JP5587204B2 - (+)−「ナル」モルフィナン化合物を生成するためのプロセス - Google Patents
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Description
この出願は、2007年12月17日に出願された仮出願第61/014,102号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)からの優先権を主張する。
本発明は、一般に、(+)−アヘン剤(opiate)の生成のために有用なプロセスおよび中間体化合物に関する。特に、本発明は、一般に、(+)−ナルモルフィナン(nal morphinan)化合物を生成するためのプロセスおよび中間体化合物を提供する。
「(−)−ナル」モルフィナン化合物(例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、およびナルブフィン)は、鎮痛剤およびアンタゴニストとして治療的適用において使用される。最近、上記(+)−ナルモルフィナン鏡像異性体は、それらの(−)対応物とは異なる重要な生体活性を有することを示した。これら化合物の考えられる利益を調査するために、(+)−ナルモルフィナン化合物を調製するためのプロセスが当該分野において必要である。
本発明の種々の局面の中には、(+)−ナルモルフィナン化合物の調製のためのプロセスの提供がある。本発明の一局面は、化合物2−1を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、以下の反応スキーム:
ここで:
R1およびR2は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され;
R5、およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R7は、水素およびヒドロキシルからなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
ここで
R0は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され;
R1およびR2は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Mは、Li、Na、およびKからなる群より選択される金属原子であり;
Xは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
ここで
R0は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され;
R1およびR2は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Xは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される。
ここで:
R1aは、{−}OCOR3aであり;
R1は、メチルであり;
R2は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より選択され;
R3aは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
R1aは、{−}OCOR3aであり;
R2aは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され;
R3aは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
ここで
R1aは、{−}OCOR3aであり;
R2aは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され;
R3aは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビルからなる群より選択され、そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
R1は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2aは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Xは、ハロゲンであり;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
R1およびR2は、水素およびメチルからなる群より独立して選択され;
R1aは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R3は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールであり;
R4は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり;
R5、およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5、およびR6は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Xは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の反応スキーム:
に従って化合物8−1を調製するためのプロセスであって、ここで
R 1 およびR 2 は、水素およびメチルからなる群より独立して選択され;
R 1a は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R 3 は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールであり;
R 4 は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり;
R 5 、およびR 6 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH 2 、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR 5 、およびR 6 は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R 7 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH 2 、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Xは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される、
プロセス。
(項目2)
R 1a は、アルキル、ビニル、アリール、{−}CH 2 −アリールからなる群より選択され;
R 4 は、アルキル、ビニル、アリール、{−}CH 2 −アリールからなる群より選択され;
Xはブロミドであり;そして
Yは酸素である、
項目1に記載のプロセス。
(項目3)
R 1a は、{−}CH 2− シクロプロピルであり、R 2 は、水素であり、Yは酸素である、項目1〜2のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目4)
