DE2436484A1 - 4-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-gammabutyrolacton, verfahren zu seiner herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents
4-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-gammabutyrolacton, verfahren zu seiner herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungInfo
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Description
DR. JUR. [S FL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEi3PiNER
DR. JUR. DiiH..-Oi£i-A. H.-J. WOLFF "DR. Jt1R. HAi-53 CHÜ. BEIL
DR. JUR. DiiH..-Oi£i-A. H.-J. WOLFF "DR. Jt1R. HAi-53 CHÜ. BEIL
623 FRAMKFUST AM MAIN-HOCHST
243648A
Unsere Nr. 19 395
22,JuIi
F/La
C. M. Industries Paris / Prankreich
4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-Y-butyrolacton, Verfahren
zu seiner Herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzung
zu
Zusatz/Hauptpatent
(Patentanmeldung
P 20 21
Gegenstand des Hauptpatents
bindungen der allgemeinen Formel sind Ver-
R3 R1,
C-CH0-CH0-CO-R,
509808/1139
in der FL ein Chloratom, R2 einen Isopropyl-, tert.-Butyl-
oder Cyclohexylrest, R7. und R^ Wasserstoffatome oder
einerseits ein Wasserstoffatom, andererseits eine Hydroxylgruppe, oder zusammen ein Sauerstoffatom, und R^. eine
Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me, worin Me ein Alkali oder
Erdalkaliatom ist, oder einen niedrigen Alkoxyrest und, falls R^. und Rj. Wasserst of fatome sind, einen gegebenenfalls
ein- oder zweifach niedrig-alkylsubstituierten oder einen morpholino-niedrig-alkylsubstituierten Aminorest, einen
Morpholino- oder M-Methylpiperazinorest, gegebenenfalls in
Porm des Hydrochlorids,oder in der R. eine Nitrogruppe, R?
einen tert.-Butyl- oder Cyclohexylrest, R, und R^ zusammen
ein Sauerstoffatom und R^ eine Hydroxylgruppe, einen Rest-O-Me,
worin Me ein Alkali-oder Erdalkaliatom ist, oder einen niedrigen Alkoxyrest bedeuten.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist das llcyclohexyl-phenyl)-Y-butyrolacton
der Formel
H 0-
CH,
Cl
CH,
(I)
ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie eine diese Verbindung als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische
Zubereitung.
Die neue Verbindung zeigt analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften, aufgrund derer sie in der Human-
und Veterinärmedizin als Wirkstoff verwendet werden kann.
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Die neue Verbindung kann wie folgt hergestellt werden: man reduziert die Ketogruppe der ^-O-Chlor-ll-cyclohexylphenyl)~^-oxo-buttersäure
(A) zur Alkoholgruppe, beispielsweise mit einem komplexen Hydrid, wie z.B. Natriumborhydrid.
Die erhaltene Hydroxysäure (B) wird sodann in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. in Toluol, in Gegenwart eines
Wasserentziehungsmittels, wie z.B. p-Toluolsulfosäure,
dehydratisiert, wobei man die Verbindung I erhält.
Die Ausgangsverbindung (A) wird nach dem in der PR-PS
2 0A3 467 beschriebenen Verfahren erhalten.
Das Herstellungsverfahren der Verbindung I verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
CO-CH-CHo-COH
2 2 Il
(B)
(D
509808/1139
Nachfolgendes Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung näher.
Beispiel:
4-(3~-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-V-butyrolacton
4-(3~-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-V-butyrolacton
a) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxy-buttersäure (Verbindung B)
In einen 10 1-Kolben werden 600 g 4-(3-Chlor~4-cyclohexylphenyl)-4-oxo-buttersäure
(Verbindung A), 5 1 Tetrahydrofuran und 60 ml Natronlauge (d = 1,38) gegeben.
