DE1795129A1 - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Salze von alpha-Aminobenzyl-penicillin - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

β MÖNCHEN!) . SIEGES8TRASSE2· ■ TEUEFOH UtOH ■ TItIOBAMM-ADRESSE: IN VENT/MONCHIN

.14. Aug. 1968

u,Z.ι D 677 (Vo/kä)

CASE - "WATER-SOLUBLE AMPICILLIN¹·

EEECHAM INCORPORATED Clifton, New Jersey 07012, V₀St.A«

"Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze von

O^-Aminobenzylpenicillin"

Priorität: 18. August 1967, V.St.A, Anmelde-Nr.: 661 553

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren eur Herstellung wasserlöslicher Salze vonOt-Aminobenzylpenicillin, insbesondere D-(-)-o<-Aminobenaylpeniciilin_} das auch unter dem Namen Ampicillin bekannt ist. Das verfahrensgemäss eingesetzte ot-Aminobenzylpenicillin kann in wasserfreier Form oder als Monohydrat, Dihydrat oder Trihydrat oder Alt Gemisch dieser Verbindungen vorliegen.

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen wasserlös»

liehen Salze eignen eich aur Penicillintherapie entweder in Form von Injektionepräparaten oder zur oralen Verabreichung,

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weil sie säurebeständig sind. Die Salsa haben eine hohe antibakterielle Aktivität sowohl gegen Gram-positive und Ctram-negative Bakterien.

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gskemselohnet, dass man ein Q(-Aainobenzylpenicillin in »einer wasserfreien oder hydratieierten form in einem organischen Lösungsmittel suspendiert und die Suspension mit einem primären, sekundären oder cyclischen AmIn versetst, wodurch das or-Aminobenay 1-penloillin in Lösung geht. Diese Lösung kann filtriert und gegebenenfalls das Aminsals isoliert warden, falls die erhaltene Lösung des Aminsalses Wasser enthält, kann man sie mit einem wasserfreien SaIs als Trocknungsmittel behandeln, und nach dem Filtrieren das Amineals durch Eindampfen des filtrate oder durch Zusatβ eines Lösungsmittels, in dem das Aminsals schwer löslich ist. isolieren· Man kann die erhaltene Lösung dee Amlnsalses von tt-Amlnobenaylpenloillin auch mit der Lösung eines anderen Salsa)· vereetsen, und durch doppelte Umsetzung ein anderes 8als des «-Aminobenaylpenioilline herstellen, das in des verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmlttelgemisoh schwer löslioh ist.

Die Erfindung stellt sun ersten Mal ein einfaohee und technisch brauchbares Verfahren sur Herstellung wasserlöslicher Salse von Of-Aminobenaylpenloillln sur Verfugung. Ss 1st »war bekannt, s.B. das latriumeale von of-Asdnobensylpenioilliii auf andere Weise hersustellen, dooh ist dieses Tsrfahren nur von akademischen Interesse und kann ημτ 1» kleinem Massstab durchgeführt werden, da es hlnsiohtlioh der Reinheit

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und der Produktauebeute teohnisoh unwirtschaftlich ist.

Beispiele für organische Lösungsmittel, in denen das Oi-Aminobensylpenioillln in wasserfreier oder hydratieierttr Torrn suspendiert werden kann, sind Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Dimethylformamid, formamid, Aceton, Aoetonitril, Äthanol, Diaethylsulfoxid und Glycerinmonoinethyläther, Methylenchlorid ist am besten geeignet und ist deshalb bevorzugt.

