DE1795129A1 - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Salze von alpha-Aminobenzyl-penicillin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Salze von alpha-Aminobenzyl-penicillinInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
β MÖNCHEN!) . SIEGES8TRASSE2· ■ TEUEFOH UtOH ■ TItIOBAMM-ADRESSE: IN VENT/MONCHIN
.14. Aug. 1968
u,Z.ι D 677 (Vo/kä)
EEECHAM INCORPORATED Clifton, New Jersey 07012, V0St.A«
"Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von
O^-Aminobenzylpenicillin"
Priorität: 18. August 1967, V.St.A,
Anmelde-Nr.: 661 553
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren eur Herstellung wasserlöslicher Salze vonOt-Aminobenzylpenicillin, insbesondere
D-(-)-o<-Aminobenaylpeniciilin} das auch unter dem
Namen Ampicillin bekannt ist. Das verfahrensgemäss eingesetzte ot-Aminobenzylpenicillin kann in wasserfreier Form
oder als Monohydrat, Dihydrat oder Trihydrat oder Alt Gemisch dieser Verbindungen vorliegen.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen wasserlös»
liehen Salze eignen eich aur Penicillintherapie entweder in
Form von Injektionepräparaten oder zur oralen Verabreichung,
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weil sie säurebeständig sind. Die Salsa haben eine hohe
antibakterielle Aktivität sowohl gegen Gram-positive und Ctram-negative Bakterien.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gskemselohnet, dass
man ein Q(-Aainobenzylpenicillin in »einer wasserfreien oder
hydratieierten form in einem organischen Lösungsmittel suspendiert
und die Suspension mit einem primären, sekundären oder cyclischen AmIn versetst, wodurch das or-Aminobenay 1-penloillin
in Lösung geht. Diese Lösung kann filtriert und gegebenenfalls das Aminsals isoliert warden, falls die erhaltene
Lösung des Aminsalses Wasser enthält, kann man sie
mit einem wasserfreien SaIs als Trocknungsmittel behandeln,
und nach dem Filtrieren das Amineals durch Eindampfen des
filtrate oder durch Zusatβ eines Lösungsmittels, in dem das
Aminsals schwer löslich ist. isolieren· Man kann die erhaltene Lösung dee Amlnsalses von tt-Amlnobenaylpenloillin
auch mit der Lösung eines anderen Salsa)· vereetsen, und
durch doppelte Umsetzung ein anderes 8als des «-Aminobenaylpenioilline
herstellen, das in des verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmlttelgemisoh schwer löslioh ist.
Die Erfindung stellt sun ersten Mal ein einfaohee und technisch
brauchbares Verfahren sur Herstellung wasserlöslicher Salse von Of-Aminobenaylpenloillln sur Verfugung. Ss 1st »war
bekannt, s.B. das latriumeale von of-Asdnobensylpenioilliii
auf andere Weise hersustellen, dooh ist dieses Tsrfahren nur
von akademischen Interesse und kann ημτ 1» kleinem Massstab
durchgeführt werden, da es hlnsiohtlioh der Reinheit
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und der Produktauebeute teohnisoh unwirtschaftlich ist.
Beispiele für organische Lösungsmittel, in denen das Oi-Aminobensylpenioillln in wasserfreier oder hydratieierttr
Torrn suspendiert werden kann, sind Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Dimethylformamid, formamid, Aceton, Aoetonitril,
Äthanol, Diaethylsulfoxid und Glycerinmonoinethyläther,
Methylenchlorid ist am besten geeignet und ist deshalb bevorzugt.
