DE1937961C

DE1937961C - Substituierte 3-Halogenphenoxymethyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-tri azine

Info

Publication number: DE1937961C
Authority: DE
Inventors: Donald Lee Indianapolis Ind. Trepanier (V.StA.)
Original assignee: The Dow Chemical Co., Midland, Mich. (V.StA.)
Publication date: 1972-05-04

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 3-Ha|ogenphenoxymethyl- 1,4,5,6-tetrahydro-as-triazine sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Forme! I

(D

worin A für eine Acetamido- oder Aminogruppe steht, R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Chlor- oder Bromatom versinnbildlicht und X' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom darstellt.

Unter dem Begriff »pharmazeutisch verträgliches Salz« sollen nichttoxische Salze der 3-HaIogenphenoxy methyl -1,4,5,6 - tetrahydro - as - triazine verstanden werden. Derartige Salze sind Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, odei mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, ²S Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder p-ToluclsuIfonsäure. Die neuen Verbindungen sind kristalline Feststoffe, die in organischen Lösungsmitteln, z. B. in Chloroform, Methylenchlorid, Estern, wie Äthylacetat, sowie Alkoholen, in wechselndem Ausmaß und in Wasser nur wenig löslich sind. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der neuen Verbindungen, z. B. 3-[(4-amino-3-chlorphenoxy) - methyl] - 1,4,5,6 - tetrahydro - as - triazindihydrochlorid, sind in Wasser löslich und in organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Benzol oder Alkoholen, wenig löslich.

Beispiele für Verbindungen, die in den Rahmen der Erfindung fallen, sind folgende:

3-[(4-Acetamido-3,5-dichlorphenoxy)-methyl]-

1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin,
3-[(4-Acetamido-3,5-dibromphenoxy)-methyl]-

1.4.5,6-tetrahydro-as-triazin,
3-[(4-Acetamido-3-brom-5-chlorphenoxy)-

methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-1 -methyl-as-triazin, 3-[(4-Amino-3,5-dichlorphenoxy)-niethyl]-

1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-dihydrobromid,
3-[(4-Amino-3-brom-5-chlorphenoxy)-methylj-

1 -methyl-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-

hydrochlorid,
3-[(4-Amino-3-bromphenoxy)-methyl]-

1,4,5.6-tetrahydro-as-triazin-dihydrobromid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen A für eine Acetamidogruppe steht, können durch Umsetzung eines Iminoester-Hydrohalogenids der allgemeinen Formel II mit einem 2-Aminoäthylhydrazin der allgemeinen Formel III hergestellt werden:

45

5°

55

CHj-C-NH-/~~V 0-CH₂-c'
X'

ΗΖ

NH

(II)

In den vorstehenden allgemeinen Formeln II und 11 i besitzen R, X und X' die oben angegebenen Bedeutungen, während Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.

Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Methanol, Äthanol und Isopropanol. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 20 bis 10O⁰C und wi.d vorzugsweise beim Siedepunkt der Reaktionsmischung unter Rückfluß durchgerührt. Die genauen Mengen der ver wendeten Reaktanten sind nicht kritisch. Jedoch werden das Iminoesterhydrohalogenid und das 2-Ami noäthylhydrazin vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 4 bis 48 Stunden beendet, je nach Reaktionstemperatur. Das Produkt kann durch Ansäuern der Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, sowie anschließende Extraktion zur Entfernung von Nebenprodukten, wie substituierten Acetamiden und alkylsubstituierten Acetaten, abgetrennt werden. Eine wäßrige Base, z. B. wäßriges Natriumhydroxyd oder wäßriges Natriumcarbonat, wird anschließend zugesetzt, um die Mischung stark basisch zu machen. Das Produkt kann dann durch Extraktion mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, abgetrennt werden. Das Extraktionsmittel läßt sich durch Verdampfen entfernen. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Äthylacetat,,Äther oder Pentan, gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen A für eine Aminogruppe steht, werden durch Hydrolyse derjenigen Verbindungen hergestellt, in welchen A eine Acetamidogruppe bedeutet. Die Hydrolyse wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeRihrt, das einen Überschuß an einer wäßrigen Base, vorzugsweise an einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, enthält. Inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Methanol, Äthanol und Isopropanol. Die Reaktion erfolgt in 1 bis 3 Stunden bei Temperaturen von ungefähr 50 bis ungefähr 100°C und wird vorzugsweise beim Siedepunkt der Mischung unter Rückfluß durchgeführt. Das Produkt kann nach üblichen Methoden abgetrennt werden,, beispielsweise durch Extraktion durch chlorierte Kohlenwasserstoffe. Das Produkt läßt sich durch Eindampfen des Extraktionsmittels abtrennen und nach üblichen Methoden reinigen, z. B. durch Umkristallisation.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze der 3-HaIogenphenoxymethyl - 1,4,5,6 - tetrahydro - as - triazin-Verbindungen können durch Auflösen der freien Base in Äther und Zugabe eines Überschusses an Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, BromwasserstofT-säüre, Apfelsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure, bis die Ausfällung des entsprechenden Salzes beendet ist, hergestellt werden. Im Falle von Verbindungen, in welchen A für eine Aminogruppe steht, kann das Monosäuresalz durch Zugabe von nur 1 Moläquivalent der Säure hergestellt werden, Das Disäuresalz läßt sich in ähnlicher Weise unter Verwendune von

wenigstens 2 Moläquivalenten der Säure pro Moläquivalent der freien Base herstellen. Das Salz kann duroh Umkristallisation weiter gereinigt oder durch Zusatz von äquimolaren Mengen Natriumhydroxyd und Extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff abgetrennt werden. Das Lösungsmittel kann nach üblichen Methoden entfernt werden, beispielsweise durch Verdampfen oder Destillation, während sich das 3 - Halogenphenoxymethyl -1,4,5,6 - tetrahydro-as-triazin nach bekannten Methoden, beispielsweise durch eine Umkristallisation, reinigen läßt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischen von 2-(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-acetonitril, mit Äthanol und überschüssigem Chlorwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, und zwar während einer Zeitspanne von 2 bis 4 Tagen bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis 25° C.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin

12 g (0,04 Mol) Äthyl-2-(4-acetamido-3-chlorphenoxy)-acetamidathydrochlorid werden in 400 ml Äthanol gelöst, worauf 3 g Π,04 Mol) 2-Aminoäthylhydrazin der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml einer wäßrigen Lösung vermischt, die 20 ml Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Schwefelsäure enthält, und mit drei getrennten Portionen Chloroform gewaschen, wobei die Waschlösungen verworfen werden. Die Mischung wird durch Vermischen mit einer wäßrigen 1On-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, worauf die basische Mischung dreimal mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der 3-[(4-Acetftmido-3 -chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6- tetrahydroiis-triazin-Rückstand wird aus einer Mischung aus Äthanol und Benzol umkristallisiert, wobei man feststellt, daß er bei einer Temperatur von 197 bis 199 'C unter Zersetzung schmilzt. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarotspektroskopie beitätigt.

Beispiel 2

l-Methyl-S-tH-acetamido-S-chlorphenoxyJ-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin

12 g (0,04 Mol) Äthyl-2-(4-acetamido-3-chlorphenoxy)-acetamidat-hydrochlorid werden in 400 ml Äthanol gelöst, worauf 3,56 g (0,04 Mol) 1-Methyll-(2-aminoäthyl)-hydrazin der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und anschließend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml einer wäßrigen Lösung vermischt, die 200 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure und 20 ml einer konzentrierten Schwefelsäure enthält. Die saure wäßrige Mischung wird anschließend mit drei getrennten Portionen Chloroform gewaschen, wobei die Waschlösungen verworfen werden. Die gewaschene Mischung wird anschließend durch die Zugabe einer wäßrigen lOn-Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, worauf die basische Mischung dreimal mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der 1 - Methyl-3 - [(4 - acetamido - 3 - chlorphenoxy) - methyl] - 1,4, 5,6 - tetrahydro - as - triazin - Rückstand wird aus einer Mischung aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei man feststellt, daß er bei einer Temperatur von 144 bis 145° C schmilzt. Das Produkt enthält, wie eine Analyse ergibt, Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff in Mengen von 52,4, 5,9 bzw. 18,9%, und zwar im Vergleich zu den theoretischen Gehalten von 52,6, 5,8 bzw. 18,9%, berechnet für die angegebene Struktur.

