wobei R[tief]1 die vorgenannte Bedeutung hat.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die -Diketone dadurch hergestellt werden, dass ein Enamin der Strukturformel
mit einem Säurechlorid der Formel
behandelt wird und die so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird.
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WO1998022442A3 (en) * | 1996-11-15 | 1998-07-30 | Marilena Giannangeli | Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase I (cox 1) inhibitors |
US6083969A (en) * | 1999-10-20 | 2000-07-04 | Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. | 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents |
RU2485105C1 (ru) * | 2012-03-28 | 2013-06-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, анальгетическое и противомикробное средство |
Also Published As
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