DE2021445B2

DE2021445B2 - 4-Phenylbuttersäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2021445B2
Application number: DE2021445A
Authority: DE
Inventors: Marcel Daniel Pierre Paris Brunaud; Francois Sceaux Hautsde-Seine Krausz
Original assignee: Clin Byla SA
Current assignee: Clin Byla SA
Priority date: 1969-05-12
Filing date: 1970-05-02
Publication date: 1975-04-30
Also published as: DE2436484A1; DE2021445A1; DE2021445C3

Description

in der R₁ ein Chloratom, R₂ einen Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Cyclohexylrest, R₃ und R₄ Wasserstoffatome oder einerseits ein Wasserstoffatom, andererseits eine Hydroxylgruppe oder zusammen ein Sauerstoffatom und R₅ eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali- oder Erdalkaliatom ist, den n-Butoxyrest und, falls R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind, die primäre Aminogruppe oder einen 3 -Morpholinyl-n-propyl-aminorest, einen Morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest, gegebenenfalls in Form des Hydrochloride, oder in der R₁ eine Nitrogruppe, R₂ einen tert.-Butyl- oder Cyclohexylrest, R₃ und R₄ zusammen ein Sauerstoffatom und R₅ eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali- oder Erdalkaliatom ist, oder den n-Butoxyrest bedeutet.

2. Verfahrer zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 4-Phenyl-4-ketobuttersäure der allgemeinen Formel Il

V-C-CH₂-CH₇-COOH (II)

35

in an sich bekannter Weise mit einer zur Bildung des Komplexes der Säure mit blockierter Ketogruppe ausreichenden Menge Aluminiumchlorid umsetzt und den Komplex chloriert, und gegebe-Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung weisen insbesondere eine analgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit auf.

Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

R,-^~\-C—CH₂-CH₂-CO-R₅ (I)

R₁

in der R₁ ein Chloratom, R₂ einen Isopropyl, tert.-Butyl- oder Cyclohexylrest, R₃ und R₄ Wasserstoffatome oder einerseits ein Wasserstoffatom, andererseits eine Hydroxylgruppe oder zusammen ein Sauerstoffatom und R₅ eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali oder Erdalkaliatom ist, oder den n-Butoxyrest und, falls R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind, die primäre Aminogruppe oder einen 3'-Morpholinyl-n-propylaminorest, einen Morpholino- oder 4-Methylpiperazinorest, gegebenenfalls in Form des Hydrochloride, oder in der Ri eine Nitrogruppe, R₂ einen tert.-Butyl- oder Cyclohexylrest, R₃ und R₄ zusammen ein Sauerstoffatom und R₅ eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali oder Erdalkaliatom ist, oder den n-Butoxyrest bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele sind nachfolgend zusammengestellt:

Beispiel	R,	i-CjH,	R₁ R₄	R₅
la	Cl	J-C₃H₇	O	-OH
Ib	Cl	i-C₃H,	O	-ONa
	Cl	1-C₃H₇	O	— OCa/2
2	Cl	1-C₄H₉	O	— O—nC₄H₉
3 a	Cl	1.-C₄H₉	O	-OH
3 b	Cl	1-C₄H₉	O	-ONa
4	Cl	L-C₄H₉	O	— O—nC₄H„
5	NO₂	CyCIo-C_nH₁₁	O	— O —nC₄H_q
6 a	Cl	cyclo-QH,,	O	-OH
6b	Cl	CyCIo-C₆H₁₁	O	-ONa
6 c	Cl	CVcIo-C₆H₁₁	O	— OCa/2
7	Cl	cyclo-C₆H„	O	— 0 —nC₄H,
8	NO₂	t.-CK,	O	— OH
9	Cl	H OH	-OH

V_-	/	R₁	3	R₂	20 21 445	4	R₅
Fortsetzung		Cl Cl CI		CVcIo-QH₁₁ i-QH₇ J-C₃H₇			— OH —OH -NH₂
Beispiel	Cl	J-C₃H₇	R₃R*	—N<(^)>N—CH₃, HCl
10 11 12	Cl	J-C₃H₇	H/OH H/H H/H	-^NO°
13	Cl	J-QH₇	H/H	—HN-(CH₂)₃—N<(^)>O, HCl
14	Cl Cl Cl Cl	—id— —id — —id —	H/H	— OH -ONa — OCa/2 — O—nQH,
15	Cl	— id —	HH	— N<^>N—CH₃, HCl
16a 16b 17	Cl	—id —	HH H/H H/H H/H	-ⁿO°
18	Cl Cl Cl Cl Cl	cyclo-QH„ cyclo-QH,, CyCIo-C₆H₁₁ CyCIo-C₆H₁, cycio-QH,,	H/H	— OH -ONa — OCa/2 — O — n-QH, -NH₂
19	Cl	CyCIo-C₆H₁₁	h/H	— N<^)>N—CH₃, HCl
20 a 20 b 20 c 21 22	Cl	cyclo-QH,,	H/H H/H H/H H/H H/H	-^NO°
23	Cl	cyclo-C₆H_u	H/H	— HN-(CHj)₃-N<f>O, HCl
24	H/H
25	H/H

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, 45 hältliche Hydroxysäure ist stets mehr oder weniger

in denen R₁ Chlor ist, wird gemäß vorliegender Erfindung wie folgt vorgegangen: Man setzt die entsprechende 4-Phenyl-4-oxo-buttersäure der allgemeinen Formel II

Il

-C-CHj-CH₂-COOH

mit einer solchen Menge Aluminiumchlorid, die zur Bildung einersauren Komplexverbindung mit blockierter Ketogruppe ausreicht, um; dann wird der Komplex, vorzugsweise in Methyleinchlorid, chloriert, wonach eine Zersetzung des Komplexes mit Salzsäure bei niedriger Temperatur erfolgt. Gegebenenfalls wird anschließend die so erhaltene Ketosäure zur zugrunde liegenden Buttersäure reduziert, vorzugsweise nach dem Verfahren von Wolf-Kishner oder gegebenenfalls nach der Methode von Clemmenscn. Zur Herstellung von Verbindungen, in denen einer der Reste R₃ oder R₄ eine Hydroxylgruppe ist, führt man die Reduktion mit einem komplexen Hydrid aus, beispielsweise mit Natriumborhydrid. Die dabei er-

lactonisiert.

