DE1720018A1 - N-monosubstituierte Pyrrylaminoaethanole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
N-monosubstituierte Pyrrylaminoaethanole und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Whitefin Holding S.A«
P 17 2o o18. 9-kk München, 2o, JuIi 197o
M/8691
N-monosubstituierte Pyrrylaminoäthanole
und Verfuhren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft N-monosubstituierte Pyrrylaminoäthanole.
Ihnen kommt die allgemeine Formel zu
.CHUH-CH-NHR1
in der R eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe, die durch
ein oder mehrere Halogenatome, einen Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Mono- oder
DiaLkylaminorest substituiert sein kann, R1 ein Wasserstoff- I
atom oder einen Alkyl- oder Cycloalkylrest und R„ ein Wasser- ;
stoffatom oder einen Alkylrest bedeuten.
Neue Unterlagen (Art. 7 51 Ab6. a tit., ,,,. 3,,, Aaderung^e·. v,4.9.
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Von der Erfindung werden ebenfalls die physiologisch verträglichen
Salze mit Säuren oder Alky!halogeniden umfaßt.
Sie können in pharmazeutischen Präparaten in Vermischung oder Verbindung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger
oder Verdünnungsmittel verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wirken pharmakologisch günstig auf das Zentralnervensystem, das periphere
k autonome System oder das kardiovaskuläre System, wie später
noch näher ausgeführt werden wird.
Weiter ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten Pyrrylaminoäthanolen. Es
wird dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R, R und R_ die oben angegebene Bedeutung haben und
Rp ein Wasserstoffatom oder die Benzylgruppe und A -CO- oder
-CHOH- darstellen, hydriert.
Wenn R„ ein Wassers toffatom und A eine Carbonylgruppe ist,
wird die Reduktion vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid,
Natriumborhydrid oder Aluminiumisopropoxyd, bei einer Temperatur von 0 bis 90°C während 2 bis 60 Stunden
durchgeführt. Diese Arbeitsweise ist besonders brauchbar, um nur die Ketogruppe zu reduzieren, wenn im Molekül andere Grup
pen vorhanden sind, die durch die Hydrierung beeinflußt werden können.
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Wenn R? ein Benzylrest und A eine sekundäre Alkohol-(CHOH)-gruppe
ist, können die monosubstituierten Aminoäthanole dadurch hergestellt werden, daß man die Benzylgruppe mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie 5 %-igem
Palladium auf Kohle, und eines inei-ten Lösungsmittels bei
Atmosphärendruck und einer Temperatur von 15 bis 60 C abspaltet,
bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Diese Arbeitsweise ist besonders brauchbar, wenn
keine anderen Gruppen im Molekül vorhanden sind, die durch katalytische Hydrierung beeinflußt werden können, oder wenn
bei Anwesenheit solcher Gruppen die Benzylgruppe gleichzeitig abgespalten und die anderen Gruppen reduziert werden sollen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterialien
zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden, können gemäß der Offenbarung der
Britischen Patentschrift 1 15^ 7^2 hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze gemäß der Erfindung können durch Umsetzung
der Pyrrolderivate der Formel I entweder mit der chemisch äquivalenten Menge einer organischen oder anorganischen
Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, unter Abtrennung des Salzes durch Konzentration
und Abkühlen oder mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder
Chloroform, unter direkter Abscheidung des gewünschten Salzes hergestellt werden. Beispiele dieser organischen Salze sind
diejenigen mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-,
Methansulfon-, Benzolsulfon- oder Hydroxybenzoesäure, Die bevorzugten
Salze gemäß der Erfindung sind diejenigen mit einer aromatischen Hydroxycarbonsäure, wie p-Hydroxybenzoe«·, Gentisin-,
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Gallus-, Protokatechu- oder ß-Resorcylsäure. Beispiele dieser
anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff- und Schwefelsäure. Die quaternären Ammoniumsalze
gemäß der Erfindung können auch durch Umsetzung eines neuen Pyrrolderivats der allgemeinen Formel I mit einem niederen
Alkylhalogenid, wie Methylbromid oder Methyljodid, hergestellt
werden.