R 1a は、{−}CH 2 CHCH 2 であり、R 2 は水素であり、Yは酸素である、項目1〜2のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目5)
化合物2−1を含む化合物を調製するためのプロセスをさらに包含する、項目1〜4のいずれか1項に記載のプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、化合物2−1(a)と、ハロゲンXを接触させて、化合物2−1(b)を形成する工程、および化合物2−1(b)と、プロトンアクセプターとを接触させて、化合物2−1を形成する工程を包含し、ここで
R 1 、R 2 、R 5 、R 6 、R 7 およびYは、項目1に定義されるとおりである、
プロセス。
(項目6)
R 1 およびR 2 は、水素、アルキル、ビニル、アリール、{−}CH 2 −アリール、アシル、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル(trialkylsily)、酸素保護基、および窒素保護基からなる群より独立して選択され、
R 5 、R 6 、およびR 7 は、各々水素であり;
Yは酸素であり;そして
ここで前記ハロゲン化反応は、有機溶媒の存在下で行われ、化合物2−1(a) 対 ハロゲンのモル比は、約1:2〜約1:10であり、該ハロゲン化反応は、約−40℃〜約20℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物2−1(b) 対 プロトンアクセプターのモル比は、約1:1〜約1:10であり、前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で約80℃〜約140℃の範囲に及ぶ温度で行われる、
項目5に記載のプロセス。
(項目7)
化合物2−1 対(R 3 CO) 2 Oのモル比は、約1:2〜約1:20であり;前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ;そして該反応は、約20℃〜約100℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目1〜6のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目8)
化合物3−1 対 酸化剤のモル比は、約1:1〜約1:2であり;該酸化剤は、R Z CO 3 H、R Z CO 2 H/H 2 O 2 、およびR Z CO 2 H/他の酸化体からなる群より選択され、ここでR Z は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され;前記反応は、プロトン溶媒の存在下で行われ;そして該反応は、約0℃〜約100℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目1〜7のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目9)
化合物4−1は、接触水素化によって還元され;化合物4−1 対 還元剤のモル比は、約1:0.0005〜約1:0.005であり;前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ;該反応は、約20℃〜約120℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目1〜8のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目10)
化合物5−1 対 N−脱メチル化剤 対 プロトンアクセプターのモル比は、約1:2:1〜約1:20:20であり、該N−脱メチル化剤は、ClCO 2 R y であり、ここでR y は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ;そして該反応は、約50℃〜約120℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目1〜9のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目11)
化合物6−1 対 プロトン供与体のモル比は、約1:2〜約1:20であり;該プロトン供与体は、0より小さいpKaを有し;前記反応は、プロトン溶媒の存在下で行われ;そして該反応は、約80℃〜約120℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目1〜10のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目12)
化合物7−1 対 R 1a Xのモル比は、約1:1〜約1:2であり、前記反応は、有機溶媒の存在下で行われ;そして該反応は、約20℃〜約120℃の範囲に及ぶ温度で行われる、項目1〜11のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目13)
化合物8−1の収率は、約5%〜約45%である、項目1〜12のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目14)
式2−1および式8−1を含む化合物の炭素5、13、14、および9それぞれの配置は、RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、およびSSSRからなる群より選択される項目1〜13のいずれか1項に記載のプロセス。
本発明は、(+) ナルモルフィナン化合物を生成するためのプロセスおよび中間体化合物を提供する。特に、上記プロセスは、(+) ナルモルフィナン化合物もしくは(+)−モルフィナン基質(例えば、(+)−ヒドロコドン、(+)−ノルヒドロコドンもしくはいずれかの化合物の誘導体)からの(+) ナルモルフィナン化合物の誘導体の生成のための合成経路を包含する。本明細書に記載される合成経路は、(+/−)−ナルモルフィナン化合物を生成するために使用され得ることが想定される一方で、本発明の例示的局面において、上記プロセスは、(+)−ナルモルフィナン化合物もしくは(+)−ナルモルフィナン化合物の誘導体の生成を包含する。
本発明の一局面は、(+)−ナルモルフィナンの調製のためのプロセスを包含する。例示目的で、反応スキーム1は、本発明の一局面に従って化合物2−1(すなわち、(+)−オピオイド誘導体)からの化合物8−1(すなわち、(+)−ナルモルフィナン)の生成を示す:
R1およびR2は、水素およびメチルからなる群より独立して選択され;
R1aは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R3は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され;
R4は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R5、およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5、およびR6は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Xは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