Zur Auflösung wird gerührt, und sodann fügt man unter Kühlen 150 g Natriumborhydrid in Teilmengen derart zu,
daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 7°C nicht überschreitet. Nach Beendigung der Zugabe rührt man 15 Stunden
weiter. Danach gibt man 5 1 einer 5 #igen Natronlauge unter Rühren zu und extrahiert sodann zvreimal mit 10 1 Äther. Man
trennt die organische Phase ab und wäscht zweimal mit 20 1 Wasser. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgezogen, wobei
man 480 g eines orangefarbenen Öles erhält.
b) 4- (3-ChIOr-1I-Cyclohexyl-phenyl)-Y-butyrolacton
In einem mit einem Wasserabscheider versehenen Reaktionsgefäß wird ein Geraisch von 48Og des zuvor erhaltenen Öles,
4,8 1 Toluol und 4,8 g p-Toluolsulfosäure 2 Stunden unter
Rückfluß erwärmt; etwa 30 ml Wasser scheiden sich allmählich ab. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, und der
Rückstand wird in 2 1 Wasser aufgenommen und zweimal mit 2 1 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden.zweimal mit
1 1 gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 2 1
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Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat .getrocknet^
und das Lösungsmittel wird abgedampft. Man erhält 470 g
eines organgefarbenen Öles, das man in 470 ml Cyclohexan löst. Man gibt 1,5 1 Hexan hinzu und läßt im Kühlschrank
auskristallisieren. Die Kristalle (470 g) werden getrocknet und umkristallisiert. Hierzu löst man den Peststoff
in 9*10 ml kochendem Cyclohexan auf, versetzt mit 10 g Entfärbungskohle und filtriert in der Wärme. Man '
erhält eine klare Lösung; nach Abkühlung auf 20 C gibt man 2 1 Hexan zu. Hierbei fällt ein farbloser Peststoff
aus, der abzentrifugiert und dan<ch unter Vakuum getrocknet wird.
Gewicht: 352 g, Ausbeute: 65 % (berechnet für die beiden
Gewicht: 352 g, Ausbeute: 65 % (berechnet für die beiden
Stufen zusammen), Schmelzpunkt (Kofler-Blocfö: 640C
Die neue Verbindung wurde pharmakologisch getestet, wobei folgende Verfahren angewandt und folgende Ergebnisse erhalten
wurden:
I. Akute Toxizität
Die akute Toxizität des Produktes wurde b^e der Maus nach
intraperitonealer oder oraler Verabreichung ermittelt. Die Tiere wurden wahllos in Gruppen von 10 unterteilt, wobei
man von einer homogenen Population ausging.
1.) Toxizität bei intraperitonealer Verabreichung:
Die Verbindungen wurden in einem geeigneten Lösungsmittel bei steigenden Dosen verabreicht, wobei jede Dosis mit
jeweils 10 Mäusen geprüft wurde. Die Mortalität wurde während 48 Stunden beobachtet.
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2.) Toxizität bei oraler Verabreichung:
Die Produkte wurden oral in einem geeigneten Lösungsmittel
mit Hilfe einer Magensonde verabreicht. Die Mortalität wurde während 72 Stunden beobachtet. Die Berechnung der
durchschnittlichen let'alen Dosis LDcq erfolgte nach der
Methode von Miller und Tainter fProceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 57» Seite 261
(192I1J)]. Die neue Verbindung erwies sich wenig toxisch
bei der Maus. Die LD™ betrug etwa 1200 mg/kg bei oraler
Verabreichung; sie betrug mehr als 1000 mg/kg bei intraperitonealer
Verabreichung.
II. Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung wurde nach dem Verfahren von Koster und Anderson {!Federation proceedings, Bd. 18,
Seite *J12 (1959)3 anhand von Schmerzen in den Eingeweiden
ermittelt. An Gruppen von jeweils 5 nüchternen Mäusen wurde durch Injektion von verdünnter Essigsäure eine
peritoneale Reizung hervorgerufen. Das Tier reagiert auf den Schmerz durch Streckungen des Unterleibs und Ausstrecken
der Hinterpfoten. Die analgetische Wirkung der zu untersuchenden Verbindung, welche oral 30 Minuten vor der
Essigsäure verabreicht wurde, äusserte sich in einer Verringerung der Anzahl der Unterleibsntreckungen, die in
2 Perioden von je 5 Minuten gezählt wurden. Das Produkt wurde in einer abgestuften Dosierung verabreicht, und die
Berechnung der ED150 erfolgte nach der Methode der "Probits"
(diejenige Dosis, die die Anzahl der Streckungen gegenüber Vergleichstieren um die Hälfte herebsetst).
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Die erfindungsgemäße Verbindung wies eine analgetische Wirksamkeit ED^0 von 6,25 mg/kg auf.
III. Entzündungshemmende Wirksamkeit
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindung wurde nach verschiedenen Methoden, die als 1, 2a und 2b bezeichnet werden, bestimmt.
1.) Wirkung auf die Wucherung von Knotengewebe.