Zentralnervensystem
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen R1 einen
niederen Alkylrest bedeutet, wie Methyl und Äthyl, zeigen deutliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem; diese Wirkungen
sind sympathetische Reizvorgänge, die entsprechend der verabreichten Dosis in Hypermobilität, Zittern und
Krämpfen oder Zuckungen, bestehen. Die neuen Verbindungen der Erfindung erhöhen die analgetische Kodeinwirkung und besitzen
direkte analgetische Eigenschaften.
Autonomes Nervensystem
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen eine Wechselwirkung
mit sympathetischer Aktivität und sympathicomimetische sowie sympathicolytische Effekte. Andererseits scheint
der parasympathetische Abschnitt kaum berührt zu sein. Was die sympathicolytische Aktivität anbelangt, so werden die
Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R einen Rest
mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze bevorzugt. 1-/S. -(N-Hnnzyl)-pyrryl7-2-isopropylaminoäthanol
wirkt dem hemmenden sympathicominietischen
System durch selektiv blockierende ß-ndreiiergisclu>
Rezeptoren
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entgegen« Die Untersuchung dieser Eigenschaften wurde dadurch
ausgeführt, daß man die Druckantwort auf N-Äthylnoradrenalin,
dessen hypotensiver Effekt durch 1-/öt-(N-Benzyl)-pyrryl7-2-isopropylaminoäthanol
umgekehrt wird, und die Tachykardie und Hypotension testet, die bei Tieren in vivo durch N-isopropylnoradrenalin
hervorgerufen wurden. Die die vorstehend genannten Effekte hervorrufende wirksame Dosis betrug 3 bis 5 mg/kg
intravenös.
Kardiovaskuläres System
Venn R1 einen niederen Alkylrest bedeutet, zeigen die neuen
Verbindungen der Erfindung eine hypertensive Wirksamkeit und erhöhen die Herzfrequenz, während sie hypotensive und Bradykardieeffekte
zeigen, wenn R1 einen Rest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen
darstellt.
Toxizität
Bei Mäusen und Ratten sind die LD- -Werte der neuen Verbin-
5o
düngen gemäß der Erfindung höher als 20 mg/kg, wenn intravenös
getestet wird; oral verabreichte Dosen von etwa 100 mg/kg werden gut vertragen. Diese Derivate können oral, subkutan oder
intravenös in jeder pharmazeutischen Form verabreicht werden, die im allgemeinen für diese Art der Verabreichung angewandt
wird.
Die LOrfImlun/j wird nachstehend durch Beispiele erläutert.
B e i μ ρ i e I 1
7 fr, (o,o82 MoL) 1 -/öi -(N-Herizyi ) -pyrry lJ-2- (N · -benzy 1-N» methyl
jaminoäthanoi, 1 g 5 '^-iges Palladium auf Kohle und
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25 ml absolutes Äthanol werden in eine 1oo ml-Flasche einer
HydriervorrichtuMg mit Atmosphärendruck eingebracht. Die Mischung;
wird auf etwa 50 C erwärmt und bei dieser Temperatur
gehalten, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren aus der
Reaktionsmischung entfernt und die Lösung unter verringertem Druck konzentriert. Der Feststoffrückstand an 1-^oi -(N-Benzyl)
-pyrryl7-2-methylaminoäthanol wiegt 5t^ g und wird durch Kristallisation
aus Diisopropyläther gereinigt. F = 84 bis 86 C.
Durch analoge Arbeitsweisen wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
■pyrrylj^-äthylaminoäthanol F =? 92* bis 96°C
■pyrryl/^-propylaminoäthanol F = 9515 - 96,5°C
-pyrry^^-isopropylaralno- F = 135 - 1^5 C/
_/o\ -(N-Benzyl)
_/rt -(N-Benzyl)
_/£ -(N-Benzyl)
_/rt -(N-Benzyl)
_/£ -(N-Benzyl)
äthanol
1-/ÖC -(N-Benzyl)-pyrryl7-2-isopropylaminoäthanol
hyd.