Die Säuren der Formel II können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, insbesondere durch Umsetzung von Bernsteinsäureanhydrid mit Cumol, tert.-Butylbenzol oder Cyclohexylbenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid.

Beispiel 1

a) 4-(m-ChIor-p-isopropylphenyl)-4-oxo-buttersäure

55 g 4-(p-Isopropylphenyl)-4-oxo-buttersäure, in 150 ml mit Methylenchlorid gelöst, werden über 80 g Aluminiumchlorid gegossen. Während der Zugabe wird eine starke Entwicklung von Chlorwassersloffgas beobachtet. Dann werden im Verlauf von I¹I₂ Stunden 15 ml Chlor (zuvor in einem Bad mit festem CO₂ kondensiert) eingeleitet. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen, dann wird es über 800 g Eis, das mit konzentrierter Salzsäure angesäuert worden war, gegossen; danach wird dekantiert, und die organische Phase wird bis zu einem pH-Wert von 6,5 gewaschen. Die Lösungsmittel werden abgedampft, und

ier feste Rückstand wird in 20 Volumteilen Acetolitril aufgenommen und aus letzterem kristallisiert. Man erhält 44 g (Ausbeute 69%) der chlorierten Säure vom Schmelzpunkt 117 bis 118° C.
Chlorgehalt: gef. 14%; ber. 13,95%.

b) Natrium- und Caiciumsalz

20 g (0,079 Mol) der 4-(m-Chlor-p-isopropyl )-4-oxobuttersäure in 300 ml destillierten Wassers werden mit 1 η-Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthaleiu genau nsutralisiert.

Die Lösung des Natriumsalzes wird über Kohle geleitet, filtriert und in zwei gleiche Portionen aufgeteilt.

A. Aus der ersten Portion wird nach Abdampfen des Wassers und Wiederaufnehmen in Hexan, Absaugen und Trocknen das Natriumsalz in einer Menge von 11 g gewonnen.

Natriumgehalt: gef. 8,33%; ber. 8,32%.

B. Zur zweiten Portion werden 25 ml einer wäßrigen Calciumchloridlösung (7,9 g pro Liter) zugetropft. Das sich abscheidende Calciumsalz wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 8 g des Salzes.

Calciumgehalt: gef. 7,14%; ber. 7,31%.

Beispiel 2

4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure-n-butylester (845 CB)

9 g 4-(p-Isopropyl-phenyl)-4-oxobuttersäuie in 60 ml n-Butanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, werden 48 Stunden lang stehengelassen. Dann werden die Lösungsmittel abgedampft, und der Ester wird destilliert. Man erhält ihn in einer Ausbeute von 8 g (73%), Kp. = 151 bis 153°C/0,5 Torr.

Chlorgehalt: gef. 11,64%; ber. 11,43%.

Beispiel 3

4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure

In einen 2-1-Dreihalskolben werden 310 g Aluminiumchlorid, 234 g 4-(p-tert.-Butyl-phenyl)-4-oxobuttersäure und 600 ml Methylenchlorid gegeben.

Andererseits werden 60 ml Chlor kondensiert, das im Verlauf von 5 Stunden unter Rühren in die Lösung des obigen Komplexes eingeleitet wird. Danach wird noch über Nacht bei 25° C weitergerührt.

Sodann wird das Gemisch über 2 kg Eis gegossen, 2mal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert, und sodann wird die organische Phase 5mal mit jeweils 500 ml Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und vom Methylenchlorid befreit. Das so erhaltene Produkt wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält die Säure in einer Ausbeute von 183 g (68%). Schmelzpunkt: 119 bis 120⁰C.

b) Natriumsalz

Eine Suspension aus 8 g (0,0298 Mol) 4-(m-Chlorp-tert.-butyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure in 100 ml destilliertem Wasser wird mit 1 η-Natronlauge gegen Phenolphthalein genau neutralisiert. Das sich bildende Natriumsalz löst sich sofort. Die Lösung wird mit Kohle behandelt, dann wird das Wasser abdestilliert, und der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, danach wird destilliert, um jegliche Wasserspuren zu entfernen. Das in Hcxanlösung erhaltene Salz wird 2 Stunden lang gerührt, dann wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das Natriumsak in einer Menge von 6,5 g.

B e i s ρ i e 1 4

4-{m-Chlor-p-terL-butyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure-n-butylester

0,05MoI (13,4 g) 4-(m-Chlor-p-terL-butyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure werden in 60 ml n-Butanol suspendiert, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Nach Itägigem Stehenlassen ist das Gemisch vollständig homogen. Nach 48 Stunden wird der Ester destilliert, Kp. = 155bisl58°C/0,2Torr.

Chlorgehalt: gef. 10,8%; ber. 10,9%.

Beispiel 5

4-(m-Nitro-p-tert.-butyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure

fn einen lOOO-mi-Kolben werden 300 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Dann wird auf 0 C abgekühlt,und unter Rühren werden 46,8 g (0,2 Mol) der entsprechenden Ketosäure zugesetzt. Dabei färbt sich die Lösung schwarz. Es wird auf —10 C abgekühlt, wonach bei dieser Temperatur im Verlauf von 30 Minuten 42 ml rauchende Salpetersäure zugesetzt werden. Die dabei eintretende Reaktion ist stark exotherm. Man rührt sodann noch 45 Minuten bei - 10 C, wobei die Lösung sich klärt. Dann wird das Gemisch über 2 kg Eis gegossen, und der weiße Niederschlag wird 3mal mit jeweils 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird aus 320 ml heißem Toluol umkristallisiert. Man löst in diesem Lösungsmittel, läßt auf 30⁰C abkühlen und gibt bei dieser Temperatur Petroläther zu, bis die Lösungsich trübt. Dann wird kräftig gekühlt (auf 0 C), danach läßt man das Produkt kristallisieren. Die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet Ausbeute: 36 g (64%), Schmelzpunkt: 134°C.

Beispiel 6
^4S 4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-buttersäure

In einen 1-1-Dreihalskolben werden 177 g wasserfreies Aluminiumchlond gegeben. Dann wird langsam eine heiße Lösung von 144 g 4-(p-Cyclohexyl-phenyl)-4-keto-buttersäure in 330 ml Methylenchlorid zugefügt. Während der Zugabe tritt leichtes Kochen unter Rückfluß auf. Sodann werden langsam 33,2 ml zuvor kondensiertes Chlor eingeleitet, wobei die Chlorzugabe im Verlauf von 5 Stunden erfolgt, und die Lösung wird über 1 kg Eis gegossen, das 100 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Danach wird die wäßrige Phase 2mal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 6,5 gewaschen, getrocknet und vom organischen Lösungsmittel befreit. Anschließend wird die Säure aus 500 ml Toluol umkristallisiert. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von 64%; Schmelzpunkt 159"C.

