DE2650845A1 - Neue spiro-(1,3-dioxolan-4,3')- quinuclidine - Google Patents

Neue spiro-(1,3-dioxolan-4,3')- quinuclidine

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DE2650845A1
DE2650845A1 DE19762650845 DE2650845A DE2650845A1 DE 2650845 A1 DE2650845 A1 DE 2650845A1 DE 19762650845 DE19762650845 DE 19762650845 DE 2650845 A DE2650845 A DE 2650845A DE 2650845 A1 DE2650845 A1 DE 2650845A1
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dioxolane
quinuclidine
methyl
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Sasson Cohen
Abraham Fisher
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Mundipharma AG
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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Description

MUNDIPHARMA AG, St. Alban-VorStadt 94, CH-4Q06 Basel (Schweiz)
Neue Spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidine
Die Erfindung betrifft neue Spiro-(1,3-dioxolan-4,3') quinuclidin-Verbindungen der allgemeinen Formel
(D
worin R1 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind, ein Verfahren zur Herstellung von diesen Verbindungen, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese neuen Verbindungen als Wirkstoff.
ED/ig
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Alkyl bedeutet z.B. solches mit 1 - 6 C-Atomen, wie Methyl, und Aryl z.B. Phenyl.
Die Verbindungen der Formel I können mittels einer Ringschluß-Reaktion hergestellt werden. Die zwei Wege der Synthese dieser Verbindungen sind:
a) Zunächst wird 3-Hydroxymethyl-3-quinuclidinol durch Umsetzen von 3-Carbomethoxy-3-quinuclidinol mit einem Reduktionsmittel hergestellt, wie ein Metallhydrid (z.B. Lithium-Aluminium-Hydrid).in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie einem hohen Äther (z.B. in Tetrahydrofuran), unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird mit einem Niederalkyl-acetat (wie Methylacetat oder Äthyl-acetat) in einer Inertgasatmosphäre behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit einer wässrigen Base (wie Natrium-hydroxid) Dann wird mit Wasser gewaschen, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
b) Quinuclidin-3-epoxid wird durch Umsetzen von Dimethylsulfoxonium-methylid mit Quinuclidin-3-on erhalten.
Die Produkte der beiden obigen Reaktionsstufen (a) und (b) können mit einem Aldehyd (R.-OHO) oder mit einem Keton·. (R1-CO-R9) umgesetzt werden, worin R1 und R0 jeweils Alkyl oder Aryl sind, um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante und wertvolle pharmacologische Eigenschaften aus. Sie können als Wirkstoffe pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die in der Human- und in der Veterinärmedizin verwendet werden können.
Z.B. ist das 2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin ein spezifisches und starkes cholinergisches Stimulants. Es zeigt ein hohes Maß an Spezifität gegenüber
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- -ar -
autonomen ganglionisehen und zentral muscarinischen Zeptoren, die in den periphären sympathetischen Ganglien oder im zentralen Nervensystem vorhanden sind. Wegen seines hohen Maßes an Spezifität für diese Stellen kann es dazu verwendet werden, diese Rezeptoren unter Bedingungen zu aktivieren, unter denen Acethylcholin an diesen Stellen fehlt.
Bedingungen, unter denen diese Verbindung veisendet werden kann, sind solche, die eine Behandlung mit Acethylcholin-ähnlichen Medikamenten erfordern, wie Huntingtons chorea, tardive Dyskinesia oder Hyperkinesia sowie bei Geistesstörungen aufgrund eines Mangels an zentralem Acethylcholin, woraus geistige Störungen resultieren. Solche Mangelerscheinungen können spontan oder Medikamenten-bedingt sein. Die obige Verbindung ist auch zur Behandlung von Zuständen geeignet, die die Verabfolgung eines lange wirksamen cholinergischen Mittels mit milder localer Aktivität erfordern. Ein solches Mittel ist bei Zuständen wie Glaucoma erforderlich, da die Verbindung nicht durch das Enzym zerstört wird, das Acethylcholin desaktiviert.
Das 2,2-Diphenyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin ist,ein starkes antxcholinergisches Mittel. Es kann zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, die auf einem Überschuß an Acethylcholin beruhen, und die spontan oder Medikamenten-bedingt sein können. Es ist üblich für die Behandlung verschiedener Krankheiten, wie Parkinson's Krankheit oder Depressionen. Es kann auch anstelle von Atropin, Scopolamin o. dgl. verwendet werden. Es kann auch in der Ophthalmologie verwendet werden, wenn lange Mydriasis zu diagnostischen oder therapeutischen Zwecken erforderlich ist.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den folgenden Beispielen illustriert, die jedoch nicht
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- df -
beschränkend sein sollen. Grad-Angaben beziehen sich auf Grad Celsius.