Beispiele für primäre, sekundäre und cyolisohe Amine, die la Verfahren der Erfindung verwendet werden können» sind Isopropylamin,
Äthylamin, Diäthylaain, Piperidin, I-Methylpyrrolldin,
Cyclohexylaain und I-Xthylpiperidin. Diäthylaein
ist an besten geeignet und ist deshalb bevorsugt*
Zur Herstellung τοη Alkallaalsen des a-Aoinobeneylpenioillins
durch doppelte Umsetsung aus dem Aminsals kann man b.B.
latriummethylat, latriumpfaenolat, Xatriumjodid, latrlumnitrat
oder lTatriumrhodanld, die «ntspreohenden Xaliumsalse oder
ein Alkalieall einer Carbonsäure, s.B. das latriumaals von
2-Athylhexansäure, rerwenden* Die Kaliumealse sind besonders
bevorzugt, wenn das Vatriumsals von <x-Amlnobensylpenlcillln
unerwünscht oder kontraindlsiert 1st, s.B. bei erhöhtem Blutdruck,
Öden oder Matriumretention.
Damit das wasserfreie und bsw. oder hydratiaierte C(~Aminobenzylpenicillin
in dem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisoh
In Lösung geht, müssen bei Verwendung eines primären Amins 3 bis 4 Mol, bei Verwendung eines sekundären
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Amins 1„16 Mol und bei Verwendung eines oycllseixen Amine
2,47 bis 5t0 Mol je Mol #~AminöbensylpenicilliB verwendet
werden, /
verwendet werden könnenp sind Magnesiumsulfat, natriumsulfat«
Cadmiumsulfat, Natriumcarbonat, Magneeiumnitrat, Kangansuifat,
Nickelsulfate Kaliumcarbonat und Zinkeulfat· Magnesiuasulfat
und Natriumsulfat sind am wirkungsvollsten und werden deshalb bevorzugt. Das Trocknungsmittel wird mit der Lösung
des Aminsalzes aufgeschlämmt* und sobald die Waaserbildung
beendet ist, wird es abfiltriert und mit einem organieohen
Lösungsmittel ausgewaschen· Das Piltrat und die Waschlösung
werden vereinigt. Auf dieser Stufe des Verfahrene ist es wichtig, dl« Temperatur der Lösung auf 80C einzustellen und
die Temperatur bei θ bis 12° während der restlichen Verfahrensstufen
und insbesondere wahrend der Kristallisation, des Rührens und des Stehenleesens der Produkte bis eur
letzten filtration und Wiedergewinnung «„Β. dee Iatrium-
oder Kaliumsalzes, von Οί-Aminobenzylpenioillin «u halten.
Dieser Temperaturbereich 1st von entscheidender Bedeutung und muss unter möglichst geringen Abweichungen oaoh oben oder
unten eingehalten werden. Es wurdenämlioh festgestelltf dass
die Filtration bei O0O öfter darunter oder bei 160C oder
darüber Schwierigkeiten verursacht«
Zur Herstellung eine· Alkalisalzes von Ot-Aainobensylpenioillin
duroh doppelte umsetzung, insbesondere Am Ba-
trium- oder Kaliumsalzes, kann man das Hltrat alt Lösungen
•In·· Alkalipheholates,
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eines Alkalialkjholates, Alkalijodids, Alkalirhodanida oder
Alkalinitrats versetzen« ZoB* kann man eine Lösung yon Ha*
triummethylat in einem Gemisch von Isopropanol und Methylenchlorid;
eine Lösung von Natriumiodid in leopropanol, eine
Lösung von Natriumphenolat in Isopropanol oder eine Lösung von Natriumrhodanid in Isopropanol verwenden. Zur Herstellung
des Kaliumsalzes von (X-"Aminobenzylpenicillin werden die entsprechenden
Kaliumverbindungen verwendet. Diese Lösungen können in verschiedener Geschwindigkeit zugegeben werden»
Optimale Ausbeuten und Reinheitsgrade werden jedoch erhalten, wenn man die Lösungen innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten
zugibt, das Gemisch 2 Stunden rührt und anachliesaend eine Stunde absetzen lässt. Im Falle des Natriumsalzes von
D-(-)- oWAminobenzylpenicillin wird das SaIa anschliessend
filtriert und mit massigen Mengen eines Lösungsmittels gewaschen und in einem ümwäl«lufttrockner etwa 6 Stunden bei
400C getrocknet. Wen-1 man im Verfahren der Erfindung IC g
D-(..»). (χ-Aminobenzylpenicillin-trihydrat mit einem P.sinheitsgrad
von 84-»5 ί>
und einem Feuchtigkeitsgehalt von 1"3,S #
einsetzt» erhält man 8 g des entsprechenden Natriumsalzes mit einem Reinheitsgrad von 90 56»
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
153 g wasserfreies Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 98 ia und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 i>
werden in 1500 ml Methylenchlorid unter Rühren suspendiert. Dann werden innerhalb 15 Minuten 36,2 g Diäthylemin eingetropft, das
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Qesülseh wird weitere 15 Minuten gerührt und hierauf filtriert.