, b) Natriumsalz

10 g der Säure in einem Gemisch aus 70 ml Wasser und 30 ml Äthanol werden mit 1 η-Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalein genau neutralisiert.

Die Lösung wird dann durch Kohle geleitet, und die entfärbte Lösung wird von den Lösungsmitteln befreit. Dann werden 150 ml Äthanol zugegeben, danach wird eingeengt, um restliches Wasser zu entfernen. Das kristallisierte Natriumsalz wird in 200 ml Hexan aufgenommen, 2 Stunden lang gerührt und abgesaugt, und der Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält das Salz in einer Ausbeute von 8 g.
Protomctrie: 100%.

c) Caiciumsalz

i0 g der in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser (30:70) enthaltenen Säure werden mit I n-Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalcin neutralisiert. In die so erhaltene Lösung werden 23 ml einer Calciumchloridlösung (49.5 g pro Liter) eingetropft. Das Caiciumsalz fallt aus und wird in Wasser aufgenommen (man wäscht mehrmals). Dann wird im Vakuum getrocknet. Man erhält das SaI/ in einer Ausbeute von 10 g.

Beispiel 7

4-(m-C hlor-p-cyclohexyl-phcnol)-4-oxo-buttersäure-n-butylcster

13,7g (0,07 Mol) 4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-butlersäure werden zu 70 ml n-Butanol gegeben, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Man läßt 22 Stunden lang unter gelegentlichem Rühren stehen. Das Gemisch wird nach 8 Stunden homogen. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Ester wird destilliert, Kp. = 210bis215 C0,8Torr. Dann wird bei höherem Vakuum rektifiziert, Kp. = 185 bis 187 C 0,15 Torr. Die Ausbeute beträgt 12,5% (77% der Theorie).

Beispiel 8
4-(m-Nitro-p-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-buUcrsüure

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Eine Lösung von 26 g (0,1 Mol) p-Cyclohcxylbcnzoylpropionsäure in 150 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei - 10 C im Verlauf von 20 Minuten mit 24 ml rauchender Salpetersäure versetzt, wobei die Temperatur während der Zugabc bei - 10 C gehalten wird. Dann wird das Gemisch noch 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt und sodann, ohne Rückkehr auf Raumtemperatur, über 200 g Eis gegossen. Man extrahiert das Gemisch 2mal mit jeweils TOO ml Methylenchlorid, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird abgedampft, und das Produkt wird aus 120 ml Toluol und 70 ml Pelroläther umkristallisiert. Man erhält die Säure in einer Ausbeute von 25 g (82%). Schmelzpunkt: 129 C.

Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Untei Vakuum wird 3 Stunden lang auf 50" C erwärmt Dabei erhält man 11 g eines Gemisches aus Lactor und Säure. Die Ausbeute an Säure beträgt 81%.

Beispiel IO

4-(m-ChIor-p-cyclohcxyl-phcnyl)-4-hydroxy-buttersäure

ίο Zu 15 g (0,05 Mol) der entsprechenden Ketosäure in 100 ml wasserfreiem Äthanol werden in kleiner Portionen im Verlauf einer halben Stunde 0,1 Moi (5 g) Natriumhydrid zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur auf 20"C ansteigen, dann wird 2 Stunden lang gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen, dann wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert (auf pH 2) und mit Äther extrahiert. Die Älherphasen werden getrocknet und vom Lösungsmittel befreit Dabei erhält man 13 g der teilweise laktonisierten Hydroxysäurc. Die Ausbeute an Säure beträgt 86%.

Beispiel Il
4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-buttcrsäure (848 CB)

In ein Reaktionsgefäß aus nicht oxidierbarem Stahl werden 100 g der entsprechenden Ketosäure, 75 g Ätzkali. 65 ml Hydrazinhydrat und 535 ml Glycol gegeben. Es wird 1 Stunde lang auf 145 C und 4 Stunden lang auf 200' C erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, mit 270 ml Wasser versetzt, und die wäßrige Phase 3mal mit jeweils 50 ml Benzol extrahiert; dann wird mit Salzsäure angesäuert und die ausgefällte Säure mit Benzol extrahiert. Die Bcn/.olphase wird mit Wasser neutral gewaschen und gc trocknet, und die Säure wird destilliert. Die 1. Destillation ergibt Kp.= 151 bis 152 C 0,15 Torr, Rektifizierung Kp. = 148 C/0,13Torr. Die Säure wird in einer Ausbeute von 68 g (72%) erhalten.

55

Beispiel 9

4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyl )-4-hydroxy-buttersäure

0,05 Mol (13,5 g) der entsprechenden Ketosäure werden in 100 ml absoluten Äthanols gelöst, dann werden in kleinen Portionen 5 g Natriumborhydrid bei 5 C im Verlauf einer halben Stunde zugesetzt. Sodann wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann werden 200 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Danach wird mit ftther extrahiert, das Gemisch wird getrocknet und im Beispiel 12
4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-n-bulyramid

Im Verlauf von 30 Minuten wird eine Lösung von 12 g 4-(m-Chlor)-p-isopropyl-phcnyl)-buttersäurc in 50 ml trockenem Etenzol von 20 C zu 7 g Thionylchlorid zugegeben. Nach 2slündigem Kochen unter Rückfluß werden Benzol und überschüssiges Thionylchlorid abgedampft. Das rohe Säurechlorid wird in 20 ml Äther aufgenommen und bei 10 C zu 100 ml konzentriertem Ammoniak gegossen. Dann wird 30 Minuten lang gerührt. Nach der Neutralisation des Reaktionsgemiscbes wird das ausgefällte Amid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und abgesaugt. Dann wird aus 3 Volumtcilen Benzol umkrisiallisicrt. Dabei erhält man 9 g des Produkts (Ausbeute 75%) vom Schmelzpunkt 116 C.