Beispiel 1; Herstellung von 2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin
Zu einer gerührten Suspension von 17,5 g Lithium-Aluminum-Hydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man während 1 Stunde eine Lösung von 3-Carbomethoxy-3-quinuclidinol in Tetrahydrofuran, 50 g in 100 ml. Dieses wurde gemäß Grob. HeIv. Chim. Acta, 3T_, 1689 (1954) hergestellt. Die Reaktxonsmischung wurde 4 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 20 ml Äthyl-acetat unter Stickstoff versetzt, dann mit Wasser (17 ml) behandelt, dann mit 15 % wässrigem Natriumhydroxid (17 ml) und erneut mit Wasser, 51 ml. Die erhaltene Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab einen Sirup-Rückstand, 35 g, das •S-Hydroxyrnethyl-S-quinuclidinol. 5 g dieses Sirups wurden mit 20 ml Acetaldehyd und 20 ml Methylen-chlorid behandelt. Die erhaltene Emulsion wurde auf 00C gekühlt und unter Rühren mit 20 ml Bortrifluorid-Äther während 1■Stunde behandelt. Die erhaltene Mischung wurde dann auf Wasser gegossen, das einen Überschuß an Kaliumhydroxid enthielt. Es wurde gerührt, bis die Zersetzung des Bortrifluorids vollständig war. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand bestand aus rohem 2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin, Sdp. = 68-72° bei 0,2 mm-Hg, Rf auf neutralem Aluminiumoxid (Äthyl-acetat) = 0,6; M+ - 183. Dieses Produkt besteht aus einer Mischung der beiden Isomeren, wobei die Methylgruppe in einem Fall in cis-Position (70 %), im anderen Fall in trans-Position (30 %) zu dem Ringstickstoff steht. Die Mischung wurde in die beiden Isomeren durch
Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid mit Äthylacetat getrennt. Die Hydrochloride davon wurden durch Be-
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handeln der zwei Verbindungen in trockenem Aceton mit gasförmigem Chlorwasserstoff hergestellt, F. (cis-Isomer) 233,8° (Zers), der Mischung 234,2° (Zers.).
Beispiel 2: 2,2-Dimethyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin
Dimethylsulfoxonium-methylid wurde nach Corey et al-, Organic Synth. 4_9, 78 (1969) aus 17,2 g Natriumhydrid, 88 g Trimethylsulfoxonium-jodid in 455 ml Dimethylsulfoxid in einem 1 Liter Reaktionskolben mit einem mechanischen Rührer, Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr unter Feuchtigkeitsschutz hergestellt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Gaseinleitungsrohr durch einen Tropftrichter mit Druckausgleich ersetzt, der Quinuclidin-3-on, 39 g in trockenem Dimethylsulfoxid, 129 ml enthielt. Dies wurde während 5 Minuten zu dem Dimethylsulfoxinium-methylid gegeben. Dann wurde weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf auf 55 - 60' während 2 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt wurde. Die. Reaktionsmischung wurde in 200 ml kaltes Wasser gegossen und mit 5 Portionen von je 200 ml Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (100 ml) und mit 100 ml gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft zu rohem Quinuclidin-3-epoxid, Sdp. = 55 60° bei 0,5 mm/Hg. Man erhielt 21 g, eine Ausbeute von 49 % Rf auf neutralem Aluminiumoxid (Äthyl-acetat) 0,3 M+ = 139; Hydrochlorid-Salz: 200. 7-202°.
3,5 g des Epoxids wurden mit 50 ml Aceton und 30 ml Bortrifluorid-Ätherat bei 0° unter Rühren behandelt. Das Rühren wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Danach wurde durch Gießen in kaltes Wasser, das einen Überschuß an Kaliumhydroxid enthielt, zersetzt. Die organische Phase wurde mit 100 ml Äther extrahiert, der
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abgetrennt und über wasserfreiem Magnesium-sulfat getrocknet wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man eine klare, sirupöse Substanz, 5 g, 2,2-Dimethyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin, Sdp. = 60 - 70 ° bei 1 mm Hg, Ausbeute 4 g (80 %) Hydrochlorid-SaIz: F. = 245 - 245.5°.
Beispiel 3: 2,2-Diphenyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin
Diese Verbindung wurde sowohl gemäß dem Weg des Beispiels 1 als auch des Beispiels 2 hergestellt, wobei Benzophenon verwendet wurde. F. = 105,5 - 105,6°, Ausbeute 10 - 20 % Hydrochlorid-Salz F. = 204 - 206°. Rf Dünnschichtchromatographie an Aluminiumoxid mit Chloroform: 0,4 (freie Base).
