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Verfahren zur Herstellung von 1-dialkylcarbaminyl-substituierten Piperazinen
mit substituierter 4-Stellung Diese Erfindung betrifft die Herstellung von i-dialky#Icari)aminyl-substituierten
Piperazinen mit substituierter .-Stellung, die neue Verbindungen darstellen und
die folgende allgemeine Formel besitzen
in der R und R' Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R" und R' Wasserstoff oder alipliatische Reste unid X Schwefel oder einen Iminorest
bedeuten.
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Im allgemeinen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung feste
Stoffe, die in der Farbe von Weiß bis Gelbbraun variieren. In einigen Fällen können
die Verbindungen bei Zimmertemperatur ölig sein. Sie sind im allgemeinen in Wasser
schwer löslich, jedoch leicht in Benzol, niedrigeren aliphatischen Alkoholen, Isopropylacetat
usw. Die i-Dialkylcarbaminylpiperazine, die in der 4-Stellung eine Guanylgruppe
(wenn X in dem Formelbild einen Iminorest darstellt) aufweisen, sind in der Lage,
wasserlösliche Additionssalze zu bilden.
Auf Grund der Erfindung
werden diese Verbindungendurch Umsetzung eines i-Dialkylcarbaminylpiperazins von
der Formel
in der R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, oder eines Additionssalzes
desselben mit einer Verbindung hergestellt, die in der Lage ist, in die 1,-Stellting
dieses Piperazinkerns die Gruppe
einzuführen, in der R", R' und X die oben angegebene Bedeutung besitzen. Als Ausgangsmaterialien
können Verbindungen verwendet werden, wie i-Diäthylcarbaminylpiperazin, i-Diäthylcarbaminyl-2,
5-dimethylpiperazin, i-Dimethylcarbaminylpiperazin, i-Dimethylcarbaminyl-2-methylpiperazin,
i-Dipropylcarbaminylpiperazin, i-Diisopropylcarbaminylpiperazin, i-Dimethylcarbaminyl-2,
5-dimethylpiperazin, i-Diäthylcarbaminyl-2, 5-diäthylpiperazin usw. Die Herstellung
einer Anzahl dieser Verbindungen ist Gegenstand des Patents 844 744.
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Als Kondensationspartner zur Umsetzung mit den i-Dialkylcarbaminylpiperazinen
oder ihren Additionssalzen kann ein Alkalithiocyanat oder aliphatisches Isothiocyanat
zur . Herstellung von i -Dialkylcarbaminyl-4-thiocarbaminylpiperazinen und i -Dialkylcarbaminyl-4-alkylthiocarbaminylpiperazinen
verwendet werden. Die Bedingungen für die Durchführung der Umsetzung sind etwas
von den Ausgangsmaterialien abhängig. Im allgemeinen werden die i-Dialkylcarbaminyl-4-thiocarbaminylpiperazine
leicht bei Zimmertemperatur durch Wechselwirkung von i-Dialkylcarbaminylpiperazinhydrochlorid
in wäßriger Lösung mit einem Alkalithiocyanat erhalten. Wenn jedoch entsprechende
ringsubstituierte Piperazine hergestellt werden sollen, werden sie gewöhnlich durch
Erhitzen der Zwischenprodukte im Schmelzfluß erhalten. Die Umsetzung der i-Dialkylcarbaminylpiperazine
mit aliphatischen Isothiocyanaten wird im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln
ausgeführt, z. B. Benzol, Isopropylacetat, Dibutyläther, Toluol usw., bei etwa 2o°
bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels. Die i-Dialkylcarbaminylpiperazine
können auch mit einem Dialkylthiocarbaminylchlorid zwecks Herstellung von i -Dialkylcarbaminyl
-4- dialkylthiocarbaminylpiperazinen umgesetzt werden.
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Die i-Dialkylcarbaminyl-4-guanylpiperazine können aus den i-Dialkylcarbaminylpiperazinen
durch folgende Verfahren hergestellt werden: i. Umsetzung der i-Dialkylcarbaminylpiperazine
oder ihrer Additionssalze mit einem Cyanamid in einem Lösungsmittel, wie Wasser,
wäßrigem Alkohol usw., und 2. durch Umsetzung von i-Dialkylcarbaminylpiperazinen
mit einem S-Alkylisothioharnstof£salz in einem der eben angegebenen Lösungsmittel.
Es empfiehlt sich, diese Reaktionen bei Temperaturen von etwa 7o bis etwa i i o°
je nach dem verwendeten Lösungsmittel durchzuführen. Da die Verbindungen infolge
der Anwesenheit der Guanylgruppe basischen Charakter besitzen, bilden sie bei der
Behandlung mit Säuren stabile Additionssalze.
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Die Verbindungen dieser Erfindung sind infolge ihrer physiologischen
Wirkung und ihrer verhältnismäßig geringen toxischen Eigenschaften als neue pharmazeutische
Produkte brauchbar. Einige der Verbindungen zeigen beachtliche analgetische Eigenschaften.