Beispiel 13

4-( m-Ch lor-isopropyl-phcnyl )-buttcrsä ure-N-(4'-mcthylpiperazid)-hydrochlorid

Eine Lösung von 12 g 4-(m-Chlor-isopropyI-phcnyl)-buttersaurc in 50 ml trockenem Benzoi wird bei 20 C zu 7 g Thionylchlorid zugegeben. Dann wird das Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht.

509518/398

Danach werden Benzol und überschüssiges Reaklions- mittel im Vakuum cnlfcrnt. Anschließend wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 5 g N-Methyl- piperazin in 50 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das sich abscheidende Hydrochlorid wird in einem Gemisch aus alkalischem Wasser und freiem Amin aufgenommen und mit Äther extrahiert, sodann wird der Extrakt mit Wasser neutral gewaschen. Aus der ätherischen Lösung des Amins wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat das Hydrochlorid durch Zusatz von salzsaurem Äther ausgefällt. Das Produkt wird im Vakuum getrocknet, dabei erhält man die Verbindung vom Schmelzpunkt 144 bis 147 C in einer Ausbeute von 13,5 g (7^l)%).

Beispiel 14

4-(rn-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-buttersäuremorpholid

12 g (0,05 Mol) 4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-buttersäure werden in üblicher Weise in 50 ml trockenem Benzol mit 7 g Thionylchlorid behandelt. Zu dem so erhaltenen Säurechlorid werden 8,7 g Mor- pholin in 50 ml trockenem Benzol im Verlauf von einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, mit 20OmI Wasser behandelt, wonach der pH-Wert auf 6 bis 7 eingestellt wird. Die Benzol phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Dann wird das Morpholid destilliert: Kp. = 196 bis 197 C 0.1 Torr. Man erhält die Verbindung in einer Ausbeute von 11,5 g (74%).

Beispiel 15

4-(m-Chlor-p-isopropyl-phcnyl)-buttersäure-N-(3'-morpholinyl-n-propylamid)

12 g (0,05MoI) 4-(m-Chlor-p-isopropyl-phenyl)-buttersäure werden nach dem üblichen Verfahren mit 7 g Thionylchlorid in 50 ml trockenem Benzol behandelt. Zu dem so erhaltenen Säurechlorid werden 0,05 Mol (7,2 g) 3-Morphohnyl-propylamin im Verlauf von ¹Z₂ Stunde zugegeben. Dann wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht Das so erhaltene Hydrochlorid wird isoliert und in ,alkalischem Milieu in die Base übergeführt. Der Niederschlag wird in Äther gelöst, und die ätherische Lösung wird neutral gewaschen. Aus der Ätherlösung wird das Hydrochlorid durch Zusatz von wasserfreiem salzsaurcm Äther ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Dabei erhält man das Produkt in einer Menge von 16 e (Ausbeute 79.5%; Schmelzpunkt· 112⁰C).

Beispiel 16

4-(m-C'hlor-p-tert.-butyl-phenyl !-buttersäure trocknet, der Äther wird abgedampft, und die Säure wird destilliert; Kp. = 140"C/0,7Torr.

Das gewünschte Produkt wird in einer Menge von 89 g (Ausbeute 81,5%) erhalten.

b) Natrium- und Calciumsalz

Zu 15 g der Säure, in 200 ml 50%igem Äthanol suspendiert, wird 1 η-Natronlauge in Gegenwart von Phenolphthalcin bis zum genauen Neutralisationspunkt zugegeben.

A) 100 ml der erhaltenen Lösung werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird 2mal mit jeweils 50 ml Äthanol aufgenommen, und das Äthanol wird nach dem Trocknen abgedampft. Der feste Rückstand wird in 100 ml Hexan suspendiert, gerührt, abgesaugt und getrocknet.

B) Die restlichen 100 ml der obigen Lösung werden mit überschüssiger Calciumchloridlösung behandelt und der sich bildende Niederschlag über Nacht in Gegenwart dieser Lösung gerührt. Das so erhaltene Calciumsalz wird abgesaugt, 5mal mit jeweils 100 ml destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet.

Beispiel 17

4-(m-Chlor-p-terl.-butyl-phenyi)-butlersäure-n-butylcster

7,5 g 4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phcnyl)-buttersäure werden in 75 ml n-BulanoI, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, suspendiert. Man läßt das Gemisch bei 20C 16 Stunden lang stehen. Aus dem homogenen Gemisch wird dann der Ester destilliert, Kp. = 165°C/ 0,07 Torr. Der Ester wird in einer Ausbeute von 7 g (77%) erhalten.
Beispiel 18

4-(m-Chlor-p-lert.-butyl-phenyl)-buttersäurc-N-methylpiperazid-hydrochlorid

a) Säurechlorid

In einen 250-ml-Dreihalskolbcn, der mit Rührer. Zulauftrichter und Kühler versehen war. wurden 37,5 g reines Thionylchlorid eingeführt, dann wurde der Kolben auf dem Wasserbad auf 35 bis 40 C erwärmt. Danach wurden im Verlauf von etwa 30 Minuten bei der genannten Temperatur 0,25 Mol (63,5 g) der nach der Arbeitsweise von Beispiel 16 erhaltenen Säure, in 50 ml Benzol gelöst, zugegeben. Man läßt die Temperatur auf 50 bis 60 C ansteigen. Dann wird noch 2 Stunden lang bei 60 bis 70 C gerührt, wonach

der Kolben auf Destillation eingestellt wird. Zunächst wird bei Normaldruck bis zu einer Kopftemperatur von 80' C destilliert, dann erfolgt weitere Destillation des Säurechlorids im Vakuum; Kp. = 134 bis 135 C 0,05 Torr. Man erhält das Produkt in einer Menge von 52 g (Ausbeute 76%).

In ein l-I-Reitktionsgefäli aus nichtoxidierbarem Stahl, das mit Rührer. Thermometer und Wasserabscheider versehen ist. werden 115g 4-(m-Chlorp-tert.-butyl-phenylH-oxo-huttersäure. 78 g Kalium- r» hydroxyd-Paslilkn. 500 ml Diäthylenglykol und 46 ml 85%iges Hydrazinhydrat eingeführt.