Beispiele für primäre, sekundäre und cyolisohe Amine, die la Verfahren der Erfindung verwendet werden können» sind Isopropylamin, Äthylamin, Diäthylaain, Piperidin, I-Methylpyrrolldin, Cyclohexylaain und I-Xthylpiperidin. Diäthylaein ist an besten geeignet und ist deshalb bevorsugt*

Zur Herstellung τοη Alkallaalsen des a-Aoinobeneylpenioillins durch doppelte Umsetsung aus dem Aminsals kann man b.B. latriummethylat, latriumpfaenolat, Xatriumjodid, latrlumnitrat oder lTatriumrhodanld, die «ntspreohenden Xaliumsalse oder ein Alkalieall einer Carbonsäure, s.B. das latriumaals von 2-Athylhexansäure, rerwenden* Die Kaliumealse sind besonders bevorzugt, wenn das Vatriumsals von <x-Amlnobensylpenlcillln unerwünscht oder kontraindlsiert 1st, s.B. bei erhöhtem Blutdruck, Öden oder Matriumretention.

Damit das wasserfreie und bsw. oder hydratiaierte C(~Aminobenzylpenicillin in dem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisoh In Lösung geht, müssen bei Verwendung eines primären Amins 3 bis 4 Mol, bei Verwendung eines sekundären

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Amins 1„16 Mol und bei Verwendung eines oycllseixen Amine 2,47 bis 5_t0 Mol je Mol #~AminöbensylpenicilliB verwendet werden, _/

Beispiele für wasserfreie Salze, die als

verwendet werden können_p sind Magnesiumsulfat, natriumsulfat« Cadmiumsulfat, Natriumcarbonat, Magneeiumnitrat, Kangansuifat, Nickelsulfate Kaliumcarbonat und Zinkeulfat· Magnesiuasulfat und Natriumsulfat sind am wirkungsvollsten und werden deshalb bevorzugt. Das Trocknungsmittel wird mit der Lösung des Aminsalzes aufgeschlämmt* und sobald die Waaserbildung beendet ist, wird es abfiltriert und mit einem organieohen Lösungsmittel ausgewaschen· Das Piltrat und die Waschlösung werden vereinigt. Auf dieser Stufe des Verfahrene ist es wichtig, dl« Temperatur der Lösung auf 8⁰C einzustellen und die Temperatur bei θ bis 12° während der restlichen Verfahrensstufen und insbesondere wahrend der Kristallisation, des Rührens und des Stehenleesens der Produkte bis eur letzten filtration und Wiedergewinnung «„Β. dee Iatrium- oder Kaliumsalzes, von Οί-Aminobenzylpenioillin «u halten. Dieser Temperaturbereich 1st von entscheidender Bedeutung und muss unter möglichst geringen Abweichungen oaoh oben oder unten eingehalten werden. Es wurdenämlioh festgestellt_f dass die Filtration bei O⁰O öfter darunter oder bei 16⁰C oder darüber Schwierigkeiten verursacht«

Zur Herstellung eine· Alkalisalzes von Ot-Aainobensylpenioillin duroh doppelte umsetzung, insbesondere Am Ba-

trium- oder Kaliumsalzes, kann man das Hltrat alt Lösungen •In·· Alkalipheholates,

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eines Alkalialkjholates, Alkalijodids, Alkalirhodanida oder Alkalinitrats versetzen« ZoB* kann man eine Lösung yon Ha* triummethylat in einem Gemisch von Isopropanol und Methylenchlorid; eine Lösung von Natriumiodid in leopropanol, eine Lösung von Natriumphenolat in Isopropanol oder eine Lösung von Natriumrhodanid in Isopropanol verwenden. Zur Herstellung des Kaliumsalzes von (X-"Aminobenzylpenicillin werden die entsprechenden Kaliumverbindungen verwendet. Diese Lösungen können in verschiedener Geschwindigkeit zugegeben werden» Optimale Ausbeuten und Reinheitsgrade werden jedoch erhalten, wenn man die Lösungen innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten zugibt, das Gemisch 2 Stunden rührt und anachliesaend eine Stunde absetzen lässt. Im Falle des Natriumsalzes von D-(-)- oWAminobenzylpenicillin wird das SaIa anschliessend filtriert und mit massigen Mengen eines Lösungsmittels gewaschen und in einem ümwäl«lufttrockner etwa 6 Stunden bei 40⁰C getrocknet. Wen-¹ man im Verfahren der Erfindung IC g D-(..»). (χ-Aminobenzylpenicillin-trihydrat mit einem P.sinheitsgrad von 84-»5 ί> und einem Feuchtigkeitsgehalt von 1"3,S # einsetzt» erhält man 8 g des entsprechenden Natriumsalzes mit einem Reinheitsgrad von 90 56»