Experimentelles Granulom bei der Ratte nach oraler Verabreichung (Spalte A)
Es wurde der Test von Hersberger und Calhoun [Endocrinology, Bd. 60, Seite 153 (1957)3 unter Verwendung von Baumwollpellets
und männlichen Ratten mit einem Gewicht von 200 g herangezogen.
Jedes Tier erhielt subkutan 4 Baumwollpellets (2 am Rücken,
2 an der Bauchseite). Die Ratten wurden sodann durch das Los in Gruppen von jeweils 10 unterteilt. Die Behandlung
wurde am Tage der Implantation oral begonnen und 5 Tage lang fortgesetzt. Am auf die letzte Behandlung folgenden Tag
wurden die Ratten getötet; die Granulome wurden entfernt, 218 Stunden getrocknet und danach ausgewogen. Das Gewicht
der Granulome von behandelten Tieren wurde mit dem Gewicht der Granulome der Vergleichstiere verglichen;und es wurde
der Student-Koeffizient t (vgl.Statistical tables for biological, agricultural and medical Research, Herausgeber
S.R. Fischer Oliver und Boyd, 1957) berechnet. Die Ergebnisse sind ausgedrückt in Prozentsätzen der Veränderung des
Granulomgewichtes bei den behandelten Tieren, bezogen auf das Granulomgewicht bei den unbehandelten Vergleichstieren.
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2.) Wirkung auf die Oedembildung
a) Durch Carraghenin hervorgerufenes Oedem an der Hinterpfote von Ratten (Spalte B)
Es wurde nach dem Verfahren von Winter und Mitarbeitern [Proceedings of the Society for Experimental Biology
and Medicine, Bd. Ill, Seite 5^4 (1962)] gearbeitet,
wobei in das Pfotenpolster des rechten Hinterbeins der Ratte 0,05 ml einer 1 jSigen Carragheninsuspension injiziert
wurden. Dar. Pfoten volumen wurde mittels eines Plethysmographen
bestimmt. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde oral während 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, und das
Oedem an der Pfote wurde am 5.Tage, eine Stunde nach der letzten Verabreichung hervorgerufen. Das Pfotenvolumen
wurde vor der Injektion des Carraghenins, 3 Stunden danach und schließlich 2*1 Stunden nach der Verabreichung gemessen.
Der Pfotenvolumenunterschied wurde bei Vergleichstieren und behandelten Tieren vor und nach der Carraghenin-Verabreichung
ermittelt. Sodann wurde die prozentuale Veränderung des Pfotenvolumens der behandelten Tiere, bezogen
auf das Pfotenvolumen der unbehandelten Vergleichstiere, berechnet. Der Prozentwert ist negativ, wenn das Volumen
kleiner ist, im umgekehrten Fall ist er positiv.
b) Abszess mit Carraghenin nach 21I Stunden (Spalte C)
Das lokale entzündliche Oedem, welches durch eine subkutane Injektion von 0,5 ml einer 2 Jiigen Carragheninsuspension
hervorgerufen wurde, wurde bei männlichen Ratten gemessen. Der so gebildete Abszess enthielt nach 2*1 Stunden erhebliche
Mengen an Exsudat. Er ist jedoch genügend abgegrenzt, so daß er entfernt und gleich gewogen werden kann.
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Die Verbindung wurde zweimal oral verabreicht: sofort nach der Carraghenin-Injektion und sodann 6 Stunden
danach. Die Gruppen von Ratten (männliche Tiere mit einem Gewicht von l40 +_ 10 g) wurden 2Ά Stunden nach der
Injektion getötet, und die Abszesse wurden gewogen. Die krgebnisse sind in Prozenten der Abweichung des Gewichtes
der Abszesse bei behandelten Ratten, bezogen auf das Gewicht der Abszesse bei einer Vergleichstiergruppe,
ausgedrückt. Die Berechnung des Koeffizienten nach Student wurde in gleicher Weise durchgeführt.
Die bei den verschiedenen Tests mit der erfindungsgemäßen
Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengestellt
Granulom Oedem an der Pfote Carraghenin-Abszess
3 Stdn. 2H Stdn.
-22,3+ (22,5) -31(50) -58,9+(5O)
Statistisch signifikante Ergebnisse;
() Die Zahl in Klammern gibt die während 5 Tagen täglich verabreichte Dosis in mg/kg an.