22,% g NatriUMMthylat werden in 300 «1 Isopropanol und 300 al
Metbylenehlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten
ium auf 80C gekohlten Filtrat gegeben. Gas Reaktionsgeadsoh
wird weitere 2 Stunden bei 8-120C gerührt und eine Stunde
• ■ - ■
bei dieser Temperatur stehengelassen. Dann wird das Produkt abfiltriert
und die FÄllung «weimal alt 100 ml Methylenohlorid
ausgewaschen. Danach wird das Watrlumsals 6 Stunde» bei 4O0C
getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 1,5 % abgesunken
1st. Ss werden 139 g des Natrlunsalses von Ampicillin mit einem
Reinheitsgrad von 88,5 t erhalten.
880 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5 #
und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5 £ werden in 8000 ml Methylenohlorid auf geschlämmt. Danach werden innerhalb von
15 Minuten 260 ml Diäthylamin eingetropft, und hierauf 880 g wasserfreies Magnesiumsulfat unter fortwährendem Rühren eingetragen.
Nach 30 Minuten wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen svelmal mit 500 ml Methylenohlorid ausgewaschen*
Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und auf 80C abgekühlt. Die Lösung wird bis zur letsten Kristallisation
zwischen 8 und 120C gehalten«, 120 g latriuamethylat
werden in 1500 ml Isopropanol und 1500 ml Methylenohlorid
gelöst. Die Lösung wird Innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren sum Filtrat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt
und ansohlieseend eine Stunde abeetsen gelassen. Danach wird der T adereohlag abfiltriert, «weintal mit 100 ml
Methylene!: ' , ausgewaschen und 6 Stunden im Umwäleluft·
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ofen bei 400C getrocknet, bis der feuchtigkeitsgehalt unter
1,5 $> abgesunken 1st. Es werden 660 g des tfatriumsalzes von
Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 90,8 i» erhalten.
129 g Ampicillin-trihydrat mit einen Reinheitsgrad von 84,5 #
und einen Feuchtigkeitsgehalt von 13,5 £ werden in 1500 ml
Methylenchlorid aufgeschlämmt. Bann werden innerhalb 15 Minuten
38 al Dläthylamln eingetropft und hierauf 129 g wasserfreies
Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch wird
50 Minuten gerührt, Danaoh wird das Gemisch filtriert und
der Filterkuchen zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen Das Filtrat und die Waschlöeungen werden vereinigt
und auf 80C abgekühlt. Die Lösung wird bei 8 bis 120C gehalten,
bis das zum Schluss auekrietallisierte latriumsale
von Ampicillin abfiltriert wird. 102 g einer 33 gew.-jiigen
Lösung des Hatrlumsaleee von 2-Xthylhexansäure in Methy1-isobutylketon
werden zum Piltrat innerhalb von 15 Minuten gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und eine Stunde
stehengelassen. Danach wird die Fällung abfiltriert, zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 6 Stunden
bei 4O0C getrocknet. Es werden 72 g des Hatriumsalzes von
Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 8? i» erhalten.
132 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5 #
und einem Feuchtigkeitsgehalt von 3,5 1» werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Innerhalb von 15 Hinuten werden
38 ml Diäthylamin zugetropft und hierauf werden 250 g
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wasserfreies Natriumsulfat eingetragen, Bas Gemisch wird
45 Minuten gerührt, dann abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Piltrat
und die Waschlösungen werden vereinigte Zur erhaltenen Lösung werden innerhalb 10 Minuten 98,6 g einer 33 gew<,-^-j.gen
Lösung des Natriumsalzes von 2-Äthylhexaneäure gegeben. Das
Gemisch wird eine Stunde gerührt und anschllessend eine Stunde stehengelassen. Die Fällung wird abfiltriert, zweimal mit
50 ml Metnylenohlorid gewaschen und 6 Stunden bei AO0Q getrocknet. Ee werden 82 g des Hatriumsalzes von Ampicillin
mit einem Reinheitsgrad von 87 £ erhalten.