Das Gemisch >*rird 2 Stunden lang auf 140 C. dann 2Stunden lang auf 195 bis 200C erhitzt. Es wird abgekühlt, mit 25OmI Wasser verdünnt und 2mal mit jeweils 400 ral Toluol extrahiert. Dann wird angesäuert und 3naal mit jeweils 300 ml Äther extrahiert, die Extrakte werden über Natriumsulfat ge- b| Methylpiperazid-hydrochlorid

In einen 50-ml-DreihalskoIben werden 0.05MoI (5 g) N-Methylpiperazin, in 30 ml Benzol gelöst, eingeführt. Im Verlauf von einer Stunde werden bei 25 bis 35"C 0,05MoI (13,6 g) des obigen Säurechlorids unter Rühren zugegeben. Es wird 1 Stunde auf 80° C erwärmt, danach auf 10° C abgekühlt. Das so gebildete Hydrochlorid wird abgesaugt und mit 30 ml kaltem Benzol gewaschen. Das Produkt wird getrocknet und aus 50 ml wasserfreiem Benzol umkristaHisiert; Schmelzpunkt: 158 bis 161 C. Man erhält das Hydrochlorid in einer Menge von 9 g (Ausbeute 49%).

Beispiel 19

4-(m-Chlor-p-tert.-butyl-phenyl)-butteirsäure-morpholid

Eine Lösung von 9 g Morpholin in 15 ml wasserfreiem Benzol wird im Verlauf von einer Stunde bei 0⁰C zu 0,05 Mol (13,6 g) des nach Beispiel 18 hergestellten Säurechloridsi zugegeben. Dann wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Lösung in 100 ml Wasser gegossen wird. Die Benzolphase wird 2mal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Benzols wird das Produkt destilliert, Kp. = 220^cC/2Torr. Man erhält 12 g Morpholid (Ausbeute 73%).

Analyse:
Berechnet
gefunden .

Cl 10,8, N4,19%;■
Cl 10,9 N 4,32%.

Beispiel 20

4-(m-Chlor-p-cyelohexyl-phcnyl)-buttersäure

a) 46 g 4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-4-ketobuttersäure, 180 ml Diäthylenglykol, 17 ml Hydrazinhydrat und 28,4 ml Kaliumhydroxid werden in ein 500-ml-R.eaktionsgefäß aus nichtoxidierbarem Stahl, das mit Dekantierkühler, Rührer und Thermometer versehen ist, eingeführt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 140⁰C und dann 2 Stunden lang auf 180 bis 190⁰C erhitzt. Es wird abgekühlt, mit 90 ml Wasser versetzt, und die wäßrige Phase wird 3mal mit jeweils 200 ml Benzol extrahiert. Dann wird die wäßrige Phase bis auf pH 2 angesäuert und anschließend 3mal mit jeweils 200 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen (bis zu pH 6), getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält die Säure mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 68° C in einer Menge von 36 g (Ausbeute 82%).

b) Natriumsalz

10,5 g 4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-butiersäure werden in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser (30:70) suspendiert und mit 1 η-Natronlauge gegen Phenolphthalein genau neutralisiert. Die Lösung wird durch Kohle geleitet, nitriert und vom Lösungsmittel befreit. Dann werden 100 ml Äthanol zugesetzt, das nach dem Trocknen erneut abgetrieben wird. Sodann wird das Natriumsalz in 200 ml Hexan gerührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält das Salz in einer Menge von 9 g.

Natriumgehalt: gef.: 7,63%; ber.: 7,60%.

c) Calciumsalz

Zu einer Lösung des aus 10,5 g der Säure hergestellten Natriumsalzes werden 20,2 ml einer wäßrigen Calciumchloridlösung (96,3 g pro Liter) zugetropft. Das Calciumsalz wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält das Salz in einer Menge von 9 g.

Calciumgehalt: gef.: 6,59%; ber.: 6,67%.

Beispiel 21

4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-pheny 1 \-
buttersäure-n-butylester

10 g der entsprechenden Säure werden in 60 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Butanol 40 Stunden lang stehengelassen. Dann wird das Butanol abgedampft und der Ester destilliert: Kp. = 171"0/0,2T(MT. Man erhält den Ester in einer Menge von 5 g (Ausbeute 96%).
Chlorgehalt: gef.: 10,47%; ber.:10,55%.

Beispiel 22

4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-butyramid
a) Säurechlorid

In einen 1-1-Dreihalskolben werden 210 g Thionylchlorid gegeben, dann werden im Verlauf von 30 Minuten bei 35 bis 40° C 264 g der entsprechenden Säure, in 200 ml trockenem Benzol gelöst, zugesetzt. Nach 2stündigem Kochen am Rückfluß werden überschüssiges Benzol und Thionylchlorid abgedampft. Dann wird das Säurechlorid im Vakuum destilliert. Man erhält die Verbindung in einer Menge von 131g (Ausbeute 48%), Kp. = 180 bis 182^cC/0,4Torr. In den meisten Fällen kann das Säurechlorid ohne Rektifizierung, in roher Form, weiterverwendet werden.

b) Amid

In einen 100-ml-Dreihalskolben werden 50 ml konzentriertes Ammoniak gegeben, dann werden im Verlauf von 20 Minuten 14 g des obigen Säurechlorids bei Raumtemperatur zugesetzt. Danach wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 80° C erwärmt, dann wird auf 0⁰C abgekühlt. Das ausgefällte Amid wird abgesaugt, getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Produkt vom Schmelzpunkt 136° C in einer Menge von 10 g (Ausbeute 77%).

Beispiel 23

4-(ni-Chlor-p-cyclohexyI-phenyl)-4-buttersäure-N-methylpiperazid-hydrochlorid

In einen 250-ml-Dreihalskolben wird im Verlauf von etwa 1V₂ Stunden eine Lösung 0,05 Mol (15 g) des entsprechenden Säurechlorids in 50 ml trockenem Benzol zu 5 g N-Methylpiperazin, in 50 ml trockenem Benzol gelöst, zugegeben. Am Schluß der Um^cetzung ist die Temperatur auf 40° C angestiegen. Man kühlt. filtriert das Hydrochlorid ab und trocknet. Dann wird das Hydrochlorid aus 30 ml Benzol umkristallisiert, dabei erhält man das Produkt vom Schmelzpunkt 160 bis 165°C in einer Menge von 14g (Ausbeute 70%).
B e i s ρ i e 1 24