Aufgrund der pharmakologisehen Untersuchungen kann die
neue Verbindung insbesondere als analgetischer und/oder entzündungshemmender Wirkstoff in der Human- und Tiermedizin
verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Medikamente, welche die neue Verbindung als Wirkstoff enthalten, insbesondere
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in Zubereitungen, welche zur oralen, endorektalen,
parenteralen oder lokalen Verabreichung geeignet sind. Hierbei kann es sich insbesondere um Gelatinekapseln
oder Tabletten handeln, welche eine Wirkstoffmenge von 10 bis 500 mg pro Einheit enthalten. Die Tagesdosis liegt hierbei in der Größenordnung von 20 mg bis 3 g·
parenteralen oder lokalen Verabreichung geeignet sind. Hierbei kann es sich insbesondere um Gelatinekapseln
oder Tabletten handeln, welche eine Wirkstoffmenge von 10 bis 500 mg pro Einheit enthalten. Die Tagesdosis liegt hierbei in der Größenordnung von 20 mg bis 3 g·
Ein Beispiel für eine Formulierung von Tabletten ist
folgendes:
folgendes:
erfindungsgemäße Verbindung 250 mg
mikrokristalline Cellulose 100 mg
Reisstärke 20 mg
Kaliumpolymethvlacrylat 10 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Talk 5 mg
Die Tabletten können auf übliche Weise durch doppeltes Verpressen oder Granulierung mit Hilfe einer wässrigen
oder nichtr-wässrigen Lösung (z.B. in Äthylalkohol) eines
Gummis hergestellt werden. Beispiele für geeignete Streckmittel sind: Stärke, Talk, Gummiarabikum, Magnesiumstearat,
Carboxymethylcellulose und dergleichen.
Die Tabletten können durch Glutinisierung oder Umhüllung mit einer Substanz, welche gegenüber der Wirkung des
Magensaftes resistent ist, wie z.B. Celluloseacetophthalat, enterisch gemacht werden, um eine Einwirkung der Salzsäure des Magens auf den Wirkstoff oder eventuelle Magenstörungen zu vermeiden.
Magensaftes resistent ist, wie z.B. Celluloseacetophthalat, enterisch gemacht werden, um eine Einwirkung der Salzsäure des Magens auf den Wirkstoff oder eventuelle Magenstörungen zu vermeiden.
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Claims (5)
1. M-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-Y-butyrolacton der
Formel
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketogruppe der
M-(3~Chlor-il-cyclohexyl-phenyl)-*l-oxo-buttersäure zu
einer alkoholischen Gruppe reduziert und die erhaltene Hydroxysäure dehydratisiert.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Natriumborhydrid durchführt.
l\. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Dehydratisierung mit p-Toluolsulfosäure durchführt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie
einen oder mehrere übliche pharmazeutische Trägerstoffe enthält.
·' Für: CM. Industries
Paris / ,^Frankreich ' //
(Dr. ff. J. Wolff)
5^09808/1139 _ ..
Rechtsanwalt
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR6915296A FR2043467A1 (de) | 1969-05-12 | 1969-05-12 | |
FR7328636A FR2244496A1 (en) | 1973-08-06 | 1973-08-06 | 4-(3-Chloro-4-cyclohexylphenyl)-gamma-butyrolactone - with analgesic and antiinflammatory activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2436484A1 true DE2436484A1 (de) | 1975-02-20 |
Family
ID=32963999
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2021445A Expired DE2021445C3 (de) | 1969-05-12 | 1970-05-02 | 4-Phenylbuttersäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
DE2436484A Pending DE2436484A1 (de) | 1969-05-12 | 1974-07-29 | 4-(3-chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-gammabutyrolacton, verfahren zu seiner herstellung sowie dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2021445A Expired DE2021445C3 (de) | 1969-05-12 | 1970-05-02 | 4-Phenylbuttersäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (2) | DE2021445C3 (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0262858A (ja) * | 1988-05-09 | 1990-03-02 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規フェニルアルカノイルアミン誘導体、製法ならびに用途 |
ES2095143T3 (es) * | 1993-04-07 | 1997-02-01 | Ciba Geigy Ag | Sales de metales alcalinoterreos, de metales de transicion y complejos de metales de transicion de acidos cetocarboxilicos como inhibidores de la corrosion. |
-
1970
- 1970-05-02 DE DE2021445A patent/DE2021445C3/de not_active Expired
-
1974
- 1974-07-29 DE DE2436484A patent/DE2436484A1/de active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2021445B2 (de) | 1975-04-30 |
DE2021445C3 (de) | 1975-12-11 |
DE2021445A1 (de) | 1970-12-17 |
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