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

153 g wasserfreies Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 98 ia und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 i> werden in 1500 ml Methylenchlorid unter Rühren suspendiert. Dann werden innerhalb 15 Minuten 36,2 g Diäthylemin eingetropft, das

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Qesülseh wird weitere 15 Minuten gerührt und hierauf filtriert. 22,% g NatriUMMthylat werden in 300 «1 Isopropanol und 300 al Metbylenehlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten ium auf 8⁰C gekohlten Filtrat gegeben. Gas Reaktionsgeadsoh wird weitere 2 Stunden bei 8-12⁰C gerührt und eine Stunde

• ■ - ■

bei dieser Temperatur stehengelassen. Dann wird das Produkt abfiltriert und die FÄllung «weimal alt 100 ml Methylenohlorid ausgewaschen. Danach wird das Watrlumsals 6 Stunde» bei 4O⁰C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 1,5 % abgesunken 1st. Ss werden 139 g des Natrlunsalses von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 88,5 t erhalten.

Beispiel 2

880 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5 # und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5 £ werden in 8000 ml Methylenohlorid auf geschlämmt. Danach werden innerhalb von 15 Minuten 260 ml Diäthylamin eingetropft, und hierauf 880 g wasserfreies Magnesiumsulfat unter fortwährendem Rühren eingetragen. Nach 30 Minuten wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen svelmal mit 500 ml Methylenohlorid ausgewaschen* Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und auf 8⁰C abgekühlt. Die Lösung wird bis zur letsten Kristallisation zwischen 8 und 12⁰C gehalten«, 120 g latriuamethylat werden in 1500 ml Isopropanol und 1500 ml Methylenohlorid gelöst. Die Lösung wird Innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren sum Filtrat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und ansohlieseend eine Stunde abeetsen gelassen. Danach wird der T adereohlag abfiltriert, «weintal mit 100 ml Methylene!: ' , ausgewaschen und 6 Stunden im Umwäleluft·

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ofen bei 40⁰C getrocknet, bis der feuchtigkeitsgehalt unter 1,5 $> abgesunken 1st. Es werden 660 g des tfatriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 90,8 i» erhalten.

Beispiel 3

129 g Ampicillin-trihydrat mit einen Reinheitsgrad von 84,5 # und einen Feuchtigkeitsgehalt von 13,5 £ werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Bann werden innerhalb 15 Minuten 38 al Dläthylamln eingetropft und hierauf 129 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch wird 50 Minuten gerührt, Danaoh wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen Das Filtrat und die Waschlöeungen werden vereinigt und auf 8⁰C abgekühlt. Die Lösung wird bei 8 bis 12⁰C gehalten, bis das zum Schluss auekrietallisierte latriumsale von Ampicillin abfiltriert wird. 102 g einer 33 gew.-jiigen Lösung des Hatrlumsaleee von 2-Xthylhexansäure in Methy1-isobutylketon werden zum Piltrat innerhalb von 15 Minuten gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und eine Stunde stehengelassen. Danach wird die Fällung abfiltriert, zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 6 Stunden bei 4O⁰C getrocknet. Es werden 72 g des Hatriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 8? i» erhalten.

