DE2735052A1 - Eckige klammer auf n-(2-diphenylmethoxyaethyl)-n-(1-methyl-2-phenoxyaethyl)- n-methyl eckige klammer zu amin, seine herstellung und verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Eckige klammer auf n-(2-diphenylmethoxyaethyl)-n-(1-methyl-2-phenoxyaethyl)- n-methyl eckige klammer zu amin, seine herstellung und verwendung in arzneimitteln

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DE2735052A1
DE2735052A1 DE19772735052 DE2735052A DE2735052A1 DE 2735052 A1 DE2735052 A1 DE 2735052A1 DE 19772735052 DE19772735052 DE 19772735052 DE 2735052 A DE2735052 A DE 2735052A DE 2735052 A1 DE2735052 A1 DE 2735052A1
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phenoxyethyl
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Dr Andreu SA
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Description

DU. ING. F. WUHSTHOFK
I)H. K. ν. PKCII M ANN UH. INO. II. IiKIIHKNS
DIiM-. 1N^;. η. c;oktz PATENTANWALT« HOOO M Ü NCUKN ί»Ο
TKl. K KoN ' TKf.κ χ ft 24 Ο7Ο
XKI- K(UIAMMK : Ι'ΗΟϊΚΟΤΙ'ΑΤίΙΝΤ M C KVΠ KM
1A-49 653
Patentanme 1 d u η κ
Anmelder: DOCTOR ANDREU S.A.
Moragas 15, Barcelona, Spanien
Titel: /N-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyathyl)-N-methyl7amin,
seine Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
709886/0919
ORIGINAL INSPECTED I)H. INC. K. WlIKSTIIOKl·' I)H. K. ν. ΓΚί'ΙΙΜΛΝΝ I)K. INC. I). KICII Il KNS I)I IM.. I NiJ. H. (JOKTZ
l'ATENTANU'ÄI.TK
HOOO M Ü NCTT BN f)O SCIIWKl(IKHNTIiASSI^ S tklei'on (oso) tki.fi !5 24 070
[liAssi: a
2^35052
TKI. R(IItAM M K t I1IIOTKOT 1"ATKNT
1A-49 653
Anmelder: Doctor Andreu S.A.
üescnreiDung
Die Erfindung bezieht sich auf die neue Verbindung /ft-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyüJamin, die der Strukturformel
CH-O-^H0-CH9
CH3 -N-CH-CH2-O
(D
entspricht sowie auf ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch muskelrelaxierende und vasodilatorische Wirksamkeit aus.
Zur Herstellung der neuen Verbindung und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze kann man verschiedene Wege beschreiten. Gemäß einem ersten Verfahren wird ein Diphenylmethoxy-2-halogenäthyläther der Formel
(H)
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ORIGINAL INSPECTED
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in der X für ein Halogenatom, vorzugsweise für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, mit einem Amin der Formel
*- 0-CH2-CH-NH ·' (III)
zur Verbindung I umgesetzt. Diese Umsetzung wird in einem polaren Medium durchgeführt, beispielsweise in Äthanol, Methanol, Acetonitril und/oder Dimethylformamid.
GemäB einem zweiten Verfahren wird ein Hydroxydiphenylmethan der Formel
(IV)
mit einer basischen Verbindung der Formel
in der X die oben gegebene Bedeutung hat, zur Verbindung I umgesetzt. Diese Umsetzung wird in sowohl stark wie schwach polaren Lösungsmitteln durchgeführt; weiterhin können die für diese Art von Reaktion gebräuchlichen Katalysatoren (saure Katalysatoren) zugegen sein.
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- If ■
Bei einem dritten Verfahren wird von der Verbindung /R-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(1 -methyl^-phenoxyäthy^/aroin der Strukturformel
CH-
I CH-O-CH2-CH2-NH-CH-Ch2
(VI)
ausgegangen und diese Verbindung mit Formaldehyd umgesetzt; anschließend wird reduziert, vorzugsweise mit Ameisensäure oder einem Metallhydrid.
Gemäß einer letzten Arbeitsweise wird /R-2-(Diphenylmethoxyäthyl)-N-methyl7amin der Strukturformel
CH-O-CH2-CH2-NH-CH3
mit einem Halogen-1-methylphenoxyäthan der Formel
(VII)
(VIII)
in der X die oben gegebene Bedeutung hat, umgesetzt; diese Umsetzung wird in Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder irgendeinem anderen geeigneten Medium durchgeführt.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung gemäß Formel I leiten sich von Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, ^-Ketoglutarsäure, Milchsäure und anderen gebräuchlichen Säuren ab; diese Additionssalze sind kristalline Verbindungen und für medizinische Anwendungen geeignet.
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Die neue Verbindung wurde in Form ihres Säuresalzes mit Citronensäure entsprechend der Formel
H CH3
CH-O-CH2-CH2-N-CH-(JIi2 CH-]
CH2-GOO
^COOH
(IX)
.-COOH
pharmakologisch untersucht; die an der Maus ermittelten Toxizitätswerte lauten:
LD50 - oral i.p. i.v.