153 g wasserfreies Ampicillin mit einem Beinheitsgrad von 98 Jt und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 ?6 werden In
1500 ml Methylenchlorid auf geschlämmt, Innerhalb 15 Minuten
wird die Aufschlämmung mit 51 ml Diäthylamin versetzte Die
Temperatur wird auf 80C eingestellt und während der rest» ·' '
liehen Verfahreneschritte zwischen 8 und 120C gehalten«
Zur so erhaltenen Lösung des Diäthylaminealzea werden innerhalb
10 Minuten 318 g einer 28,2 #~igen Lösung des Kaliumsalzes von 2-Äthylhexansäure in Methylisobuty!keton gegebeno
Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt» 15 Minuten absetzen gelassen und hierauf filtriert. Die Fällung wird zweimal mit
50 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 16 Stunden bei 50 C in einem Umwälzluftofen getrocknet. Es werden 103 g des KaIiumsalzes
von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 85,1 # erhaltene
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160 g Ampioillin-monohydrat mit einem Reinheitsgrad τοη
93,8 £ und einem Feuchtigkeitsgehalt τοη 3,84 t werden In
1500 ml Methylenohlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird
innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Dläthylamin rersetat. Dann
wird die erhaltene Lösung des Diäthylamlnsalses mit 80 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt und das Gemisch 30 Minuten
gerührt0 Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert
und der Filterkuchen sweimal mit 50 ml Methylenohlorid gewasohen· Das Piltrat und die Wasohlösungen werden τβreinigt»
Die Lösung wird auf 80C eingestellt und sswischen 8 und 120C
während der restlichen Terfahrenssohrltte gehalten. 23,8 g
Hatriummethylat werden in 300 ml Isopropanol und 300 ml
Methylenohlorid gelöst. Diese Lösung wird Innerhalb τοη
30 Minuten unter Rühren sum flltrat gegeben· Das Reaktionsgemisoh
wird 2 Stunden gerührt, eine Stunde absetsen gelassen und ansohlleseend filtriert. Die fällung wird sweimal
mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 16 Stunden bei 400C in einem Umwälsluftofen getrocknet· Ss werden 125 g des
Katriumsalses Tom Ampicillin mit einem Reinheitsgrad τοη
87,7 5* erhalten.
173 g Ampiolllin-dlhydrat mit einem Reinheitsgrad τοη 86,6 J*
und einem Feuchtigkeitsgehalt τοη 9,91 Jt werden in 1500 ml
Methylenohlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird immerhalb 15 Minuten mit 51 ml Biäthylamin Tersetst. Dann werden
173 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch
wird 30 Minuten gerührt· Daaaoh wird das Magnesiusaul-
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.ίο-
fat abfiltriert und der iLlterlcuchen «welAal «It 50 «1
lenehlorid gewaschen. Sas Filtrat und die Kaeohlöetmcen werden, vereinigt, die Lösung auf 80C eingestellt und während
der reetlichen Terfahrenseohritte swlsohan 8 land 12 0 gehalten.
23,8 g latriumaethylat werden in 300 ml Isopropanol und
300 «1 Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb 30 Hinuten unter Bahren »ur Lösung des BJäthyl aalnsa1»es gegeben. Bas Reaktionsgemisoh wird 2 Standen gerührt, eine
Stunde «bsetsen gelaeeen und dann filtriert. M* fällung wird
zweimal alt 50 al He thy lenchlorid gewaeohen und 16 Stunden
bei 400O in eines üewälsluftofen getrocknet. Bs werden 63 g
des Hatriumealaee το« Ampicillin nit einem Reinheitsgrad von
89*4 £ erhalten.