Verschiedene andere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I werden auf diesen Wegen hergestellt, entweder über 3-Hydroxymethyl-3-quinuclidinol oder Quinuclidin-3-epoxid durch Reaktion mit einem Aldehyd R1-CHO oder mit einem Keton R1-CO-R3, worin R. und R„ wie in Formel I definiert sind.
Verbindungen der Formel I, worin R1 von R„ verschieden ist, existieren als zwei Stereoisomere, nämlich als ein eis- und ein trans-Isomer. Diese können in üblicher Weise getrennt werden, wie z.B. durch Säulenchromatographie. Die Verbindung, in der R1 Methyl und R2 Wasserstoff ist, wurde getrennt. Es ergab sich, daß die Mischung aus etwa 30 % (Gewicht) trans- und etwa 70 % cis-Isomer besteht. Dieser cis-Isomer hat eine größere biologische Aktivität. In den folgenden Tabellen ist die Aktivität der praktisch reinen cis-Isomeren dieser Verbindung angegeben .
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten formuliert werden, mittels herkömmlicher Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe und dgl. Diese können per os, durch Injektion, durch Infusion etc. verabfolgt werden. Die Dosierung der Verbindung der Formel I, worin R1 Methyl und R„ Wasserstoff ist, beträgt etwa 0,2 mg - 3,0 mg/kg pro Tag für Erwachserie, falls durch Injektion gegeben. Die orale Dosis ist etwa 2-3 mal größer. Die Diphenyl-Verbindung wird bei parenteraler Gabe in einer Dosis von etwa 1-5 mg pro Tag bei Erwachsenen gegeben. Die Diphenyl-Verbindung kann wirkungsvoll in Form eines ophtalmologischen Präparates verwendet werden, zusammen mit geeigneten Hilfsstoffen, Puffern oder dergl., Präparate mit 0,5 % bis etwa 2 % (Gewicht) ergeben gute Resultate.
Selbstverständlich muß die Dosierung und der Weg der Anwendung der Krankheit oder Unstimmigkeit angepaßt werden, die behandelt werden soll, sowie gemäß deren Schwere.
Die folgenden Tabellen zeigen einige der Anwendungen der neuen Verbindungen und pharmazeutischer Präparate, die diese enthalten, sowie Vergleiche mit einigen herkömmlichen Verbindungen, die für gleiche Anwendungen gebraucht werden.
Es versteht sich, daß die Beschreibung nur beispielhaft ist und nur dazu dient, die Erfindung zu illustrieren.
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TABELLE
MUSCARIN-AKTIVITÄT VERSCHIEDENER VERBINDUNGEN
Verbindung:
IN VIVO IN VITRO
SCG STIMULATION INDUZIERTER TREMOR BLUTDRUCKABFALL EPMR MEERSCHWEINCHENILEUM Katze Maus Katze INDUZIERTER KONTRAK-
ED (ia) μg (μπιοί)
ED (ip)* mg/Kg μΐηοΐ/kg ED5 (iv)
μg7κg nmol/kg
EC50( M)
TION EPMR**
Acetylcholin
Acetyl-/^ -methyl
cholin
3-Acetoxyquinuclidin
40
0,16
I / R- —H, Ro——(
. HCl
50 0,22
50 0,24 50 0,23 nicht anwendbar 0,04 0,16 1
nicht anwendbar
7,5 36,5 0,2 1
4,5 20,5 6,6 30,1
"8
5"10
1-8 Ί0
"7
6,25 7Ί0
"7
1-2 "10
~5
3-6
14
240
* mit 95 % confidence limits (Litchfield et al, 1949) ** EPMR: equipotentes molares Verhältnis relativ zu ACh■ nmo1: ηanomo1
cn ο oo -ρ-
TABELLE
Akute Toxizität, tremorigenische und sialiqenxsche Aktivität in Mäusen
Verbindung
Akute Toxizität T ED r e m O r SaI
LD50 , mg/kg 3) * ED50*
mg/kg
χ ν a t i ο η
(ip)
μΐηοΐ/kg mg/kg
μΐηοΐ/kg
3-Acetoxy-
quinuclidin		 112 •5 (se) 7· 5 36. 5
1,R1=HpR2=CH3 -HCl 220 (se) 4· 5 20. 5
Oxotremorin 5 (ip) 0* 14 0. 73
*8*:
2-9
3.0
0.12
8.8
13.7
0,63
* mit 95 % confidence limits, Litchfield & Wilcoxon, 1949. ** Chiang & Leaders, 1971
CD OO •Ρ-
TABELLE
Die Aktivität der Verbindung 1,R 1=R2 =PhSrIyI, mal HCl und von Atropin-Sulfat in verschiedenen Systemen
I,R„=Rn =Pheny1,HCl Atropin-Sulfat ++
Meerschwexnchenileum, log Ki -9.6 - 9
SCG (Katze),
Antagonismus zu McN-A-343 induzierte Kontraktion von NM
ED50, μΐηοΐ (ia) · 0.5 1.4
LD50, mg/kg (se) 40(34.5-46.5) 100
Relative mydriatische
Aktivität . 1.5
Antagonismus zu
Oxotremorin induzierter
Salivation** ,
ED^n* μπιοΐ/kg (se) 0.28(0.2-0.33) 0.030(0.026-
bU 0.058)
Antagonismus zu
Oxotremorin induziertem
Tremor*** ,
ED50* μΐηοΐ/kg (se) 0.31(0.27-0.35) 1(0.75-1.40)
CNS/PNS Aktivität*,0 1.1(0.77-1.56) 25.9(15.5-43.5)
Antagonismus zu
PhysostigminOO-induzierter Lothalität
ED *, μΐηοΐ/kg (se) 0.20(0.19-0.23) 8.05(6.7-8.9)
* mit 95 % confidence limits (Litchfield and Wilcoxon, 1949). ** Oxotromorin, 170 Mg/kg, ip (1.15 EDgQ) induzierte Salivation. *** Oxotromorin, 200 μ-g/kg, ip (1.15 EDqQ) induzierter Tremor. 0 erhalten durch Teilen der ED50 für Blockade von Tremor durch
ED50 für Blockade von Sctlivarxon.