Beispiel 3

3-[(4-Amino-3-chlorphenoxy)-methyl]-1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-dshydrochlorid

4 g (0,014 Mol) 3-[(4-Acetamido-3-chlorphenoxy)-methyl] -1,4,5,6 - tetrahydro - as - triazin werden in 80 ml Äthanol gelöst, worauf 100 ml einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxydlösung der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Die Mischung wird unter Rückfluß auf den Siedepunkt während einer Zeitspanne von 3 Stunden erhitzt und anschließend über Nacht bei einer Temperatur von ungefähr O⁰C gehalten. Die Mischung wird anschließend durch Eindampfen im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 10 ml konzentriert, worauf die konzentrierte Mischung um das 3fache mit Wasaer verdünnt wird. Die Mischung wird mit 4 Portionen Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden kombiniert, üoer wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Eindampfen im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 10 ml konzentriert. Die konzentrierte Lösung von 3 - [(4 - Amino - 3 - chlorphenoxy) - methyl] -1,4, 5,6-tetrahydro-as-triazin wird mit 400 ml Diäthyläther vermischt, worauf die erhaltene Lösung mit einem Überschuß an gasförmigen Chlorwasserstoff vermischt wird. Die Mischung wird filtriert, worauf der Filterkuchen mit Diäthyläther gewaschen wird. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Das 3-[(4-Amino-3 - chlorphenoxy) - methyl] - 1,4,5,6 - tetrahydro - astriazin-dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 236 bis 237°C (Zersetzung). Das Produkt besitzt, wie eine Analyse ergibt, einen Kohlenstoffgehalt, Wasserstoffgehalt und Stickstoffgehalt von 38,3, 4,8 bzw. 17,9%, und zwar im Vergleich zu den theoretischen Gehalten von 38,5, 5,1 bzw. 18,0%, berechnet für die angegebene Struktur.

55

Beispiel 4

l-Methyl-3-[(4-amino-3-chlorphenoxy)-methyl]*
1,4,5,6-tetrahydro-as-triazin-dihydrochlorid

2 g (0,007 Mol) 1-Methyl-3'[(4-Acetamido-3 - chlorphenoxy) - methyl] -1,4,5,6 - tetrahydro - astriazin werden in 25 ml Äthanol gelöst, worauf 50 ml einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxydlösung der erhaltenen Lösung zugesetzt werden. Die Mischung wird unter Rückfluß auf den Siedepunkt während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden erhitzt Ut d anschließend auf ungefähr 40° C abgekühlt. Die Mischung

wird im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 30 ml eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird mit 25 ml Äthanol und 50 ml einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxydlösung vermischt. Die erhaltene Mischung wird unter Rückfluß auf den Siedepunkt während einer Zeitspanne von - 2 Stunden erhitzt und anschließend auf 40° C abgekühlt. Dann erfolgt eine Konzentrierung durch Eindampfen im Vakuum. Die konzentrierte Mischung wird mit 500 ml Diäthyläther vermischt, worauf ein Überschuß an Chlorwasserstoff so lauge mit der Äthermischung vermischt wird, bis die Ausfällung beendet ist. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das 1 - Methyl - [(4 - amino - 3 - chlorphenoxy) - methyl]-1,4,5,6 - tetrahydro -as - triazin - dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 217 bis 218° C (Zersetzung). Das Produkt besitzt, wie eine Analyse ergibt, einen Kohlenstoffgehalt, Wasserstoflgehalt und einen Stickstoffgehalt von 40,5, 5,3 bzw. 17,2%, und zwar im Vergleich zu den theoretischen Gehalten von 40,3, 5.3 bzw. 17,1%, berechnet für die angegebene Struktur. Die Struktur des Produktes wird durch Infrarotspektroskopie bestätigt.