3 Proben von jeweils 176 g Aapicillin-trihydrat alt einem
Reinheitsgrad von 84,5 3* und einem Feuchtigkeitsgehalt von
13,5 * werden in 500 al, 1000 ml bsw. 1500 ml Hethylencnlorid
aufgeschlämmt. Innerhalb von 15 Minuten werden dl· Aufschlämmung
en mit 51 al Diäthylamin vereetst und anschliessend
werden 176 g Magnesiumsulfat eingetragen. Die Auf sehlämmungen
werden 30 Minuten gerührt und anschliessend eine weitere
Stunde atehengelassen. Ss wurde folgendes nitrationsverhalten
feetgeetellti
500 al | sehr schwierig mm filtrieren |
1000 al | langsam filtriere«! |
1500 al | !•lebt filtrieren* |
10SM2/1M*
176 g Amplcillin-trihydrat werden in 1500 ml Methylenohlorid
auf geschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten
mit 51 ml Diathylaain sowie verschiedenen Mengen an Magnesiumsulfat Tersetst· Die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt,
eine Stunde stehengelassen und ansohliessend abfiltriert· Im
Piltrat wird der Wassergehalt bestimmt. Es werden folgende Ergebnisse erhalten.
0 1,5
88 0,62
117 0,20
146 0,12
176 0,12
350 0,12
Anstelle ron Magnesiumsulfat in Beispiel 2 werden die in der
nachstehenden Tabelle aufgeführten wasserfreien Sals· als Trocknungemittel verwendet. Es werden folgende Ergebnisse erhalten.
Trocknungemittel
Trocknungemittel
CaSO4
ZnSO4.
RaHCO3 Ha2CO3
Ia2SO4 MgSO4
Wassergehalt der | Filtrations- |
CILgC^-LOsungt + | geeohwindigkeit |
O,33O(1) | rasch |
0,024 | sehr langsam |
0,046 | langsam |
0,320 | massig |
0,155 | massig |
0,495 | rasch |
0,120 | rasch |
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[I) Bei Verwendung von überschüssigem CaSO^ und kräftigem
Rühren während einer Stunde wird der Feuchtigkeitsgehalt weiter verringert»
Die in der nachstehenden tabelle aufgeführten wasserfreien
Salze wurden nach der anfanglichen Entwässerung ait Magnesiumsulfat gemäss Beispiel 2 als Troataiungesiittel verwendete ■- ■·. ■·■■- .- :■·'.. , ■■ -.■
Wassergehalt der Srocknungsmittel CHOlIö Jf
BaSO+ >
MnSO4 0,16
CuSO4 0,15
CoSO4 0,19
CdSO4 0,16
K2SO4 0,18
265 g Ampicillin-trihydrat werden in 2250 ml Methylenchlorid auf geschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 10 Minuten
mit 81 ml Diäthylamin versetzt, danach werden 265 g wasserfreies
Magnesiumsulfat eingetragen» und die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert
und der Filterkuchen mit insgesamt 600 ml Methylenehlorid
ausgewaschene Das Hltrat und die Waechlöeungen werden vereinigt. Es werden insgesamt 2700 ml Lösung erhalten, die in
5 gleiche Teile aufgeteilt und den nachstehend aufgeführten
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Versuchen unterworfen werdenο Jeder Teil wird in Gegenwart
von
(a) 1 g P2O5
(b) Ig P2O^ + 1 al kon«. H2SO^
(c) 20 g K2CO5
(d) 10 g KDH
(e) 2 ml Pyridin +2g CuCN + 2 Tropfen Acetonitril
verrührt. Es werden folgende Produktausbeuten erhalten:
Gewicht» « | Ausbeutet Jt | |
U) | 34,6 | 72 |
(D) | 30,2 | 61 |
(o) | 36,9 | 75 * |
W | 0,0 | 0 |
(β) | 35,7 | 74 |
Das NatriiMsals wurde gemäas Beispiel 2 mit lfatriummethylatlösung
hergestellt.