00 Physostigmin-salicylat 3 mg/kg, ip (2 LD1^n) induzierte Letha- + lität. 5U
R1=Rp= ,HCl ist injiziert 20. min. vor Oxotromorin oder
Pnysöstigmin-salicylat.
Atropin-Sulphat ist injiziert 15 min. vor Oxotromorin oder
Physostigmin-salicylat.

Claims (13)

  1. Ansprüche
    \viy Ein Spiro- (1,3-dioxolan-4,3 ') -quinuclidin der allgemeinen Formel
    (D
    worin R1 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist, und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist, oder ein Salz davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff und R2 Methyl ist, 2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin, in Form seiner Isomerenmischung, der eis- oder der trans-Isomeren.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 Methyl sind, 2,2-Dimethyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 Phenyl sind, 2,2-Diphenyl-spiro-(1,3-dioxölan-4,3')-quinuclidin.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man S-Carbomethoxy-S-quinuclidinol mit Lithim-aluminium-hydrid reagiert, das Produkt mit Äthyl-acetat, Wasser, einer wässrig-alkalischen Lösung und mit Wasser behandelt und 3-Hydroxymethyl-3-quinuclidinol erhält, welches mit einem Aldehyd R1-CHO oder mit einem Keton R1-CO-R3, worin R1 und
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    R2 Alkyl oder Aryl oder Wasserstoff sind, umgesetzt wird und das gewünschte Produkt ergibt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Spiro-(1,3-dioxolan-4,3*)-quinuclidinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethyl-sulfoxonium-methy ..id mit Quinuclidin-3-on zu Quinuclidin-3-epoxid umsetzt und dieses mit einem Aldehyd R1-CHO oder einem Keton R1-CO-R2 zu dem gewünschten Produkt umsetzt, worin R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind.
  7. 7. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als Wirkstoff ein Spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  8. 8. Präparat nach Anspruch 7, worin R1 Wasserstoff und R2 Methyl ist, nämlich 2-Methyl-spiro—(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin, oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  9. 9. Präparat nach Anspruch 8, worin der Wirkstoff das cis-Isomer von 2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon ist.
  10. 10. Präparat nach Anspruch 9, in Form eines ophthalmologischen Präparates zur Behandlung von Manifestationen von Glaucoma, enthaltend als Wirkstoft 2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin sein cis-Isomer oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
  11. 11. Präparat nach Anspruch 9, zur Behandlung von Myestenia gravis, enthaltend als Wirkstoff 2-Methyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin oder sein Cis-Isomeres.
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  12. 12. Präparat nach Anspruch 7, in Form eines ophthalmologischen Präparates für Mydriasis, enthaltend als Wirkstoff 2,2-Diphenyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin oder ein therapeutisch verwendbares Salz davon.
  13. 13. Präparat nach Anspruch 7, zur Behandlung von Störungen, die gekennzeichnet sind durch einen Überschuß an zentraler oder peripherer Acetylcholin-ähnlicher Aktivität, durch Intoxikation durch Organophosphor-Verbindungen oder Carbamate, und zur Behandlung von Zuständen, bei denen die zentrale dopaminergxsche Aktivität pathologisch vermindert ist, enthaltend als Wirkstoff 2,2-Diphenyl-spiro-(1,3-dioxolan-4,3')-quinuclidin oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
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