467 mg/Kg 196 mg/Kg 29,3 mg/Kg
Die muskelrelaxierende Wirkung vom muskulotrophen Typ wurde nach intravenöser Administration untersucht und mit der entsprechenden Wirkung anderer Verbindungen verglichen. Sie erwies sich als stärker und nachhaltiger als die Wirkung von M.Papa ver in.
Die folgenden Herstellungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von /fl-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(i-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl7amin
Ein Gemisch aus 18,6 g Diphenylmethoxy-2-bromäthyläther und 10,5 g /[R-(I-Methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl7amin in absolutem Äthanol wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen und der erhaltene Rückstand auf eine Lösung aus 20 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 300 ml Wasser ausgegossen. Die erhaltene Emulsion wurde zweimal mit 300 ml Äther ausgezogen; die Ätherauszüge
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wurden vereinigt, mehrere Male mil^asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Anteile wurden unter vermindertem Druck abgezogen; man erhielt 22,3 g Titelverbindung in Form einer sirupösen Flüssigkeit.
Beispiel 2
Herstellung von /R-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl7amin-hemioxalat
97,2 g Titelverbindung aus Beispiel 1 wurden in 450 ml absolutem Äthanol gelöst und diese Lösung langsam unter Rühren zu einer Lösung aus 35 g wasserfreier Oxalsäure in 1000 ml absolutem Äthanol gegeben. Bereits während der Zugabe fiel ein kristalliner Niederschlag aus und bei Ende der Zugabe hatte sich ein Kristallbrei gebildet. Nach dem Abfiltrieren wurde der Rückstand in Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 60 g Titelverbindung, Fp. 127-8°C.
IR (KBr):£>, 3600-3300, 3080-2400, 1710, 1630, 1592, 1491, 1472, 1449, 1395, 1238, 1095, 752, 721, 702, 693 cm"1.
Beispiel 3
Herstellung von /N-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(i-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl/amin
Unter Rühren wurden 8 ml konzentrierte Schwefelsäure zu einer Lösung aus 30 g Diphenylmethanol in 300 ml Benzol gegeben. Dieses Gemisch wurde unter Rückfluß erwärmt und portionsweise mit 35,2 g /N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methylJ-amin-hydrochlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch weitere 4 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch wiederum unter Rühren mit 300 ml Wasser versetzt und dann mit wasserfreiem Natriumcarbonat, bis die wäßrige Phase einen alkalischen pH-Wert aufwies. Die wäßrige
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Phase wurde abgezogen und die Benzolphase zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 38,4 g Titelverbindung in Form einer sirupartigen Flüssigkeit.
Beispiel 4
Herstellung von /R-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(i-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl7amin
Ein Gemisch aus 27,9 g Diphenylbrommethan, 23,6 g /R-(2-Hydroxyäthyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl7amin und 6,0 wasserfreiem Natriumcarbonat wurde 3 h unter ständigem Rühren auf 11O0C erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wurden 200 ml Benzol zugegeben und der feste Rückstand unter vermindertem Druck abfiltriert. Das Filtrat wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 32,6 g Titelverbindung·
Beispiel 5
Herstellung von /R-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl/amin-monocitrat
13,2 g /R-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-^nethyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl7amin wurden in 100 ml Methanol gelöst und diese Lösung langsam unter Rühren zu einer Lösung aus 7,7 g wasserfreier Citronensäure in 100 ml Methanol gegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit wasserfreiem Äthyläther behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet. Man erhielt 18,9 g Titelverbindung, Fp. 85°C (Zers.).
IR(KBr) ΐΌ, 3100-2400, 1725, 1708, 1590, 1492, 1450, 1235, 1172, 1085, 812, 750, 708, 695 cm"1.
709886/0919 " 7 "
Beispiel 6
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Herstellung von /N-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(i-methyl-2-phenoxyäthyl) -N-methy^ainin
Ein Gemisch aus 9,6 g /N-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl^7amin> 10 ml wasserfreier Ameisensäure und 6 ml 35 %ige wäßrige Formaldehydlösung wurden 3 h auf 1000C erwärmt. Dann wurde gekühlt und das flüssige Reaktionsgemisch auf eine Lösung aus 5 g Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser ausgegossen. Dann wurde zweimal mit Äthyläther (300 ml) ausgezogen; die Ätherauszüge wurden miteinander vereinigt und mehrere Male mit Wasser gewaechen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 8,7 g Titelverbindung in Form einer sirupartigen Flüssigkeit.