Beispiel 4

132 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5 # und einem Feuchtigkeitsgehalt von 3,5 1» werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Innerhalb von 15 Hinuten werden 38 ml Diäthylamin zugetropft und hierauf werden 250 g

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— ο —

wasserfreies Natriumsulfat eingetragen, Bas Gemisch wird 45 Minuten gerührt, dann abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Piltrat und die Waschlösungen werden vereinigte Zur erhaltenen Lösung werden innerhalb 10 Minuten 98,6 g einer 33 gew<,-^-j.gen Lösung des Natriumsalzes von 2-Äthylhexaneäure gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und anschllessend eine Stunde stehengelassen. Die Fällung wird abfiltriert, zweimal mit 50 ml Metnylenohlorid gewaschen und 6 Stunden bei AO⁰Q getrocknet. Ee werden 82 g des Hatriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87 £ erhalten.

Beispiel 5 /

153 g wasserfreies Ampicillin mit einem Beinheitsgrad von 98 Jt und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 ?6 werden In 1500 ml Methylenchlorid auf geschlämmt, Innerhalb 15 Minuten wird die Aufschlämmung mit 51 ml Diäthylamin versetzte Die Temperatur wird auf 8⁰C eingestellt und während der rest» ·' ' liehen Verfahreneschritte zwischen 8 und 12⁰C gehalten« Zur so erhaltenen Lösung des Diäthylaminealzea werden innerhalb 10 Minuten 318 g einer 28,2 #~igen Lösung des Kaliumsalzes von 2-Äthylhexansäure in Methylisobuty!keton gegeben_o Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt» 15 Minuten absetzen gelassen und hierauf filtriert. Die Fällung wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 16 Stunden bei 50 C in einem Umwälzluftofen getrocknet. Es werden 103 g des KaIiumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 85,1 # erhaltene

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Beispiel 6

160 g Ampioillin-monohydrat mit einem Reinheitsgrad τοη 93,8 £ und einem Feuchtigkeitsgehalt τοη 3,84 t werden In 1500 ml Methylenohlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Dläthylamin rersetat. Dann wird die erhaltene Lösung des Diäthylamlnsalses mit 80 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt₀ Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert und der Filterkuchen sweimal mit 50 ml Methylenohlorid gewasohen· Das Piltrat und die Wasohlösungen werden τβreinigt» Die Lösung wird auf 8⁰C eingestellt und sswischen 8 und 12⁰C während der restlichen Terfahrenssohrltte gehalten. 23,8 g Hatriummethylat werden in 300 ml Isopropanol und 300 ml Methylenohlorid gelöst. Diese Lösung wird Innerhalb τοη 30 Minuten unter Rühren sum flltrat gegeben· Das Reaktionsgemisoh wird 2 Stunden gerührt, eine Stunde absetsen gelassen und ansohlleseend filtriert. Die fällung wird sweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 16 Stunden bei 40⁰C in einem Umwälsluftofen getrocknet· Ss werden 125 g des Katriumsalses Tom Ampicillin mit einem Reinheitsgrad τοη 87,7 5* erhalten.

Beispiel 7

173 g Ampiolllin-dlhydrat mit einem Reinheitsgrad τοη 86,6 J* und einem Feuchtigkeitsgehalt τοη 9,91 Jt werden in 1500 ml Methylenohlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird immerhalb 15 Minuten mit 51 ml Biäthylamin Tersetst. Dann werden 173 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt· Daaaoh wird das Magnesiusaul-

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.ίο-

fat abfiltriert und der iLlterlcuchen «welAal «It 50 «1 lenehlorid gewaschen. Sas Filtrat und die Kaeohlöetmcen werden, vereinigt, die Lösung auf 8⁰C eingestellt und während der reetlichen Terfahrenseohritte swlsohan 8 land 12 0 gehalten. 23,8 g latriumaethylat werden in 300 ml Isopropanol und 300 «1 Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb 30 Hinuten unter Bahren »ur Lösung des BJäthyl aalnsa1»es gegeben. Bas Reaktionsgemisoh wird 2 Standen gerührt, eine Stunde «bsetsen gelaeeen und dann filtriert. M* fällung wird zweimal alt 50 al He thy lenchlorid gewaeohen und 16 Stunden bei 40⁰O in eines üewälsluftofen getrocknet. Bs werden 63 g des Hatriumealaee το« Ampicillin nit einem Reinheitsgrad von 89*4 £ erhalten.