Die nachstehend genannten Lösungsmittel werden Bur Herstellung des Hatriumsalzes von Ampicillin aus Ampicillin-trihydrat
verwendet:
Toluol, Aceton, Isopropylacetat, n-Propanol, Dichlorbensol,
Tetrachlorkohlenstoff, Xylol», Wethylisobutylketon, Chloroform,
Äthylacetat? Tetrahydrofuran, Benzylalkohol, Dimethyl
formamid, Hethylcyclohexan, litrobenzol, 2-Μβthoxyathanol,
Acetessigsäuremethylester, Methanol, Ootylalkohol, Acetonitril
ρ Hexan, Xthylenglykolmonometnylather, Dltthyllther»
·: 10ϊβ«2/1·β*
OhlorbenBol, Dioxan, Diieopropylit»«*, Or«le»«Ui», :
1,2-IliehloxKthan, Iriohloräthylen trnd
Unter Verwendung von Aapioillin-trihjrÄrttt werde» die
stehend genannten iaine fcur Herstellung der
Aalnealie rerwendett
Äthylendiamin, Iaobutylamin, Butylamln,
Aalnealie rerwendett
Äthylendiamin, Iaobutylamin, Butylamln,
tert.-Butylamin, 1,3-Ρτορβη<ϋβΛΐη, n-Propylamin, pyrrolidin,
1,4-Diaminobutan, !«Äthylpiperidin, Piperidin and 3)i«etliylamin.
GemäBs Beispiel 2, jedoch mit den In der nachstehenden fabelle
aufgeführten Ausnahmen, wurden Versuche eit 750 Ml
Lösungsmittel, 86 g Ampicillin-trihydrat, 100 g Hagneeiun-Bulfat,
11,2 g Hatriufluaethylat in 150 Ml Methylenchlorid
und 150 ml Isopropanol durchgeführt, tatriumjodid wird in
Isopropanol au einer 15 gew.-jtigen Lösung gelOst. In der
Tabelle eind die erhaltenen Ergebniese
m | Amin | - 15 - | SaIa sur doppelten Umsetzung |
Gewicht des iso lierten Produk tes, g |
Rein heits grad, $ |
f | 1795 |
Diäthylamin | Tabelle | Natriummethylat | 57,4 | 89,0 | |||
Lösungsmittel . | Diäthylamin | ml | Natriumme thylat | 17,8 | 43,8 | ||
a) Methylenchlorid | Diäthylamin | 27 | Natriummethylat | 56,2 | 87,9 | ||
b) Acetonitril | Diäthylamin | 27 | Natriumiodid | 32,8 | 84,3 | ||
ο) Chloroform | Xthylendiamin | 27 | Natriummethylat | kein Produkt isoliert |
|||
-* d) Methylenchlorid | Ethylendiamin | 27 | Natriummethylat | kein Produkt isoliert |
|||
jg e) Dimethylformamid OO |
n-Propylamin | 21 | Natriumme thylat | kein Produkt isoliert |
|||
ns f) Aoeton a·» |
Pyrrolidin | 24 | Natriummethylat | kein Produkt isoliert |
|||
00 J g) Methylenchlorid |
Isobutylamin | 27 | Natriummethylat | kein Produkt isoliert. |
|||
h) Nethylenohlorid | 27 | ||||||
i) Methylenchlorid | 27 | ||||||
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen von of-Aminobenzylpenicillin, d a d u r ο h gekennzeichnet,
dass man wasserfreies oder hydratiBiertea Of-Aminobenzylpenicillin in einem organischen Lösungsmittelsuspendiert,
die Suspension mit einem primären, sekundären oder cyclischen Amin versetzt, die erhaltene Lösung des
Aminsalzes filtriert, das Filtrat gegebenenfalls entweder mit einem wasserfreien Salz als Trocknungsmittel behandelt
und filtriert oder das Filtrat abkühlt und das auegefrorene Wasser abfiltriert und das Filtrat zur Gewinnung des wasserlöslichen
Salzes des (X-Aminobenzylpenioilline aufarbeitet.