化合物2−1は、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の合成経路を介して調製され得る。本発明の一反復において、化合物2−1は、化合物1−1から調製され得る。別の反復において、化合物2−1は、化合物2−1(b)から調製され得る。両方のプロセスは、以下に詳細に記載される。
一実施形態において、化合物2−1の調製のための基質は、以下の反応スキーム:
別の実施形態において、化合物2−1の調製のための基質は、以下の反応スキーム:
ここで:R1、R2、R5、R6、R7、X、およびYは、反応スキーム1において上記で定義されるとおりである。好ましい反復において、上記ハロゲンXは、ブロミドである。
化合物3−1の調製のための基質は、反応スキーム1に示される化合物2−1に対応する。上記で詳述されるように、化合物2−1は、本発明の一局面に従って、種々の合成経路を介して作製され得る。
化合物4−1の調製のための基質は、反応スキーム1に示される化合物3−1に対応する。
化合物5−1の調製のための基質は、反応スキーム1に示される化合物4−1に対応する。
化合物6−1の調製のための基質は、反応スキーム1に示される化合物5−1に対応する。
化合物7−1の調製のための基質は、反応スキーム1に示される化合物6−1に対応する。化合物6−1は、2つの別個の合成経路を介して、7−1に変換され得る。一方の経路において、化合物6−1は、プロトン供与体と合わせられる。あるいは、他方の経路において、6−1は、O−脱メチル化剤と接触させられる。
上記プロセスの工程Eについての一実施形態において、化合物6−1は、プロトン供与体と接触させられる。上記プロトン供与体は、一般に、約0より小さいPKaを有する。この特徴を有する適切なプロトン供与体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:MeSO3H、ポリH3PO4、H3PO4、H2SO4、HCl、HBr、HClO4、HI、HNO3、CF3SO3H、トルエンスルホン酸、HClO3、HBrO4、HIO3、およびHIO4。例示的実施形態において、上記プロトン供与体は、ブロミドを含む。
上記プロセスの工程Eについての別の実施形態において、化合物6−1は、O−脱メチル化剤と接触させられる。適切なO−脱メチル化剤としては、例えば、BBr3が挙げられる。
化合物8−1の調製のための基質は、反応スキーム1に示される化合物7−1に対応する。
R1aは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2は、メチルおよび水素からなる群より選択され;
R5、およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5、およびR6は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Yは、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される。
化合物8−1の調製のためのプロセスは、偏光の回転に関して、(−)立体化学配置もしくは(+)立体化学配置のいずれかを有する化合物を生成するために使用され得る。より具体的には、各キラル中心は、R配置もしくはS配置を有し得る。議論のしやすさのために、本明細書において言及される上記コアモルフィナン構造の環原子は、以下のように番号付けされる:
本発明の別の局面は、(+)−ナルモルフィナンの調製における中間体として使用され得る化合物を生成するための合成経路を包含する。例えば、以下に記載される中間体のうちのいくつかは、反応スキーム1((I)に記載される)、および以下の反応スキーム2(実施例に示される)に図示される(+)−ナルモルフィナンを調製するためのプロセスにおいて使用される。
一般に、化合物1および化合物2は、本明細書において記載される反応スキーム1および反応スキーム2の工程Aおよび工程Bにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、ナルモルフィナンを生成するための他の合成経路において有益に利用され得ることが想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物1は、以下の反応スキーム:
R1およびR2は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R5、およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R7は、水素およびヒドロキシルからなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
一般に、化合物2および化合物3は、本明細書に記載される反応スキーム1および反応スキーム2の工程Bおよび工程Cにおいて利用される中間体である。中間体化合物が、有益にも、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物2は、以下の反応スキーム:
R0は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され;
R1およびR2は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Mは、Li、Na、およびKからなる群より選択される金属原子であり;
Xは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
一般に、化合物3、化合物4、および化合物5は、本明細書に記載される反応スキーム1および反応スキーム2の工程C、D、およびEにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、有益には、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物3は、酸化剤と接触させられて、化合物4を形成し得る。次いで、化合物4は、以下の反応スキーム:
R0は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択される;
R1およびR2は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より独立して選択され;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Xは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
一般に、化合物5aおよび化合物6は、本明細書に記載される反応スキーム1および反応スキーム2の工程EおよびFにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、有益には、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物5aは、以下の反応スキーム:
R1aは、{−}OCOR3aであり;
R1は、メチルであり;
R2は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および保護基からなる群より選択され;
R3aは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