Beispiel 8

3 Proben von jeweils 176 g Aapicillin-trihydrat alt einem Reinheitsgrad von 84,5 3* und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5 * werden in 500 al, 1000 ml bsw. 1500 ml Hethylencnlorid aufgeschlämmt. Innerhalb von 15 Minuten werden dl· Aufschlämmung en mit 51 al Diäthylamin vereetst und anschliessend werden 176 g Magnesiumsulfat eingetragen. Die Auf sehlämmungen werden 30 Minuten gerührt und anschliessend eine weitere Stunde atehengelassen. Ss wurde folgendes nitrationsverhalten feetgeetellti

500 al	sehr schwierig mm filtrieren
1000 al	langsam filtriere«!
1500 al	!•lebt filtrieren*

10SM2/1M*

Beispiel 9

176 g Amplcillin-trihydrat werden in 1500 ml Methylenohlorid auf geschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Diathylaain sowie verschiedenen Mengen an Magnesiumsulfat Tersetst· Die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt, eine Stunde stehengelassen und ansohliessend abfiltriert· Im Piltrat wird der Wassergehalt bestimmt. Es werden folgende Ergebnisse erhalten.

MgSO^, g Wassergehalt der CH₂Cl₂-Lusung, i>

0 1,5

88 0,62

117 0,20

146 0,12

176 0,12

350 0,12

Beispiel 10

Anstelle ron Magnesiumsulfat in Beispiel 2 werden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten wasserfreien Sals· als Trocknungemittel verwendet. Es werden folgende Ergebnisse erhalten.
Trocknungemittel

CaSO₄

ZnSO₄.

RaHCO₃ Ha₂CO₃ Ia₂SO₄ MgSO₄

Wassergehalt der	Filtrations-
CILgC^-LOsungt +	geeohwindigkeit
O,33O(1)	rasch
0,024	sehr langsam
0,046	langsam
0,320	massig
0,155	massig
0,495	rasch
0,120	rasch
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[I) Bei Verwendung von überschüssigem CaSO^ und kräftigem Rühren während einer Stunde wird der Feuchtigkeitsgehalt weiter verringert»

Beispiel 11

Die in der nachstehenden tabelle aufgeführten wasserfreien Salze wurden nach der anfanglichen Entwässerung ait Magnesiumsulfat gemäss Beispiel 2 als Troataiungesiittel verwendete ■- ■·. ■·■■- .- :■·'.. , ■■ -.■

Wassergehalt der Srocknungsmittel CHOlIö Jf

BaSO₊ >

MnSO₄ 0,16

CuSO₄ 0,15

CoSO₄ 0,19

CdSO₄ 0,16

K₂SO₄ 0,18

Aluminiumoxid 0_f13 Beispiel 12

265 g Ampicillin-trihydrat werden in 2250 ml Methylenchlorid auf geschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 10 Minuten mit 81 ml Diäthylamin versetzt, danach werden 265 g wasserfreies Magnesiumsulfat eingetragen» und die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert und der Filterkuchen mit insgesamt 600 ml Methylenehlorid ausgewaschene Das Hltrat und die Waechlöeungen werden vereinigt. Es werden insgesamt 2700 ml Lösung erhalten, die in 5 gleiche Teile aufgeteilt und den nachstehend aufgeführten

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~ 13 -

Versuchen unterworfen werdenο Jeder Teil wird in Gegenwart von

(a) 1 g P₂O₅

(b) Ig P₂O^ + 1 al kon«. H₂SO^

(c) 20 g K₂CO₅

(d) 10 g KDH

(e) 2 ml Pyridin +2g CuCN + 2 Tropfen Acetonitril

verrührt. Es werden folgende Produktausbeuten erhalten:

	Gewicht» «	Ausbeutet Jt
U)	34,6	72
(D)	30,2	61
(o)	36,9	75 *
W	0,0	0
(β)	35,7	74

Das NatriiMsals wurde gemäas Beispiel 2 mit lfatriummethylatlösung hergestellt.