4-(m-ChIor-p-cyclohexyl-phenyi)-buUersäuremorpholid

In einen 100-ml-Dreihalskolbe.n werden 7 gThionyl chlorid gegeben, dann wird im Verlauf von 20 M inutei eine Lösung von 13 g (0,040 Mol) 4-(m-Chlor-p-cyclo hexyi-phenyl)-buttersäure m 15 ml trockenem Benzo zugesetzt, wobei durch Kühlung vermieden wird, dal die Temperatur 40⁰C übersteigt. Es wird 30 M inutei lang auf dem Wasserbad auf 40" C erwärmt. Danacl werden Benzol und überschüssiges Thionylchloru abgedampft, anschließend wird im Vakuum destil liert. Im Verlauf von 20 Minuten werden nun etwj 8,7 g (0,1 Mol) Morpholin, in 10 ml Benzol gelöst, zu gesetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatu auf 50C an. Man erwärmt noch 30 Minuten lan; auf 50'C, wonach das Reaktionsgemisch in 400 m Wasser gegossen wird. Man dekantiert ab und ex

838 € Y

trahiert die Benzolphasc 3mal mit jeweils 150 ml Wasser bis zu einem pH-Wert von 7. Dann wird die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet, das Gemisch wird mit Kohle entfärbt, und das Benzol wird abgedampft. Dabei erhält man 17 g Rohprodukt, das zunächst destilliert, dann rektifiziert wird. Das Produkt vom Kp. = 240° C/0,4 Torr wird in einer Ausbeute von 9,5 g (59%) erhalten.

Beispiel 25

4-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure-N-(3'-morpholinyl-n-propylamid)-hydrochlorid

Zu 13,75 g (0,046 Mol) des im Beispiel 23 beschriebenen Säurechlorids werden im Verlauf einer halben Stunde bei 15 bis 20° C 14,5 g l-Amino-3-morpholinopropan, in 50 ml Benzol gelöst, zugegeben. Nach der Zugabe wird noch V/₂ Stunden lang bei 5^C'C gerührt, dann wird das Hydrochlorid abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die benzolische Phase wird danach mit Wasser neutral gewaschen, dann getrocknet, dann wird mit wasserfreiem salzsaurem Äther neutralisiert. Das Hydrochlorid des Amins wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält das Produkt vom Schmelzpunkt 114 bis 117°C (Versetzung) in einer Menge von 16 g (Ausbeute 82%).

Analyse:

Berechnet ...
gefunden ....

(protometrisch).

Cl 16,0, N 3,16%;
Cl 16,0, N 3,20%.

Die neuen Verbindungen wurden pharmakologisch untersucht, wobei folgende Testmethoden angewandt wurden:

!. Akute Toxizität (Spalte A von Tabelle 1)

Die akute Toxizität wurde bei Mäusen nach intraperitonealer und oraler Verabreichung bestimmt.

Aus einer homogenen Population wurden jeweils Gruppen von 10 Tieren gebildet.

1. Toxizität bei intraperitonealer Verabreichung

Die Verbindungen wurden in einem geeigneten Lösungsmittel bei steigenden Dosen verabreicht, wobei jede Dosis mit jeweils 10 Mäusen geprüft wurde. Die Mortalität wurde während 48 Stunden beobachtet.

2. Toxizität bei oraler Verabreichung

Die Produkte wurden in einem geeigneten Lösungsmittel mit Hilfe einer Magensonde verabreicht. Die Mortalität wurde während 72 Stunden beobachtet

Für die interessantesten Verbindungen erfolgte die Berechnung der LD₅₀ nach der Methode von Miller und Tainter (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Bd. 57, S. 261 [1944]).

te H. Analgetische Wirkung (Spalte B)

Die analgetische Wirkung wurde nach dem Verfahren von Koster und Anderson (Federation Proceedings, Bd. 18, S. 412 [1959]) an Hand von Schmerzen in den Eingeweiden untersucht.

An Gruppen von jeweils fünf nüchternen Mäusen wurde durch Injektion von verdünnter Essigsäure eine peritoneate Reizung hervorgerufen. Das Tier reagiert auf den Schmerz mit einer Streckung des Hinterleibs und Ausstrecken der Hinterpfoten. Die analgetische Wirkung der zu untersuchenden Verbindung, die oral 30 Minuten vor der Essigsäure verabreicht wird, zeigt sich an einer Verringerung der Anzahl der Hinterleibsstreckungen, die in 2 Perioden von 5 Minuten gezählt werden.

Jedes Produkt wird in einem gewissen Dosisbereich verabreicht, und die Berechnung der ED₅₀ erfolgt nach der Methode der »Probits« für die wirksamsten Verbindungen (Dosis, die die Anzahl der Streckungen, gegenüber den Vergleichstieren, um die Hälfte vermindert).

■5 III. Entzündungshemmende Wirkung

Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde nach den verschiedenen Methoden IA, IB, 2A und 2 B bestimmt. 20

1. Wirkung auf die Wucherung von Knotengewebe

A. Experimentelles Granulom bei der Ratte, orale Verabreichung (Spalte C)

Es wurde mit dem Test von Hersberger und Calhoun (Endocrinology, Bd. 60, S. 153 [1957]) unter Verwendung von Baumwollpellets gearbeitet; die Versuchstiere waren männliche Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 200 g.

Jedes Tier erhielt subkutan 4 Baumwollpellets (zwei am Rücken, zwei an der Bauchseite). Die Ratten wurden dann wahllos in Gruppen von jeweils 10 unterteilt. Die orale Behandlung wurde am Tag der Implantation begonnen und 5 Tage lang fortgeführt. Am Tag nach der letzten Behandlung wurden die Ratten getötet. Die Granulome wurden entfernt, 48 Stunden lang getrocknet und dann gewogen.

Dann wurde das Gewicht der Granulome von behandelten Tieren mit dem Gewicht der Granulome der Vergleichstiere verglichen unter Berechnung des Koeffizienten ί gemäß Student (Statistical Tables for biological, agricultural and medical Research, Herausgeber: S. R. Fischer, Oliver and Boyd; 1957). Die Ergebnisse sind angegeben in Prozent der Veränderung des Granulomgewichts bei den behandelten Ratten, bezogen auf das Granulomgewicht bei den Vergleichstieren.