Beispiel 7
Herstellung von /ft-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(i-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyiyamin-monocitrat
29,3 g Titelverbindung aus Beispiel 6 wurden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und diese Lösung langsam unter Rühren zu einer Lösung aus 17,0 g wasserfreier Citronensäure in 200 ml
absolutem Äthanol gegeben . Die erhaltene Lösung wurde auf ein Volumen von 80 ml eingeengt und unter Rühren mit 150 ml wasserfreiem Äther versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 24 h im Eisschrank stehengelassen. Danach wurde die auskristallisierte Verbindung unter vermindertem Druck abfiltriert, mit einem Gemisch aus absolutem Äthanol und absolutem Äther (1:2) gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet. Man erhielt 39,2 g /N-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(i-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl7amin-monocitrat, Fp. 85°C (Zers.).
IR(KBr):$, 3100-2400, 1725, 1708, 1590, 1492, 1450, 1235, 1172, 1085, 812, 750, 708, 695 cm"1.
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Beispiel 8
Herstellung von /N-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(i-methyl-2-phenoxyäthyl) -N-methyl7aniin
Ein Gemisch aus 31,6 g /fJ-(2-Diphenylmethoxy)äthyl-N-methyl7-amin, 21,5 g i-Chlor-i-methyl-2-phenoxyäthan, 0,3 g Kaliumiodid, 5 ml Pyridin und 350 ml Acetonitril wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung aus 30 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 500 ml Wasser behandelt. Darauf wurde zweimal mit Äther ausgezogen; die vereinigten Ätherauszüge wurden mehrere Male mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Man erhielt 29,3 g /R-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl7amin in Form einer viskosen Flüssigkeit.
Beispiel 9
Herstellung von /N-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(i-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl7amin-hemioxalat
Eine Lösung aus 16,2 g wasserfreier Oxalsäure in 150 ml Methanol wurde zu einer Lösung aus 44,9 g /N-(2-Diphenylmethoxyäthyl)· N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl)-N-methyl7amin in 150 ml Methanol gegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt und mit 200 ml Äther versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde unter vermindertem Druck abfiltriert, mit wenig Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet. Man erhielt 50 g Titelverbindung, Fp. 127-8°C.
IR(KBr):-0, 3600-3300, 3080-2400, 1710, 1630, 1592, 1491, 1472, 1449, 1395, 1238, 1095, 752, 721, 702, 693 cm"1.
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Claims (10)

  1. DH. ING. K. WUKSTKOKK
    I)H. E. ν. 1'KClIMAN1N
    DIt. 1Ν(ί. D. IUCIIWIiNS
    DIP!.. INC It.t.OKTie
    l'ATENTANWAl.TK
    MtOO M (IXtMIKX S)O sch wKI(H-:iisTHASNi-: a
    TKI.KFON (OHH) 00 UO 31 TKI.K.V 9 ZJ OTO
    TK I,K(I HA MMRl ΓΠΟΤΚΟΤΙ'ΛΐΚΝΤ M C KCIl KM
    1A-49 653
    Anmelder: Doctor Andreu S.A,
    Patentanspruch e
    C' 1«.) ß~(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl) ·
    N-methyl7amin der allgemeinen Formel
    CH-O-CH2-CH2
    (D
    und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man einen Diphenylmethoxy-2-halogenäthyläther der Formel
    CH-O-CH2-CH2X
    (II)
    in der X für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der Formel'*
    0-CH2-QH-NH
    ,-CH-CH.
    (III)
    709886/0919
    ORIGINAL INSPECTED
    1A-49 653 - 2 -
    in einem polaren Medium umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares Medium Äthanol, Methanol, Acetonitril und/oder Dimethylformamid verwendet.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxydiphenylmethan der Formel
    (IV)
    mit einer basischen Verbindung der Formel
    CH2-CH2X · (V)
    in der X für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Katalysatoren auf Säurebasis durchführt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man /R-(2-Diphenylmethoxyäthyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyäthyl)7aniin der Formel
    - 3 709886/0919
    1A-49 653
    - 3 -
    CH
    ,-CHo-NH-CH-
    H-O-CH2-CH2-NH-CH-CH2-CWx λ (VI)
    mit Formaldehyd umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend reduziert.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Ameisensäure und/oder einem
    Me^allhydrid reduziert.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man /R-2-(Diphenylmethoxyäthyl)-N-methyl7amin der Formel
    Λ Λ
    CH-O-CH2-CH2-NH-CH3
    mit einem Halogen-1-methylphenoxyäthan der Formel
    (VIII)
    in der X für ein Halogenatom steht, umsetzt,
    709886/0919
    1A-49 653
    - 4 -
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Medium aus der Gruppe Äthanol, Methanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Benzol und/oder Toluol durchführt.
  10. 10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    709886/0919
DE19772735052 1976-08-05 1977-08-03 Eckige klammer auf n-(2-diphenylmethoxyaethyl)-n-(1-methyl-2-phenoxyaethyl)- n-methyl eckige klammer zu amin, seine herstellung und verwendung in arzneimitteln Withdrawn DE2735052A1 (de)

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ES450501A ES450501A1 (es) 1976-08-05 1976-08-05 Procedimiento para preparar la (n-(2-difenilmetoxietil)- n -(1-metil-2-fenoxietil)-n-metil) amina y sus sales de aplica-cion farmaceutica.
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