Beispiel 13

Die nachstehend genannten Lösungsmittel werden Bur Herstellung des Hatriumsalzes von Ampicillin aus Ampicillin-trihydrat verwendet:

Toluol, Aceton, Isopropylacetat, n-Propanol, Dichlorbensol, Tetrachlorkohlenstoff, Xylol», Wethylisobutylketon, Chloroform, Äthylacetat_? Tetrahydrofuran, Benzylalkohol, Dimethyl formamid, Hethylcyclohexan, litrobenzol, 2-Μβthoxyathanol, Acetessigsäuremethylester, Methanol, Ootylalkohol, Acetonitril ρ Hexan, Xthylenglykolmonometnylather, Dltthyllther»

·: 10ϊβ«2/1·β*

OhlorbenBol, Dioxan, Diieopropylit»«*, Or«le»«Ui», : 1,2-IliehloxKthan, Iriohloräthylen trnd

BtiBPiel U ; Γ

Unter Verwendung von Aapioillin-trihjrÄrttt werde» die stehend genannten iaine fcur Herstellung der
Aalnealie rerwendett
Äthylendiamin, Iaobutylamin, Butylamln,

tert.-Butylamin, 1,3-Ρτορβη<ϋβΛΐη, n-Propylamin, pyrrolidin, 1,4-Diaminobutan, !«Äthylpiperidin, Piperidin and 3)i«etliylamin.

Beispiel 15

GemäBs Beispiel 2, jedoch mit den In der nachstehenden fabelle aufgeführten Ausnahmen, wurden Versuche eit 750 Ml Lösungsmittel, 86 g Ampicillin-trihydrat, 100 g Hagneeiun-Bulfat, 11,2 g Hatriufluaethylat in 150 Ml Methylenchlorid und 150 ml Isopropanol durchgeführt, tatriumjodid wird in Isopropanol au einer 15 gew.-jtigen Lösung gelOst. In der Tabelle eind die erhaltenen Ergebniese

m	Amin	- 15 -	SaIa sur doppelten Umsetzung	Gewicht des iso lierten Produk tes, g	Rein heits grad, $	f	1795
	Diäthylamin	Tabelle	Natriummethylat	57,4	89,0
Lösungsmittel .	Diäthylamin	ml	Natriumme thylat	17,8	43,8
a) Methylenchlorid	Diäthylamin	27	Natriummethylat	56,2	87,9
b) Acetonitril	Diäthylamin	27	Natriumiodid	32,8	84,3
ο) Chloroform	Xthylendiamin	27	Natriummethylat	kein Produkt isoliert
-* d) Methylenchlorid	Ethylendiamin	27	Natriummethylat	kein Produkt isoliert
jg e) Dimethylformamid OO	n-Propylamin	21	Natriumme thylat	kein Produkt isoliert
ns f) Aoeton a·»	Pyrrolidin	24	Natriummethylat	kein Produkt isoliert
00 J g) Methylenchlorid	Isobutylamin	27	Natriummethylat	kein Produkt isoliert.
h) Nethylenohlorid		27
i) Methylenchlorid	27

Claims (12)

.16- 179512?

1. Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen von of-Aminobenzylpenicillin, d a d u r ο h gekennzeichnet, dass man wasserfreies oder hydratiBiertea Of-Aminobenzylpenicillin in einem organischen Lösungsmittelsuspendiert, die Suspension mit einem primären, sekundären oder cyclischen Amin versetzt, die erhaltene Lösung des Aminsalzes filtriert, das Filtrat gegebenenfalls entweder mit einem wasserfreien Salz als Trocknungsmittel behandelt und filtriert oder das Filtrat abkühlt und das auegefrorene Wasser abfiltriert und das Filtrat zur Gewinnung des wasserlöslichen Salzes des (X-Aminobenzylpenioilline aufarbeitet.