B. Granulom bei Ratten bei lokaler Behandlung (Spalte E)

Zur Untersuchung einer eventuellen örtlichen entzündungshemmenden Wirkung wurde das obige Verfahren wiederholt, wobei jedoch hier die Baumwollpellets mit der zu untersuchenden Verbindung imprägniert wurden. Zur Imprägnierung wurde die jeweilige Verbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst, dann wurde das Pellet mit 0,04 ml der Lösung, die 1 mg Produkt enthielt, getränkt, danach ließ man das Lösungsmittel verdampfen. Jede Ratte ent hielt zwei imprägnierte Pellets und 2 Pellets, die lediglich mit Lösungsmittel imprägniert waren.

Nach 6 Tagen wurden die Tiere getötet. Die mit der zu untersuchenden Verbindung imprägnierten Granulome und die Vergleichsgranulome wurden getrocknet und gewogen. Dann wurden die Ergebnisse statistisch untersucht unter Berechnung des Student-Koeffizienten I.

Alle Produkte wurden bei einer Dosis von 1 mg pro Pellet untersucht, und die Ergebnisse sind in gleicher Weise wiedergegeben wie beim Versuch A, d.h. in Prozent der Veränderung des Granulomgewichts.

2. V'i'kung auf die Ödembildung

A. Ödem an der Hinterpfote von Ratten, durch Carraghenin hervorgerufen (Spalte D)

Es wurde nach dem Verfahren von Winter _M -and Mitarbeitern, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. Ill, S. 544 (1962), gearbeitet. Dabei wurden in das Pfotenpolster des rechten Hinterbeins der Ratte 0,05 ml einer I%igen Carraghenin-Suspension injiziert. Das VoIumen der Pfote wurde später mit Hilfe eines Plethysmographen bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden oral während fünf aufeinanderfolgender Tage verabreicht. Das ödem wurde am 5. Tag hervorgerufen, 1 Stunde nach der letzten Verabreichung. Das Volumen der Pfote wird vor der Carraghenin-Injektion, dann drei und schließlich 24 Stunden nach der Verabreichung gemessen.

Bei Vergleichstieren und behandelten Tieren wurde der Pfotenvolumunterschied vor und nach der Carraghenin-Verabreichung bestimmt. Dann wurde die prozentuale Abweichung des Volumens bei behan-

Tabelle 1

delten Tieren, bezogen auf das Volumen bei den Vergleichstieren, berechnet. Der Prozentwert ist negativ, falls das Volumen kleiner wird, bei Vergrößerung ist er positiv.

B. Abszeß mit Carraghenin nach 24 Stunden (Spalte F)

Bei männlichen Ratten wurde das lokale, durch subkutane Injektion von 0,5 ml einer 2%igen Carraghenin-Suspension hervorgerufene entzündliche ödem gemessen. Der so gebildete Abszeß enthält nach 24 Stunden erhebliche Mengen an Exsudat. Er ist jedoch genügend abgegrenzt, um entfernt und gewogen zu werden.

Die Verbindungen wurden oral in 2 Portionen verabreicht, und zwar sofort nach der Carraghenin-Injektion und sodann 6 Stunden später. Die Ratten (männliche Tiere von 140 ± 10 g) wurden 24 Stunden nach der Injektion getötet, dann wurden die Abszesse gewogen.

Die Ergebnisse sind in Prozent der Abweichung des Gewichts der Abszesse bei behandelten Ratten, verglichen mit dem Gewicht der Abszesse der Vergleichstiere, angegeben. Auch der Student-Koeffizient wurde berechnet.

Die Ergebnisse der verschiedenen pharmakologisehen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie von Phenylbutazon als Vergleichssubstanz sind in Tabelle I bzw. II zusammengefaßt.

Verbindung des Beispiels

ToxJ7iläl bei der Maus

LD₅₀(ItIg kg)

'P-

Analgelische Wirkung

ED₅₀ (mg kg)

Granulom. lokal beh., prozentuale Abweichung 1 mg/Pellet

oral

la	>500	>1000	>100	+ 6,9
1 b (Na)	250 b.	>1000	25 bis 50	-1
	500
lc (Ca)	250	1000	50 bis 100	+ 6,2
2	>500	>1000	100	-4,8
3a	>500	>500	75	-4,5
3b	etwa 250	>1000	25 bis 50	+ 16,6
4	>500	>1000	50	-2,6
6a	>500	>IOOO	zwischen 6,5 und 12,5	-5,5
6b	125 -	>1000	12,5	-14,2
	250
6c	>250	>75O	etwa 6,25	—
7	>500	>1000	100	—
9	>500	>1000	>50	+ 16,4
IO	250	etwa 750	25	-3,5
16a	etwa 250	>1000	200	+ 19,7
18	250 -	>1000	>100	+ 5,6
	500
19	5(K)	>1000	>100	+ 3,2
20 a	250 -	750	12.5	+ 2
	500
20 b		750	>25	+ 3
20 c		500	25
21	>500	>1000	>50	+ 8,9
22	>500	>IOOO	100	-10.2
23	250 -	>IOOO	KX)
	500

Fortsetzung	C	A Toxi/ität bei	der Müus	I	D	ο abweichen	Granulom	oral	B Analytische Wirkung	24 Stunden	F	E ■ -j Granulom. lokal beh.. prozentuale Abweichung 1 mg Pellet
Verbindung des Beispiels		LD₅₁, (mg kg; i. p.		Entzündungshemmende Wirkung		>1000	ED₅₁, (mg kgl	+ 1,3
	>500		oral '		>1000	25	-22,7*)
24	> 125		verabreichte	-8*	>IOOO	50	-7.0
25	>500		Dosis (mg Ic α Tae)	-9.8*)	>1000	50	-3.5
5	>500		(5 Tage)	-92	>1000	25	-20,3*)	+ 16
8	>500		125	-11,7*)	>1000	>50	-20.2*)
11	>500		125	-16*)	>1000	>50	-27,2*)
12	etwa 125		125	-11,4*)	>1000	>50	-44,7*)	—
13	>500		125	-15,9*)	etwa 1000	> 100	-39,9*)
14	250 -		250	-24*)		> 100	-36.6*)	—
15	500		125	-4	>1000		-21*)
	>500	125	-36.2*)		>!00	-8.5
17		50	-8.9			-25.7*)
Verbindung		50	-8.6*)	ödem. Pfote		-30.9*)	Abszeß mit Carraghenin
des Beispiels	50	-12.7*)	Abweichung	mit Carraghenin	-16,8*)
	25	-9.6*)	i Stunden	(%)	-8,8	DOM!
	125	-13.8*)	-48.6*)	-22.9*)	(mg1
	25	-21*)	-40.4*)	- 5,3	250
ia	250	-14*)	-30.7*)	-12,9	250
Ib ι Na)	250	-33.5*)	-46.2*)	-15	250
1 b iCa)	250	-18.5*)	-0.9	-25.2*)	250
2	25	-18.7*)	-29,3*)	+ 45	250
3a	50	-13.6*)	-52.8*)	-18.4	50
3b	50	+ 5	-49.7*)	-8,2	250
4	25	-7.6	-47.2*)	-4.8	50
6a	50	+ 4	-45.8*)	+ 0.7	50
6b	10	+ 9	-35.8*)	-11.3	250
6 c	10	- 10.7*)	-35*)	-Ϊ7.1	50
7	10	+ 3.8	-26.4*)	-20.1	250
9	125	-0.8	-48.9*)	-8,1	50
10	50	-4.7	-32,8*)	-10,0	250
16a	125	+ 12	-57.4*)	-23.9*)	250
18	125	+ 5.8	-43.2*)	en Tieren erhallenen Werte von den bei den V'eiuleichstiercn	250
19	125	-5.8	-58,5*)		50
20 a	125		-22.7*)		50
20 b	125		-47,5*)		50
20 c	125	-39.2*)		50
21		-23		50
22		-19.8		50
23		-7.8		50
24		-19.5*)		50
25		-20.8*)		250
5		-42.5*)		100
8		-26.4		250
11		-11.9		250
12		-26.1*)		250
13		-33.8*)		250
14		-39.3*)		250
15				250
17			hcohac


