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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter 8-Jod-6-phenyl- - 4H-s-triazolo [3, 4c] thieno [2, 3e ]1, 4-diazepine der allgemeinen Formel
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und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
In dieser Formel bedeuten : R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R'ein Chlor-oder Bromatom oder die Methoxygruppe.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
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in der R die angeführte Bedeutung besitzt, chloriert oder bromiert und gewünschtenfalls anschlie- ssend das Chlor- bzw. Bromatom gegen eine Methoxygruppe austauscht.
Zur Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel (I) wird eine Verbindung der Formel (VI) bromiert oder chloriert. Die Halogenierung erfolgt in Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base wie Pyridin oder aber mittels eines Halogensuccinimides. Die Reaktionstemperatur liegt bei dieser Umsetzung je nach dem eingesetzten Ausgangsstoff und der angewandten Methode zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Gewünschtenfalls kann eine so erhaltene 8-Halogen-Verbindung in das entsprechende Methoxyderivat umgewandelt werden. In diesem Falle wird die Halogen-Verbindung in Natriummethylat gelöst und die Lösung unter Rückfluss erhitzt.
Das Endprodukt der Formel (I) kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Salicylsäure oder Methan- oder Toluolsulfonsäure u. dgl.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) ist in der DE-AS 2410030 beschieben ; sie erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R 2 die angeführte Bedeutung besitzt und X eine HS-, NH2 -, eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit Orthoameisensäureester.
Die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Säureadditionssalze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie haben sich bei der Anwendung verschiedener pharmakologischer Testmethoden als anxiolytisch, spannungslösend und sedativ wirksam erwiesen und überdies eine intensive antikonvulsive Wirkung gezeigt. Sie haben ferner die Eigenschaft, die Futteraufnahme bei Säugetieren beträchtlich zu verstärken. Bemerkenswert ist ihre ausserordentlich geringe Toxizität.
Die Einzeldosis liegt bei 0, 05 bis 50, vorzugsweise 0, 1 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder s-Rezeptorenblocker zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann'auch die Dragéehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte, die erfindungsgemäss hergestellte Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthalten, können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.
Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere erfindungsgemäss hergestellte Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
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Beispiel l : 8-Jod-6- (o-ohlorphenyl)-l-brom-4H-s-triazolo [3, 4o] thieno [2, 3e] l, 4-diazepin
5, 2 g 8-Jod-6- (o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3, 4c] thieno [2, 3e] l, 4-diazepin vom Fp. 218 bis 220 C werden in einer Mischung aus 100 ml Methylenchlorid und 20 ml Pyridin gelöst und 6 h erhitzt. Anschliessend gibt man innerhalb kurzer Zeit (zirka 5 min) 6, 0 g Brom, das man in 25 ml Methylenchlorid gelöst hat, zu und erhitzt weitere 4 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit 1 n Salzsäure und einmal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 4, 7 g =77% der Theorie der Titelverbindung vom Fp. 225 bis 226 C.
Analog erhält man das 8-Jod-6- (o-chlorphenyl)-1-chlor-4H-s-triazolo [3, 4c] thieno [2, 3e] 1, 4- diazepin vom Fp. 223 bis 224 C.
Beispiel 2 : 8-Jod-6- (o-chlorphenyl)-1-methoxy-4H-s-triazolc [3, 4c] thieno [2, 3e] l, 4-diazepin
4, 8 g 8-Jod-6- (o-chlorphenyl)-1-brom-4H-s-triazolo [3, 4c] thieno [2, 3e] 1, 4-diazepin vom Fp. 225 bis 226 C werden in einer Lösung von 0, 65 g Natrium in 75 ml Methanol 2 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3, 6 g = 84% der Theorie vom Fp. 201 bis 203 C.
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