一般に、化合物6aおよび化合物7は、本明細書に記載される反応スキーム1および反応スキーム2の工程FおよびGにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、有益には、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物6aは、以下の反応スキーム:
R1aは、{−}OCOR3aであり;
R2aは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され;
R3aは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
一般に、化合物6aおよび化合物7aは、本明細書に記載される反応スキーム1および反応スキーム2の工程FおよびGにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、有益には、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物6aは、以下の反応スキーム:
R1aは、{−}OCOR3aであり;
R2aは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され;
R3aは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルであり;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
一般に、化合物7および化合物8は、本明細書に記載される反応スキーム1および反応スキーム2の工程Gにおいて利用される中間体である。これら中間体化合物は、有益には、ナルモルフィナンを生成する他の合成経路において使用され得ることもまた、想定される。簡潔には、上記プロセスにおいて、化合物7は、以下の反応スキーム:
R1は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2aは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、およびアシルからなる群より選択され;
R3、およびR4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR3、およびR4は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Xはハロゲンであり;そして
Yは、酸素、硫黄、および窒素からなる群より選択される。
用語「アシル」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、有機カルボン酸(例えば、RC(O)−、ここでRは、R1、R1O−、R1R2N−、もしくはR1S−であり、R1は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換されたヒドロカルビル、もしくはヘテロシクロであり、そしてR2は、水素、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルである)の基COOHからヒドロキシル基を除去することによって形成される部分を示す。
反応スキーム2は、本発明の一局面に従って、(+)−7−メトキシヒドロコドンからの(+)−ナルトレキソンの生成を示す:
1,7−ジブロモヒドロコドンを、以下のスキーム:
(+)−1−ブロモコデイノンを、以下のスキーム:
試行1。(+)−アシルテバイン(40mg)を、室温(rt)において酢酸(0.5mL)および水(0.5mL)中に溶解した。上記反応フラスコを窒素でフラッシュした。過酢酸(44μL)を添加した。上記反応系を室温において60分間にわたって攪拌して、(+)−14−ヒドロキシコデイノンおよび(+)−14−ヒドロキシコデイノン−OAcの混合物を形成した。次いで、上記混合物を、室温において30分間にわたって攪拌しながら5% Pd/C(2mg)で処理した。さらに5% Pd/C(2mg)を添加した。上記混合物を、水素下(60psi)で、60℃において3時間にわたって攪拌した。水素を、窒素によって置換し、上記反応混合物を濾過した。上記固体を水で洗浄した(2×2mL)。上記溶液は、主に、(わずかな(+)−オキシコドン−OAcとともに)(+)−オキシコドンを含んでいた。
(+)−オキシコドン(31.5g)を、クロロホルム(63mL)中に溶解した。NaHCO3(67g)を添加した。EtOCOCl(57.2mL)を添加した。上記混合物を、50℃へと1時間にわたって加熱し、次いで、60℃において(わずかに還流しながら)9時間にわたって加熱した。上記混合物を室温へと冷却した。水(300mL)を添加し、30分間にわたって攪拌した。その水層を、クロロホルム(60mL)で抽出した。その合わせた有機層を、水(2×300mL、HClでpHを2〜3へと調節)で洗浄し、次いで、水(300mL)で洗浄した。それを、粘稠性の物質になるまで減圧し、その物質を、酢酸エチル(50mL)中に溶解し、乾燥するまで2回再度減圧した。それによって、生成物(+)−N−EtOCO−ノルオキシコドンを橙色固体(42.1g)として得た。
(+)−N−EtOCO−ノルオキシコドン(実施例7から)を、80℃においてEtCO2H(47.3mL)中に溶解し、三つ口フラスコ(250mL)に移した。水(47.3mL)およびMeSO3H(47.3mL)を、窒素下で添加した。それを、105℃へと12時間にわたって加熱した。それを、室温へと一晩冷却して、結晶を得た。上記溶媒のうちの約31mLを、60℃において真空減圧によって除去した。それを、室温へと冷却した。IPA(94.6mL)を添加した。それを、0〜5℃へと2時間にわたって冷却し、濾過した。上記得られた固体を、IPAで洗浄して(2×10mL)、上記生成物を60%収率において得た。
(+)−ノルヒドロコドン(4.0g,粗製)を、水(20mL)に添加した。それを、60〜70℃において0.5時間にわたって加熱した。46% HBrを、pH=4〜5になるまで添加した。それを、0.5時間にわたって加熱して、溶液を得た。それを、30〜40℃へと冷却した。5mLの46% HBrを添加した。それを、30〜40℃において0.5時間にわたって攪拌し、室温へと1時間にわたって冷却した。それを濾過した。上記湿った固体を、60℃において18時間にわたって真空中で乾燥させて、2.85gの固体を得た。
(+)−ノルヒドロコドン(4.0g,粗製)を、46% HBr(20mL)に溶解した。それを、95℃において4時間にわたって加熱した。それを、室温へと冷却し、水(30mL)で希釈し、c−NH4OHで、pH=8になるまで処理した。それを、クロロホルム(30mL)で抽出した。その有機層を、乾燥するまで減圧して、固体を得た。それは、(+)−ノルヒドロモルフォンを含んでいた。
ノルヒドロコドン(1.0g)を、ジクロロメタン/クロロベンゼン(15mL/15mL)中に懸濁した。それを、0℃へと冷却した。BBr3(1.5mL)を添加した。それを、0℃において1時間にわたって攪拌した。それを室温へと加温して、4N NaOHを、pH=14になるまで添加した。それを、15分にわたって攪拌して、2層にした。その水層を分離し、そのpHを、HOAcで8〜10に調節して、固体を形成した。それを濾過した。上記固体を水で洗浄した(2×1mL)。それが生成物(+)−ノルヒドロモルフォンであることを確認した。