		ϊ oral · Abweichung
		<g) (%l
		-24.6*)
		-17,7*)
		-24,5*)
		-29,6*)
		-41.4*)
		-21.4*)
		-2i.7*)
		-33,7*)
		-33.9*)
		-48.7*)
	-31.5*)
	-16.7*)
	-24*)
	-38*)
	-9.8
•l Gibt an. daß die bei den behandelt	-2.9
en von mindestens 5"	-16.5
-35.2*)
-22.3*)
-27.9*)
-20,8*)
-7*)
-15.6*)
-26*)
+ 1.4
-13.5
-28*)
+ 0,2
-19,1*)
-10.5
-9.8
-0 3
hteten Werten um eincii Schwellen-

Unter gleichen Bedingungen wie zuvor wurde die akute Toxizität LD₅₀, die oral zu 50% wirksame Dosis ED₅₀ als Analgetikum sowie die orale entzündungshemmende Wirksamkeit (Granulom bei der Raue: Spake C; ödem an der Rattenhinterpfote: Spalte D) von Phenylbutazon als Vergleichssubstanz bestimmt, und zwar im letzteren Fall bei unterschiedlichen Dosen, die diejenigen vorstehender Tabelle I entsprachen. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle Il aufgeführt.

Durch Vergleich mit den entsprechenden Werten für die erfindungsgemäßen Verbindungen in Tabelle I ergibt sich, daß diese bei oraler Verabreichung ais

IO Analgetika einen in der Regel ganz beträchtlich günstigeren therapeutischen Index als das Phenylbutazon besitzen.

Darüber hinaus weiseu sie gegenüber Phenylbutazon insbesondere beim Carraghenin-Ödemtest an der Rattenhinterpfote (Spalte D) mit wenigen Ausnahmen eine dem Phenylbutazon — oft beträchtlich — überlegene Wirksamkeit auf, die in der Regel länger anhält

Ferner weisen die neuen Verbindungen vorteilhafte Nebenwirkungen auf, wie aus Tabelle II hervorgeht, z. B. auf das Zentralnervensystem.

Tabelle II

Toxizität und therapeutische Wirksamkeit von Phenylbutazon

A	B	C	D	Odem; Pfote 3 Stunden	mit Carraghenin 24 Stunden
Akute Toxizität <bei der Maus; LD₅₀	Analgelische Wirkung ED₅₀	Entzündung?	hemmende Wirksamkeit Abweichung (%)	-10,9	+ 22,6
(mg/kg) i. p. oral	(mg/kg)	orale Dosis (mg/kg/Tag) (5 Tage)	Granulom	-19,2	+ 18,5
170 680	240	10	-8,6	-32,0	+ 38
		25	-19,3	-28,3	+ 70,1
		50	-14	-36
		100	-21,6	-32,0	+ 55,6
		125	-9
		250	-29,3

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Medikamente, die eine oder mehrere der obengenannten Verbindungen enthalten, insbesondere in zur oralen, endorektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneter Form. Dabei kann es sich insbesondere um Gelkapseln oder Tabletten handeln, die eine Wirkstoffmenge von 10 bis 500 ml pro Einheit enthalten. Die tägliche Dosis liegt in der Größenordnung von 20 mg bis 3 g. Tabletten können beispielsweise nach folgender Formulierung hergestellt werden:

4-(m-Chlor-p-cyclohexylphenyl)-

4-oxobuttersäure 250 mg

Lactose 50 mg

Stärke 30 mg

Magnesiumstearat 6 mg

Talk 6 mg

Die Tabletten können auf übliche Weise durch doppelte Kompression oder Granulierung mit Hilfe

einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösung (z. B. in Äthylalkohol) eines Gummis hergestellt werden. Als Beispiele für geeignete Streckmittel seien genannt: Stärke, Talk, Gummi-arabicum, Magnesiumstearat, Caiboxymethylcelluloseu. dgl.

Die Tabletten können mit einem enterischen überzug versehen werden durch Umhüllung mit einer gegenüber dem Magensaft resistenten Verbindung, wie beispielsweise Celluloseacetophthalat, um eine Wirkung der im Magen enthaltenen Salzsäure auf den Wirkstoff oder eventuellen Magenstörungen zu vermeiden. Die Tabletten können ferner mit einem zuckerhaltigen oder zuckerfreien durchsichtigen oder gegebenenfalls gefärbten überzug versehen werden.

Claims

Patentansprüche:

1. 4-PhenyIbuttersäurederivate der allgemeinen Formel

/Vc-CHj-CHj-CO-Rj (D

IO nenfalls die chlorierte Ketosäuro nach WoIf-Kishner oder Clemmensen zur entsprechenden Buttersäure oder mit einem Hydrid zur entsprechenden Hydroxysäure reduziert, und/ oder gegebenenfalls die Ketosäure der Formel II

nitriert

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.