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Die folgenden Beispiele zeigen im einzelnen die Herstellung der i-dialkylcarbamiiiyl-substituierten
Piperazine mit substituierter 4-Stellung nach der vorliegenden Erfindung. Beispiel
i Trans-i-Diäthylcarl)aminvl-2, 5-diinethyl-4-guanyll>iperazinacetat Zu einer Lösung
von 53 Teilen trans-i-Diäthylcarbaminyl-2, 5-dimethylpiperazin in 23,6 Teilen 36o/oiger
Salzsäure werden 67 Teile 24o/oiges wäßriges Cyanamid zugefügt. Die 1Uischung wird
mit Salzsäure kongosauer gemacht und 7 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und das trans-i-Diäthylcarbaminyl-2, 5-dimetliyl-4-guanylpiperazin
mit Aceton extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und die freie Base in Eisessig
gelöst. Das essigsaure Salz wird durch Fällen mit absolutem Äther gewonnen. Das
erhaltene Produkt ist trans - i - Diäthylcarl>aminy 1 - 2, 5 - dimethyl-4-guanylpiperazinacetat,
das bei 208,1 bis 2o9,6° schmilzt.
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Beispiel 2 i-D,iäthylcarbaminyl-4-guanylpiperazin-hemisulfat Ein Gemisch
aus 4o Teilen absolutem Alkohol, 18,5 Teilen i-Diäthylcarl>aminylpiperazin und 13,9
Teilen S-Methylisothioharnstoffsulfat wird 14 Stunden am Rückflußkühler erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand
wird durch Umkristallisieren aus Amylalkohol gereinigt und i-Diäthylcarbaminyl-4-guanylpiperazin-hemisulfat
erhalten, das bei 236,o bis 24o,6'° unter Zersetzung schmilzt. Beispiel 3 i-Diäthylcarbaminy
1-4-thiocarbaminylpiperazin Zu 21,6 Teilen fünffach normaler Salzsäure werden unter
Kühlen 18,5 Teile i-Diäthylcarbaminylpiperazin gegeben. Dieser Mischung wird eine
Lösung von 9,7 Teilen Kaliumthiocyanat in 15 Teilen Wasser zugefügt. Die Reaktionsmischung
läßt man über Nacht stehen und dampft sie dann unter vermindertem Druck auf einem
Dampfbad ein. Der
Rückstand wird aus Amylalkohol umkristallisiert.
Das Produkt, 1-Diäthylcarbaminyl-4-thiocarbaminylpiperazin schmilzt bei
138,2 bis 140,o°.
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Beispiel 4 1-I)iätltylcarbaminyl-4-äthylthiocarbaminylpiperazin Zu
einer Lösung von 55,6 Teilen 1-Diäthylcarbaminylpiperazin in 8o Teilen Benzol werden
langsam 26,1 Teile Äthylisothiocyanat zugefügt. Die Temperatur der Reaktionsmischung
wird unter Kühlen auf 30 bis 40° gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann
1/2 Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Produkt wird aus der Lösung
durch Zufügen von Zoo Teilen Petroläther ausgefällt. Das Produkt, 1-Diäthylcarbaminyl-4-äthylthiocarbaminylpiperazin,
schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropylacetat und Petroläther
bei 87,5 bis 88'Q. Beispiel 5 Trans-l-Diäthylcarbaminyl-2, 5-dimethyl-4-thiocarbaminylpiperazin
Zu einer Lösung von 64 Teilen trans-l-Diäthylcarbaminyl-2, 5-dimethylpiperazin in
35o Teilen absolutem Äther wird wasserfreier Chlorwasserstoff gegeben, bis das Gemisch
gegen Kongopapier sauer ist. Das kristallisierte Salz wird durch Filtrieren isoliert
und getrocknet. Es wird dann in einem Mörser gemahlen und gut mit 32 Teilen Kaliumthiocyanat
vermischt. Die Mischung wird 1/2 Stunde lang auf ihren Schmelzpunkt (12o bis 13o°)
erhitzt. Sie wird dann mit 85 Teilen kochendem Isopropylacetat extrahiert und der
heiße Extrakt filtriert. Das Filtrat scheidet beim Abkühlen weiße Kristalle von
trans-l-Diäthylcarl)aminyl-2, 5-dintethvl-4-thiocarl>aminylpiperazin mit dem Schmelzpunkt
123 bis 123,5° aus. Beispiel 6 1-Diäthylcarbaminyl-4-allylthiocarbaminylpiperazin
Zu einer Lösung von 55,6 Teilen 1-Diäthylcarbaminylpiperazin in 4o Teilen Benzol
werden langsam unter Kühlen und Rühren 29,7 Teile Allylisothiocyanat bei 35 bis
40° zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde am Rückflußkühler erhitzt und
das Benzol dann abdestilliert. Der Rückstand wird aus 26 Teilen Isopropylacetat
und 43 Teilen Petroläther umkristallisiert. Das 1-Diäthylcarbaminyl - 4 - allylthiocarbaminylpiperazin
schmilzt bei 8o bis 80,50.