2o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Filtrat unter milden
Bedingungen durch Gefriertrocknung oder mittels eines Verdampfers eindampft und das Aminsalz des ot-Aminobenzyl-
^enicillins isoliert oder die Lösung des Aainsalaes konzentrierte
3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet,
dass man das Aminsalz durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das Aminsalz schwer löslich
ist, zum Filtrat ausfällt.
4 β Verfahren nach Anspruch 1, dad u r ο h g e kennzeichnet,,
dass man das Filtrat mit einer Lösung eines Alkalisalzes einer Carbonsäure in eine» organi-
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·- 17 -
sehen Lösungsmittel versetzt und das entsprechende Alkalisalz
des Ol-Aminobenaylpenieillins ausfällt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daae man das Piltrat mit einer Lu-
AlkmliphenoUti,
sung eines Alkalialkoholates,/Alkali j odids, Alkalinitrats»
oder Alkalirhodanids in einem organischen Lösungsmittel versetzt und das entsprechende Alkalisalz des 0(-Aminobenzyl~
penicillins ausfällt*
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als organisches Lösungsmittel zum Suspendieren des Of-Aminobenzylpenioillins Methylenchlorid,
Chloroform, Methanol, Dimethylformamid, Formamid, Aceton, Acetonitril, Äthanol, Dlmethyleulfoxtd oder
Äthylenglykolmonomethyläther verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als primäres, sekundäres
oder cyclisches Amin Isopropylamin, Xthylamin, Diäthylamin,
Piperidin, H-Methylpyrrolidin, Cyolohexylamin oder
N-Äthylpiperidin verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als wasserfreies Salz Magnesiumsulfat, Natriumsulfat, Cadmiumsulfat, Natriumoar- ■
bonat, Caloiumoarbonat, Magnesiumnitrat, Mangansulfat, Nickelsulfat, Kaliumcarbonat oder Zinksulfat
verwendet.
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9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e kennzeichnet,
dass man als organisches Lösungsmittel zum Ausfällen des Aminsalee β des O/-A*inobenaylpenioillins
Petroläther, Benzol, Cyclohexan, Ithylacetat,
Tetrachlorkohlenstoff, Isopropanol, n-Propanol, Butanol,
Isopropylaoetat, Propylacetat, Butylacetat oder Ieobutylaoetat
verwendet.
10· Verfahren nach Anspruch 5» dadurch g e kennzeichnet,
dass nan zur doppelten Umsetzung Natrlummethylat, Kaliummethylat, latriumphenolat, Kaliumphenolat,
Natriumiodid, Kaliumiodid, Vatrlumnitrat, Kaliumnitrat, Hatriumrhodanid oder Kaliumrhodanid Terwendet·
11. Verfahren nach Anspruch 1 sur Herstellung des Hatriumsalzes
von D-(-)- oC -ABinobenzylpenlcillin, dadurch
gekennzeichnet, dass nan Aepicillln-trihydrat
in Methylenchlorid aufschlämmt, die Aufschlämmung innerhalb
15 Minuten mit Diäthylamin versetzt und anscblieesend
unter fortgesetztem Rühren wasserfreies Magnesiumsulfat einträgt und 30 Hinuten rührt, das Magnesiumsulfat abfiltriert,
den filterkuchen mit Methylenchlorid auswäscht, das mtrat und die Wasohlusung vereinigt und auf 8°CT abkühlt
und zwi s ο hen 8 und 120C während der übrigen Verfahrenssohritte
hält, das filtrat mit einer Lösung von latriummethylat
in Isopropanol innerhalb von etwa 30 Minuten versetzt und etwa eine Stunde rührt und die entstandene Fällung
etwa eine Stunden absetzen lässt» filtriert, mit Methylenohlorid auswäscht und etwa 6 Stunden in einem Um-
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wälzluftofen bei 4O0C trocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt
unter 2,0 .Ji abgesunken ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennseichnet,
dass nan anstelle yon Ampioillintrihydrat
das Dihydrat verwendet und das Hatriunsale etwa
16 Stunden trocknet..
13« Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
dass nan anstelle des Ampicillindihydrats
das Monohydrat verwendet.
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