F = 1o1 - 1o3 C (Zersetzung)
pyrryl7-2-butylaminoäthanol F = 83 bis 85°C
1 —/oC -(N-Benzyl)
1-/Ö6-(N-Benzyl)-pyrryl7-2-isobutylaminoäthanol
F = 85,5 - 86,5 C
-(N-Benzyl)-pyrryl7-2-sek. butylamino- F
äthanol
165 - 175°C/ °»5-o,6 mmHg
]-/oL -(N-Phenyl)-pyrry 1.7-2-isopropylamino- F = 91 bis 93°C
äthanol
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Beispiel 2
6,85 g (o,o3 Mol) i-Benzyl-2-methylaminoacetylpyrrol und
55 ml Methylalkohol werden in einen 1oo ml-Vierhalskolben
eingebracht, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter,
einem Rückflußkondensator und einem Thermometer ausgestattet ist. Die Lösung wird gerührt und eine Mischung von 2,27 g
(ofo6 Mol) Natriumborhydrid in 6 ml Wasser langsam durch
den Tropftrichter mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben,
daß das Lösungsmittel ohne äußeres Erhitzen leicht zurückfließt. Nachdem die Zugabe beendet und die anfängliche
Reaktion zurückgegangen ist, wird die Mischung gerührt und 6 Stunden unter leichtem Rückfluß erhitzt.
Die Lösungsmittel werden unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und mit Diäthyläther
geschüttelt, das Lösungsmittel durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt und der feste Rückstand an 1-/oi-(N-Benzyl)-pyrryl7-2-methylaminoäthanol
mit einem Gewicht von 6,2 g durch Kristallisation aus Diisopropyläther gereinigt.
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Claims (2)
1.) N-monosubstituierte Pyrrylaminoäthanole der allgemeinen
Formel
-N-
-CHOH - CH - NHR
in der R eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe bedeutet,
die durch wenigstens ein Halogenatom, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-,Trifluormethy1-, Nitro-, Amino-, Mono-
oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, R1 Wasserstoff,
eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe und R„ Wasserstoff
oder eine Alkylgruppe daretellt und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen
Säuren und Alkylhalogeniden.
2.) Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten Pyrrylaminoäthanolen
der allgemeinen Formel
-CHOH - CH - NHR
in der R eine Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylgruppe bedeutet, die durch wenigstens ein Halogenatom, eine Alkyl-,
Neue Unterlagen (Art. 7 11 Abe. 2 Nr. I Sau 3 ctes Xnderuneege». v. 4, S.
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Hydroxy-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-,
Mono- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe und
R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und
anorganischen Säuren und Alky!halogeniden, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(in der R, R und R_ die vorstehende Bedeutung haben,
R2 Wasserstoff oder die Benzylgruppe darstellt, während
A -CO bedeutet, wenn R„ ein 'Wasserstoffatom ist, und
-CHOH darstellt, wenn R„ die Benzylgruppe ist) hydriert
und gegebenenfalls die so erhaltene Hydroxyverbindung unter Salzbildung mit einer physiologisch verträglichen
organischen, anorganischen Säure oder einem Alkylhalo- f
genid umsetzt.
j.) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man, wenn A -CO und R_ ein Wasserstoffatom bedeuten, die Hydrierung mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid
oder Aluminiumisopropoxyd als Reduktionsmittel bei einer Temperatur von 0° bis 90°C während einer Zeit von
2 bis 60 Stunden in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
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- 1o -
k») Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man, wenn A -CHOH und R„ die Benzylgruppe bedeuten, die
Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie 5 ^igem Palladium auf Kohle, bei einer
Temperatur von 15 bis 60 C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt, bis die theoretische Menge
Wasserstoff aufgenommen worden ist«
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