2o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Filtrat unter milden Bedingungen durch Gefriertrocknung oder mittels eines Verdampfers eindampft und das Aminsalz des ot-Aminobenzyl- ^enicillins isoliert oder die Lösung des Aainsalaes konzentrierte

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, dass man das Aminsalz durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das Aminsalz schwer löslich ist, zum Filtrat ausfällt.

4 β Verfahren nach Anspruch 1, dad u r ο h g e kennzeichnet,, dass man das Filtrat mit einer Lösung eines Alkalisalzes einer Carbonsäure in eine» organi-

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·- 17 -

sehen Lösungsmittel versetzt und das entsprechende Alkalisalz des Ol-Aminobenaylpenieillins ausfällt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daae man das Piltrat mit einer Lu-

AlkmliphenoUti,

sung eines Alkalialkoholates,/Alkali j odids, Alkalinitrats» oder Alkalirhodanids in einem organischen Lösungsmittel versetzt und das entsprechende Alkalisalz des 0(-Aminobenzyl~ penicillins ausfällt*

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel zum Suspendieren des Of-Aminobenzylpenioillins Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Dimethylformamid, Formamid, Aceton, Acetonitril, Äthanol, Dlmethyleulfoxtd oder Äthylenglykolmonomethyläther verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als primäres, sekundäres oder cyclisches Amin Isopropylamin, Xthylamin, Diäthylamin, Piperidin, H-Methylpyrrolidin, Cyolohexylamin oder N-Äthylpiperidin verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserfreies Salz Magnesiumsulfat, Natriumsulfat, Cadmiumsulfat, Natriumoar- ■ bonat, Caloiumoarbonat, Magnesiumnitrat, Mangansulfat, Nickelsulfat, Kaliumcarbonat oder Zinksulfat verwendet.

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9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e kennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel zum Ausfällen des Aminsalee β des O/-A*inobenaylpenioillins Petroläther, Benzol, Cyclohexan, Ithylacetat, Tetrachlorkohlenstoff, Isopropanol, n-Propanol, Butanol, Isopropylaoetat, Propylacetat, Butylacetat oder Ieobutylaoetat verwendet.

10· Verfahren nach Anspruch 5» dadurch g e kennzeichnet, dass nan zur doppelten Umsetzung Natrlummethylat, Kaliummethylat, latriumphenolat, Kaliumphenolat, Natriumiodid, Kaliumiodid, Vatrlumnitrat, Kaliumnitrat, Hatriumrhodanid oder Kaliumrhodanid Terwendet·

11. Verfahren nach Anspruch 1 sur Herstellung des Hatriumsalzes von D-(-)- oC -ABinobenzylpenlcillin, dadurch gekennzeichnet, dass nan Aepicillln-trihydrat in Methylenchlorid aufschlämmt, die Aufschlämmung innerhalb 15 Minuten mit Diäthylamin versetzt und anscblieesend unter fortgesetztem Rühren wasserfreies Magnesiumsulfat einträgt und 30 Hinuten rührt, das Magnesiumsulfat abfiltriert, den filterkuchen mit Methylenchlorid auswäscht, das mtrat und die Wasohlusung vereinigt und auf 8°CT abkühlt und zwi s ο hen 8 und 12⁰C während der übrigen Verfahrenssohritte hält, das filtrat mit einer Lösung von latriummethylat in Isopropanol innerhalb von etwa 30 Minuten versetzt und etwa eine Stunde rührt und die entstandene Fällung etwa eine Stunden absetzen lässt» filtriert, mit Methylenohlorid auswäscht und etwa 6 Stunden in einem Um-

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wälzluftofen bei 4O⁰C trocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt unter 2,0 .Ji abgesunken ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennseichnet, dass nan anstelle yon Ampioillintrihydrat das Dihydrat verwendet und das Hatriunsale etwa 16 Stunden trocknet..

13« Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass nan anstelle des Ampicillindihydrats das Monohydrat verwendet.

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