25 Pharmakologische Wirkung

OIc ^rfindungsgemäßen 3 - Halogenphenoxymethyl -1,4,5,6 - tetrahydro - as - triazine, unter denen diejenigen mit X' = Wasserstoff bevorzugt werden, üben eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus, , wie aus ihrem Antagonismus gegen Reserpin hervorgeht. Es werden verschiedene Tests durchgeführt, wobei an einige getrennte Gruppen aus 10 Mäusen jeweils eine der erfindungsgemäßen Verbindungen durch intraperitoneale Injektion verabreicht wird. Dielestverbindungen werden in verschiedenen Dosie- rungen an jede Mäusegruppe verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindungen wird an die Mäuse Reserpin in einer Menge von 5 mg/kg durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Die Mäuse werden anschließend 45 Minuten lang auf Symptome einer Reserpin induzierten Depression beobachtet.

Die Verabreichung von 5 mg/kg Reserpin auf intraperitonealeti Wege an Mäuse hat ein Fortschreiten der Symptome zur Folge, die mit einem Herabhängen der Augenlider (Ptosis) und einer PiIoerektion beginnen, wobei die Symptome in einer allgemeinen Depression mit einer herabgesetzten spontanen Nervenaktivität und einem herabgesetzten Ansprechvermögen gegenüber Hör- und Gefühlsnerven-Stimulantien kulminieren. Ein Antagonismus einer Reserpin-induzierten Depression gibt sich durch das Fehlen der obigen Symptome sowie durch eine Beobachtung der normalen spontanen Nervenaktivität sowie des normalen Ansprechvermögens gegenüber Hör- und Gefühlsnerven-Stimulantien zu erkennen. Die Dosierung der jeweiligen erfindungsgemäßen Halogenphenoxytnethyl-as-triazine, die zur Verhinderung einsr Reserpin-induzierten Depression bei 50% der Mäuse (ED₅₀) wirksam ist, wird berechnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich ihrer antidepressiven Wirksamkeit anerkannt gut wirksamen, handelsüblichen Mitteln gleicher Wirkungsrichtung überlegen, wie die in der nachstehenden Tabelle wiedergegebenen Ergebnisse von Vergleichsversuchen gegenüber Imipramin (5-[3-Dimethylaminopropyl] -10,11 - dihydro - 5 - H - dibenz-[b,f]-azeptn) zeigen.

Vergleichsversuche

	Akute Toxizität	Antago	Therapeu-
	LD₅₀ Maus	nismus	iiscncr Index LD_5O/ED₅„
		gegen Reserpin-
Untersuchte Substanz		indoziene Ptosis bei Maus
		ED₅₀
		mg/kg
3-[(4-Acetamido-3-chlor-
phenoxy)-methyl]-	>1000		>62
1,4,5,6-tetrahydro-as-
triazin		16,0
3-[(4-Amino-3-chlor-
phenoxy)-methyl]-	445		52
1,4,5,6-tetrahydro-as-
triazin-dihydrochlorid		8,5
3-[(4-Acetamido-3-brom-
phenoxy)-methyl]-	1000		145
1,4,5,6-tetrahydro-as-
triazin		6,7
3-[(4-amino-3-bröm-
phenoxy)-methyl]-	383		50
1,4,5,6-tetrahydro-as-
triazin-hydrochlorid		7,6
l-Methyl-3-[(4-acet-
amido-3-chlorphen-
oxy)-methyl]-			'
1,4,5,6-tetrahydro-as-
triazin	95	31,5	2,7
Vergleichssubstanz ....
Imipramin	35,0

Claims

Patentanspruch:

Substituierte 3 - Halogenphenoxymethyl - 1,4, 5,6 - tetrahydro - as - triazin - Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin A für eine Acetamido- oder Aminogruppe steht, R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Chlor- oder Bromatom darstellt und X' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom versinnbildlicht, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.