フラスコに、以下の物質を添加した:(+)−ノルオキシモルフォン(1.0g)、DMF(5.2g)、NaHCO3(0.64g)およびシクロプロピルブロミド(0.611g)。上記反応混合物を窒素でフラッシュし、85℃(81〜90℃)へと3時間にわたって加熱した。それを、室温へと冷却した。HPLCで、上記反応の完了についてサンプルをチェックした[(+)−ノルオキシモルフォン 対 (+)−ナルトレキソンは、<50:1であった]。それを、室温へと冷却し、次いで、水(14.9g)を、上記反応温度を<40℃に維持しながら添加した。それを、室温において30分間にわたって攪拌し、0〜5℃へと3時間にわたって冷却した。それを濾過した。上記固体を、冷水で洗浄した(0〜5℃,2×0.5mL)。その湿ったケーキは、1.8gであり、生成物(+)−ナルトレキソンは、>90%純度であった(HPLC分析によって面積/面積)。
(+)−ナルトレキソン(実施例12から)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解した。それを、0.5N NaOHで抽出した(2×10mL)。その水層を、ジクロロメタン(10mL)で洗浄した。上記水層のpHを、10に調節して、固体を形成した。それを濾過した。上記固体を水で洗浄した(2×2mL)。上記固体を、65℃において18時間にわたって真空中で乾燥させて、0.6gの固体(+)−ナルトレキソン(>97%純度)を得た。
Claims (12)
- 以下の反応スキーム:
R1 は、メチルであり;
R 2は、水素およびメチルからなる群より選択され;
R1aは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R3は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され;
R4は、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R5、およびR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5、およびR6は一緒になって、=O、および=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
Xは、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され;
X’は、ハロゲンであり;
Yは、酸素、硫黄、および>NHからなる群より選択され;そして
ヒドロカルビルは、C1〜C20を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールからなる群より選択され、置換されたヒドロカルビルは、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、もしくはハロゲン原子で置換されている、
プロセス。 - R1aは、アルキル、ビニル、アリール、{−}CH2−アリールからなる群より選択され;
R4は、アルキル、ビニル、アリール、{−}CH2−アリールからなる群より選択され;
Xはブロミドであり;そして
Yは酸素である、
請求項1に記載のプロセス。 - R1aは、{−}CH2−シクロプロピルであり、R2は、水素であり、Yは酸素である、請求項1〜2のいずれか1項に記載のプロセス。
- R1aは、{−}CH2CHCH2であり、R2は水素であり、Yは酸素である、請求項1〜2のいずれか1項に記載のプロセス。
- R5、R6、およびR7は、各々水素であり;
Yは酸素であり;そして
ここで前記ハロゲン化反応は、有機溶媒の存在下で行われ、化合物2−1(a) 対 ハロゲンのモル比は、1:2〜1:10であり、該ハロゲン化反応は、−40℃〜20℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物2−1(b) 対 プロトンアクセプターのモル比は、1:1〜1:10であり、前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で80℃〜140℃の範囲に及ぶ温度で行われる、
請求項5に記載のプロセス。 - 化合物2−1 対(R3CO)2Oのモル比は、1:2〜1:20であり;前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ;そして該反応は、20℃〜100℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロセス。
- 化合物3−1 対 酸化剤のモル比は、1:1〜1:2であり;該酸化剤は、RZCO3H、RZCO2H/H2O2、およびRZCO2H/他の酸化体からなる群より選択され、ここでRZは、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールからなる群より選択され;前記反応は、プロトン溶媒の存在下で行われ;そして該反応は、0℃〜100℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項1〜7のいずれか1項に記載のプロセス。
- 化合物4−1は、接触水素化によって還元され;化合物4−1 対 還元剤のモル比は、1:0.0005〜1:0.005であり;前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ;該反応は、20℃〜120℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項1〜8のいずれか1項に記載のプロセス。
- 化合物5−1 対 N−脱メチル化剤のモル比は、1:2〜1:20であり、化合物5−1 対 プロトンアクセプターのモル比は、1:1〜1:20であり、N−脱メチル化剤
対 プロトンアクセプターのモル比は、2:1〜1:1であり、該N−脱メチル化剤は、ClCO2Ryであり、ここでRyは、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;前記反応は、非プロトン溶媒の存在下で行われ;そして該反応は、50℃〜120℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項1〜9のいずれか1項に記載のプロセス。 - 化合物6−1 対 プロトン供与体のモル比は、1:2〜1:20であり;該プロトン供与体は、0より小さいpKaを有し;前記反応は、プロトン溶媒の存在下で行われ;そして該反応は、80℃〜120℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項1〜10のいずれか1項に記載のプロセス。
- 化合物7−1 対 R 1a X’のモル比は、1:1〜1:2であり、前記反応は、有機溶媒の存在下で行われ;そして該反応は、20℃〜120℃の範囲に及ぶ温度で行われる、請求項1〜11のいずれか1項に記載のプロセス。
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KR20140063763A (ko) | 중간체를 단리하지 않는 알칼로이드의 제조 방법 |
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